怀化医专《病理学与病理生理学》教案 编号 2005学年下学期 授课教师 吴和平 教研室主任审核签名 曹述铁  教学课题 DIC 课时 授课时间 9月12 日 9月13日 9月14日 9月15日 9月16日 月日    2  星期一 星期三 星 期三 星 期四 星 期五 星期  授课对象 04级临床医学专业 班级 9－12 5－8 1 -4 17-20 13-16   目的要求 1.掌握DIC的概念、发生机制；DIC发生出血、休克、器官功能障碍和贫血的机制。 2.熟悉DIC的常见原因，影响DIC发生、发展的因素，DIC的分期和分型。 3.了解DIC的防治原则。  教学重点及难点 1. DIC的概念、发生机制。 2. DIC发生出血、休克、器官功能障碍和贫血的机制。 3. 影响DIC发生、发展的因素，DIC的分期。  教法与 学法  提问式、启发式教学，理论联系实际，基础联系临床。  课型 理论课 教学手段 多媒体课件教学  教学 内容 与 时间 分配 1. DIC的病因与发病机制 15min 2. DIC发生发展的影响因素 15min 3. DIC的分期与分型 40min 4. DIC的主要临床表现 15min 5．DIC防治的病理生理基础 5min  复习 思考题  1．什么叫DIC？试述DIC的发生机制。 2．简述DIC的临床分期及各期特点。 3.为什么DIC病人常有广泛的出血？ 4.试述休克与DIC的关系。 5.简述DIC发生贫血的机制。  参考资料 1、吴和平、李晓阳主编.《病理学及病理生理学》第一版.湖南科学技术出版社，2004 2、陈主初 主编.病理生理学（七年制）.人民卫生出版社. 2001 3、金惠铭 主编 病理生理学 第六版 人民卫生出版社 2004 4、李玉林主编.病理学.第六版.北京．人民卫生出版社 2004 5、叶任高、陆再英主编.内科学.第六版.北京.人民卫生出版社 2004 6、高英茂主编.七年制组织学与胚胎学.北京．人民卫生出版社 2001  自评 本次课充分利用多媒体等多种教学手段、形象、直观、生动地帮助学生理解所学知识，让学生轻松得接收所学理论知识。   第六章 弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC)是指机体在致病因子的作用下，引起的一种以凝血系统激活为始动环节，以广泛微血栓形成、继发性纤维蛋白溶解功能亢进和相继出现的止、凝血功能障碍为病理特征的临床综合征。 主要临床表现为出血、休克、多系统器官功能障碍和溶血性贫血。 DIC可起源于多种疾病，发病率约0.2‰～0.5‰，死亡率则达50％以上，受到医学基础研究和临床工作者的高度重视。 第一节 DIC的病因与发病机制 一、DIC的病因 （一）感染性疾病 1.细菌感染、败血症 2.病毒性肝炎 3.流行性出血热 4.病理性心肌炎 (二)肿瘤性疾病 消化系统：胰腺癌、结肠癌、 食管癌、胆囊癌、 肝癌、胃癌 血液系统：白血病 泌尿系统：前列腺癌、肾癌、膀胱癌 女性生殖系统：绒毛膜上皮癌、卵巢癌、 子宫颈癌、恶性葡萄胎 （三）妇产科疾病 流产 妊娠中毒症 子痫及先兆子痫 胎盘早期剥离 羊水栓塞 子宫破裂 宫内死胎 腹腔妊娠 剖腹产手术 （四）创伤及手术 严重软组织创伤 挤压综合征 大面积烧伤 前列腺、肝、脑、 肺、胰腺等脏器大手术、器官 移植术等。 无论在上述何种原发病条件下，凡能触发和促进DIC发生、发展的因素，称DIC触发因素。主要有：①组织损伤，释放组织因子（TF）；②血管内皮细胞损伤；③细菌内毒素；④抗原-抗体复合物，⑤蛋白水解酶类；⑥颗粒或胶体物质；⑦病毒或其它病原微生物等。 