怀化医专《病理学与病理生理学》教案 编号 2005学年下学期 授课教师 舒 旭 教研室主任审核签名 吴和平  教学课题 肝功能衰竭 课时 授课时间 9月 26日 9月27日 9月28日 9月29日 9月30日 月日    2  星期一 星期三 星 期三 星 期四 星 期五 星期  授课对象 04级临床医学专业 班级 9－12 5－8 1 -4 17-20 13-16   目的要求 1.掌握肝功能衰竭和肝性脑病的概念和肝性脑病的发病机制。 2.熟悉肝性脑病的病因、诱因、分类与分期。 3.了解肝性脑病的防治原则。  教学重点及难点 1.肝性脑病的概念。 2.肝性脑病的发病机制 3.肝性脑病的病因与诱因  教法与 学法  提问式、启发式教学，理论联系实际，基础联系临床。  课型 理论课 教学手段 多媒体课件教学  教学 内容 与 时间 分配 1. 肝性脑病的病因、分类与分期 25min 2. 肝性脑病的发病机制 40min 3. 肝性脑病的诱发因素 15min 4. 肝性脑病防治的病理生理基础 15min 5．肝性肾衰竭 5min  复习 思考题 1．何谓肝性脑病?其常见的病因及诱因有哪些? 2．试述肝硬化并发上消化道出血诱发肝性脑病的机制 3．请说明氨中毒学说、假性神经递质学说、氨基酸失衡学说及γ-氨基丁酸学说及氨的综合学说在肝性脑病发病中的作用。  参考资料 1、吴和平、李晓阳主编.《病理学及病理生理学》第一版.湖南科学技术出版社，2004 2、陈主初 主编.病理生理学（七年制）.人民卫生出版社. 2001 3、金惠铭 主编 病理生理学 第六版 人民卫生出版社 2004 4、李玉林主编.病理学.第六版.北京．人民卫生出版社 2004 5、叶任高、陆再英主编.内科学.第六版.北京.人民卫生出版社 2004  自评 本次课利用多媒体教学教学，从基础和临床角度提出问题，运用启发式教学法，由浅入深分析问题，学生的学习兴趣较高。   第三节 肝功能衰竭 肝脏功能非常复杂而且重要，不仅在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等物质代谢中具有重要作用，而且还有分泌、合成、解毒及免疫等方面的功能。 肝功能衰竭（hepatic failure）是由于各种病因致肝细胞严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒及免疫等功能发生严重障碍而引起的临床综合征。 按病情经过可分为：①急性肝功能衰竭：起病急，进展快，有明显黄疸和出血倾向，很快进入昏迷状态。常见于重型病毒性肝炎、中毒性肝炎等。②慢性肝功能衰竭：病情进展缓慢，病程较长，往往在某些诱因（如上消化道出血、感染等）作用下病情突然加剧而进入昏迷状态。常见于肝硬化失代偿期和肝癌晚期。 肝功能衰竭对机体的影响是多方面的，主要临床表现为肝性脑病和肝性肾功能衰竭。 一、肝性脑病 肝性脑病（hepatic encephalopathy）是指肝功能衰竭所致的神经精神综合征。临床上常称之为肝性昏迷(hepatic coma)，但不太确切。因为肝性脑病患者在出现一系列神经精神症状之后才进入昏迷状态，某些患者神经精神症状可持续多年而不发生昏迷，故称为肝性脑病更为确切。 （一）病因、分类与分期 1.病因 肝性脑病常由严重肝脏疾病引起，以晚期肝硬化最常见，其次为急性重型病毒性肝炎。也可见于晚期肝癌、严重急性肝中毒及门-体静脉分流术后。 2.分类 (1)根据原因不同分： 1）内源性肝性脑病：多数由重型病毒性肝炎或严重急性肝中毒等引起肝细胞广泛坏死发展而来。由于肝功能严重障碍，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环而引起肝性脑病。 