二、DIC的发病机制 凝血和抗凝平衡破坏!! DIC的发病机制尽管十分复杂，但无论何种原发病或触发因素作用下所致的DIC，均会形成以下这样一个发生、发展过程：①触发凝血活化，激活血小板，生成大量不溶性纤维蛋白（Fbn）；②所产生的Fbn难以被纤溶系统完全水解，而沉降在微血管内。③随之出现继发性纤溶功能亢进。上述变化与微血栓形成和出血倾向等密切相关。 （一）凝血系统的激活 近年研究证明，组织因子是凝血系统激活最重要的生理性启动因子。它对凝血过程启动的作用至关重要。因此，以往认为凝血系统启动主要依靠表面接触活化系统促使FXⅡ活化的理论已被更正。目前，凝血系统的激活机制为： 1.组织损伤（主要激活外源性凝血系统） 组织因子（tissue factor, TF)广泛分布于各部位组织细胞，则以脑、肺、胎盘等组织含量最丰富。显然，当严重创伤、大面积烧伤、外科手术、产科意外、癌组织坏死、白血病放疗或病变器官组织大量坏死时，均可使TF大量释放入血。同时，受各种感染或炎症介质的作用，一些与血液接触，且平常不表达TF的内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞及巨噬细胞也可迅速诱导出TF，参与凝血反应。 通常，凝血因子Ⅶ（Ⅶ）在血液中以蛋白酶原形式存在，其分子中所含的r-羧基谷氨酸带有负电荷，可结合数个Ca2+。于是FⅦ可通过Ca2+与TF形成复合物，而使自身激活为Ⅶa。此外，Ⅻa，Ⅹa，凝血酶等也可 使Ⅶ 激 活 为 Ⅶa。这 样，Ⅶa-TF复合物既可按传统通路激活X，也可按选择通路激活ⅠX，进而使凝血酶原激活为凝血酶，并接着通过一系列顺序性连锁反应，最终使微循环内大量微血栓形成和DIC的发生（见上图）。 2.血管内皮损伤（主要激活内源性凝血系统） 当有关病因（细菌，病毒，缺氧，酸中毒，抗原-抗体复合物等）损伤血管内皮细胞（VEC），尤其是微血管VEC时，一方面使带负电荷的胶原暴露，除引起血小板粘附，聚集和释放，加剧凝血反应外，还可激活单核-吞噬细胞和T淋巴细胞，释放TNF，IL-1，IFN，补体成分C3a，C5a及O2等，来加重VEC损伤和促使TF释放。另一方面VEC的损伤，可暴露和表达TF，直接发挥激活凝血系统的作用。显然，VEC损伤和凝血系统激活是VEC和多种血细胞共同作用的结果。 必须指出，在病理情况下，VEC损伤，胶原暴露后，除上述作用外，还可激活Ⅻ因子，启动内源性凝血系统，因而有促进凝血反应的可能性。如一些恶性肿瘤并发DIC的患者，其Ⅻa、KK（激肽释放酶）等较无DIC并发症者明显降低。 （二）血小板激活和血细胞大量破坏 1.血小板激活 在促发DIC的过程中，血小板的作用甚为重要。当致病因素（如外伤，缺氧，酸中毒，细菌等）损伤VEC并暴露胶原后，血小板膜糖蛋白（GPIb）借助血管性假血友病因子（vWF）与暴露的胶原结合，并产生粘附作用。同时，胶原可作为激活剂，在G蛋白的介导作用下，结合血小板膜相应受体，通过一系列反应，使膜上的纤维蛋白原受体活化。此时，由于纤维蛋白原是二聚体，可与两个相邻的血小板膜上的这种受体结合，以“搭桥方式”促使血小板聚集，进一步造成血小板骨架蛋白再构筑，以致血小板扁平，伸展或聚集，其表面出现带负电荷的磷脂，结果使与之结合的多种凝血因子（VI，IX，X，凝血酶原等）在磷脂表面被局限和浓缩，从而产生大量凝血酶，不断促进纤维蛋白网形成 ，血小板进一步聚集和VEC表达TF，直至发生DIC。  2. 红细胞破坏 如急性溶血时，血液中红细胞大量破坏，释放大量对血小板具有较强激活作用的ADP，进而促使血小板粘附，聚集．同时，红细胞膜磷脂可浓缩，局限多种凝血 因 子 （VⅡ、IX、X及凝血酶原等），导致凝血酶大量生成，从不同侧面促发DIC产生。 3. 白细胞损伤 急性早幼粒细胞性白血病时，病人在化疗，放疗的作用下，可造成大量破坏的白细胞释放TF样物质入血，有利于DIC的形成。此外，在内毒素，IL-1，TNFα等刺激下，血液中的单核细胞，中性粒细胞均可诱导表达TF，参与启动凝血反应。  （三）其他促凝物质入血 在一些病理情况下，可通过其它凝血系统激活途径来促发DIC。如： 1.被激活的单核-吞噬细胞和白细胞不仅可表达TF，而且在破裂时能释放溶 酶体酶溶解多种凝血因子（如V，VⅢ，XⅠ等），故可促成DIC。 2.急性坏死性胰腺炎时，释放大量胰蛋白酶入血，可直接激活凝血酶原， 促使凝血酶大量生成。 3.一些外源性毒素（如某些蜂毒和蛇毒）可直接激活X，凝血酶原，或促使纤维蛋白溶解，而有利于DIC形成。 总之，DIC的发生，发展是不同病因通过多种机制综合作用的结果。  第二节 DIC发生发展的影响因素 一、单核吞噬细胞系统功能害损 正常状态下，单核吞噬细胞系统以其分布广，吞噬功能强的特点，可吞噬，清除血液中凝血酶、纤维蛋白原、纤溶酶、FDP、激活的凝血因子及内毒素等。因此，当一些病因（如细菌，坏死组织等）使该系统功能受到抑制或损害时，则可在一定程度上破坏机体的正常抗凝机制，容易引发DIC。  二、肝功能严重障碍 导致肝脏病变的一些病因（如肝炎病毒，抗原-抗体复合物等）可激活凝血系统。急性肝坏死时，肝细胞弥漫性破坏，可释放大量TF入血。晚期肝硬化时因肝内组织结构破坏，肝血流障碍及侧支循环开放，可使相当部分肠源性毒性物质（含内毒素）绕过肝脏直接进入体循环而促进凝血反应。除此之外，由于肝脏是大多数凝血物质生成和灭活的主要器官，当肝功能严重障碍时，肝细胞不仅生成凝血因子（如V、VⅡ、IX、X及凝血酶原）和抗凝因子（如ATⅢ、PC）的能力降低，而且灭活活化型凝血因子（如IXa、Xa、XIa）的功能也减弱，这样一旦有促凝物质进入体内，极易造成血栓形成或出血倾向，促进DIC的发生与发展。  三、血液高凝状态 血液高凝状态是指在一些生理或病理条件下，所形成的一种血液凝固性增高，有利于血栓形成的状态。通常，妊娠未期妇女因胎盘产生的纤溶酶原激活物抑制物（PAI）活性增高，血小板， 凝血因子（如 V、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原）及血浆Fbg增多，AT-Ⅲ及纤溶酶原（PLg）降低而呈生理性高凝状态，故一旦发生产科意外（如宫内死胎、胎盘早剥和羊水栓塞等），易导致DIC。其次因遗传性AT-Ⅲ及蛋白C缺乏症所致的原发性高凝状态，以及因肾病综合征、白血病、转移的恶性肿瘤和妊娠中毒症引起的继发性高凝状态，均可造成血液凝固性增高而促发DIC。  四、微循环障碍 休克时血管紧张性的异常改变常可导致微循环障碍，此时微循环内血流缓慢、血液粘度增高，血流淤滞、甚至呈“泥化”状态。加上严重缺氧，酸中毒和白细胞的介质作用使VEC损伤，因此可通过促使凝血系统激活，活化型凝血因子和纤溶产物清除不足，血管舒缩反应障碍而加速Fbn沉着和微血栓形成等环节，有利于DIC的发生。  五、机体纤溶系统功能降低 DIC的发生、发展与纤溶系统功能降低有关。将凝血酶和6-氨基已酸（EACA，一种纤溶抑制剂）同时应用于实验动物，可使其体内的微血栓长期存在。因此，临床上若应用EACA或对羧基苄胺（PAMBA）不当，可过度抑制机体的纤溶功能，容易造成DIC。  第三节 DIC的分期与分型 一、DIC的分期 根据DIC的发生发展过程和病理生理特点，一般可分为以下三期： （一）高凝期 主要表现为血液呈高凝状态，这是因为在各种病因的作用下，机体凝血系统被激活，促使凝血酶生成明显增多，各脏器微循环内微血栓大量形成。但部分病人（ 尤其是急性DIC者）临床症状不明显。实验室检查可发现凝血时间缩短，血小板粘附性增高等。 （二）消耗性低凝期 以血液继发性地转为低凝状态为主要表现。此时大量凝血酶产生和微循环内广泛微血栓形成，造成凝血因子大量消耗，血小板明显减少。加上继发性纤溶系统激活，患者血液常处于低凝状态而有程度不一的出血表现。实验室检查可见血小板和血浆Fbg 含量明显减少，凝血时间显著延长等方面异常。 （三）继发性纤溶功能亢进期 此时，凝血酶及活化的凝血因子XⅡa，XⅠa等激活了纤溶系统，造成大量纤溶酶产生，进而使纤维蛋白降解，FDP大量生成，患者大多有严重的出血倾向。实验室检查除原有的异常外，还可见反映继发性纤溶功能亢进的指标异常变化，如凝血酶时间延长，凝血块或优球蛋白溶解时间缩短及血浆鱼精蛋白副凝固试验（3P试验）阳性等。  二、DIC的分型 根据DIC的原因，发生速度及表现形式，常可分为以下几种类型： （一）按DIC的发生速度分型 1.急性DIC 以严重感染，休克，羊水栓塞，异型输血，急性移植物反应等为常见，可在数小时或1—2天发生，主要临床表现是出血和休克，并分期不明显，病情恶化快。 2.亚急性DIC 可在数天内逐渐发生，临床表现介于急性和慢性DIC之间，常见于恶性肿瘤转移，宫内死胎等。 3.慢性DIC 发病缓慢，病程较长，临床表现不明显，常以某些实验室检查异常或某脏器功能不全为主要表现，有的病例甚至只在尸检中才被发现有慢性DIC。 （二）按DIC时机体的代偿情况分型 1.失代偿型 以急性DIC常见。由于凝血因子和血小板消耗过度，机体一时难以充分代偿，病人带有明显的出血和休克，实验室检查则具有血小板，纤维蛋白原显著减少的特征。 2.代偿型 以轻症DIC多见，此时凝血因子和血小板的消耗与代偿处于动态平衡状态，临床表现为不明显或仅有轻度出血，实验室检查也常无明显异常，使得临床诊断较困难，并可向失代偿型DIC转变。 3.过度代偿型 主要见于慢性DIC或DIC恢复期。病人因过度代偿，促使凝血因子和血小板的生成超过消耗，临床表现不明显，实验室检查可见纤维蛋白原短暂性升高。若病因性质和强度发生改变，则可转变为失代偿型DIC。 第四节 DIC的主要临床表现 DIC的临床表现相当复杂，多样，但主要的表现有以下四种：  一、出血 为大多数DIC患者（70%~80%）的初发症状，且形式多样，涉及广泛。如：皮肤瘀点瘀斑，紫癜，呕血，黑便，咯血，血尿，牙龈出血，鼻出血等。出血程度轻者创口（手术创面或采血部位）渗血不止；重者多部位大量出血。  其出血机制目前认为： （一）凝血物质大量消耗 在DIC发生发展过程中，微循环内微血栓的广泛形成，大量消耗了凝血因子（Fbg、V、VⅢ、IX、X）和血小板，当机体代偿不足时，血液则因这些凝血物质的锐减而呈低凝状态，结果导致凝血功能障碍，产生多种出血现象。 （二）继发性纤溶亢进 DIC时，激肽释放酶的生成，增多和来自受损组织（如子宫，前列腺，肺）纤溶酶原激活物的大量释放，可迅速激活纤溶系统，使纤溶酶生成剧增，活性增高，不仅迅速降解纤维蛋白，产生大量FDP。而且有效水解各种凝血因子（V、VⅢ、XⅡa、凝血酶等），使凝血因子不断减少，从而加剧凝血功能障碍致使出血。 （三）纤维蛋白（原）降解产物的形成 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）所致的各种片段（X，Y，D，E等）统称为纤维蛋白 （原） 降 解 产 物（FDP）。其中Y，E片段有抗凝血酶作用；X，Y片段可为纤维蛋白单体（FM）形成可溶性FM复合物，从而妨碍其交连聚合成大分子纤维蛋白；同时，大部分碎片能抑制血小板粘附和聚集。所以，通过上述FDP及FgDP各种成分所产生的强大抗凝和抗血小板聚集作用，造成凝血功能明显降低，病理性抗凝作用显著增强，乃是DIC出血的一种至关重要的机制。 （四）血管损伤 也是DIC发生出血的机制之一，往往为DIC的各种原始病因所致的缺氧，酸中毒，细胞因子和自由基等，对微小血管管壁损害性作用的结果。  二、休克 常伴发于急性DIC，其发生机制为： 1.回心血量急剧减少 广泛微血栓形成和多部位出血，造成回心血量急剧减少。 2.外周阻力降低 肾上腺素能神经兴奋，激活激肽，补体系统生成血管活性介质（如激肽、组胺等），一方面扩张血管，降低外周阻力，导致血压降低；另一方面在FDP小片段成分（A、B、C）的协同作用下，促使微血管壁通透性升高，血浆大量外渗。 3.心功能障碍 主要与DIC时组织酸中毒直接抑制心肌舒缩功能、肺内微血栓形成导致肺动脉高压而加大右心后负荷；心内微血栓形成使心肌缺血而减弱心泵功能等机制有关。   三、多系统器官功能障碍 与DIC发生的范围、病程及严重程度密切相关。轻症者造成个别器官部分功能障碍，重症者则可引起多系统器官功能衰竭，甚至死亡。 主要原因：微血管中广泛的微血栓形成，阻塞受累器官的微循环，致使组织缺氧，局灶性变性坏死，并逐步产生功能障碍。  临床表现：依受累器官的不同而不同： 若在肺，可损害呼吸膜，引发呼吸困难、肺出血、甚至呼吸衰竭。 若在肾，可导致双侧肾皮质出血性坏死和急性肾功能衰竭，产生少尿，蛋白尿、血尿等症。  若在肝，则可致肝功能衰竭。  若累及中枢神经系统，可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等症状。  上述脏器功能衰竭的临床表现，在临床上通常以综合表现的形式存在。 四、贫血 是DIC患者通常伴有的一种特殊类型的贫血，称微血管病性溶血性贫血，其特征在于： 外周血涂片中可见裂体细胞（即为一些形态各异的红细胞碎片）。外形呈盔形、星形、新月形等。由于 表面张力的改变，这种碎片容易发生溶血。 上述红细胞碎片的主要产生原因是当微血管内广泛微血栓形成时，红细胞随血流流经纤维蛋白网孔或VEC裂隙时，受到血流冲击、挤压和扭曲作用，而发生机械性损伤，变形所致。   第五节 DIC的防治的病理生理基础 一、积极防治原发病 1.早期诊断 是提高DIC救治率的根本保证。DIC诊断的三项原则： （1）应有引起DIC的原发病。 （2）存在DIC的特征性临床症状和体征。 （3）实验室出、凝血指标的阳性结果，最基本的应为血小板明显减少，Fbg明显减少（除外过度代偿型），凝血酶原时间（PT）明显延长，凝血酶时间延长，3P试验阳性和血凝块溶解时间缩短等。 2.防治原发病 积极预防和迅速去除导致DIC的致病因素，是防治DIC，提高治愈率的一项重要措施。可针对DIC的不同病因进行防治。 二、改善微循环 主要目的在于疏通被微血栓阻塞的微循环，增加、改善其血液灌注量。可采用扩充血容量，解除血管痉孪；应用阿司匹林等抗血小板药，以稳定血小板膜，抑制血小板粘附和聚集等措施，有效地改善微循环，提高DIC 的治愈率。 三、恢复凝血与纤溶间的动态平衡 1.合理应用抗凝疗法 即在DIC的高凝期和消耗性低凝期，适当应用肝素、AT-Ⅲ及其他新型抗凝剂来及时阻断高凝血状态的恶性循环。 2.补充支持疗法 及时应用新鲜全血或血浆、浓缩血小板血浆或凝血因子制剂，力求尽快建立凝血与纤溶之间新的动态平衡。 四、保护、维持重要器官功能 可通过应用人工心肺机、血液透析等办法，保护和维持心、肺、脑、肾等重要器官功能。