2）外源性肝性脑病：多数由慢性肝脏疾患如门脉性肝硬化、血吸虫性肝硬化等发展而来。由于门脉高压有门-体静脉分流（即侧支循环），由肠道吸收入门脉系统的毒性物质绕过肝脏，未经解毒处理直接进入体循环而引起肝性脑病。  (2)根据发生速度分： 1）急性肝性脑病：多见于重型病毒性肝炎或严重急性肝中毒患者。起病急，患者迅速发生昏迷，此型相当于内源性肝性脑病。 2）慢性肝性脑病：多见于慢性肝硬化，起病缓，病程长，患者先有较长时间神经精神症状，而后才出现昏迷，此型相当于外源性肝性脑病。 3.分期 肝性脑病按病情轻重分为4期： 一期：轻微的神经精神症状，可表现出欣快、反应迟钝、睡眠规律改变，有轻度的扑翼样震颤。 二期：上述症状加重，表现出精神错乱、睡眠障碍、行为异常，经常出现扑翼样震颤。 三期：有明显的精神错乱、昏睡等症状。 四期：意识丧失，不能唤醒，即进入昏迷阶段。 上述分期没有截然的界限，而是病情由轻到重的逐渐演变过程。 （二）发病机制 肝性脑病发病机制尚不完全清楚，尸检尚未发现其脑内特异性的病理形态改变。目前认为，肝性脑病主要是由于脑组织的功能和代谢障碍所致。 1.氨中毒学说 临床观察证实，80%的肝性脑病患者有血氨升高，肝硬化患者在摄入高蛋白饮食或口服较多含氮物质后血氨升高，非离子型氨（NH3）为脂溶性，易于通过 血脑屏障和脑细胞膜，使脑细胞内氨浓度升高。极易诱发肝性脑病的各种临床表现，限制蛋白质饮食后，病情可见好转。说明血氨升高与肝性脑病有密切关系。 （1）血氨升高的原因：正常情况下，血氨浓度不超过59μmol/L，血氨的生成和清除处于动态平衡，若氨清除不足或生成过多，血氨水平就会升高。 1）氨清除不足：正常人体内生成的氨绝大部分要在肝内经鸟氨酸循环合成尿素，并经肾排出体外。通常每合成1mol的尿素能清除2mol的氨，同时消耗3mol的ATP。肝功能衰竭时，由于肝内酶系统受损，ATP供给不足，鸟氨酸循环发生障碍，尿素合成减少使氨清除不足。此外，已建立门-体侧支循环或门-体静脉分流术后的肝硬化病人，由于来自肠道的氨部分未经肝清除而直接进入体循环，引起血氨升高。    2）氨生成过多：血氨主要来源于肠道含氮物质的分解，小部分来自肾、肌肉及脑。正常人每天肠道产氨约4克，经门静脉入肝，通过鸟氨酸循环合成尿素而被解毒。肝功能障碍时有诸多因素使产氨增加： ①严重肝病常伴有食物消化、吸收障碍，肠内未经消化的蛋白质等食物成分较多，使肠内细菌生长活跃，产氨增多。 ②肝功能衰竭患者常并发上消化道出血，血液蛋白质在肠内细菌作用下可产生大量氨。 ③肝硬化晚期常并发功能性肾衰竭引起氮质血症，大量尿素弥散至胃肠道，经肠内细菌尿素酶作用可产生大量氨。 ④肝性脑病患者常有躁动不安等神经精神症状而致肌肉活动增强，使肌肉中腺苷酸分解代谢增强致产氨增多。 此外，肠道中氨的吸收率也影响血氨浓度。肠道中氨的吸收率与肠道pH值有密切关系，当肠道处于酸性环境时，NH3与H+结合成不易吸收的NH4+而随粪便排出体外。反之，当肠道处于碱性环境时，肠道吸收氨增多，促使血氨浓度升高。临床上常采用酸化肠道的措施，以协助降低血氨。 一般而言，仅在肝清除氨功能发生障碍时血氨水平才会升高。 （2）血氨升高引起肝性脑病的机制，尚未完全阐明，目前认为与下列机制有关： 1）干扰脑组织的能量代谢：脑组织需要能量较多，其能量来源主要是葡萄糖的生物氧化，血氨升高主要是导致葡萄糖生物氧化发生障碍。当脑组织氨增多时，氨能与三羧酸循环中的α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，后者再与氨结合生成谷氨酰胺。由于α-酮戊二酸被大量消耗，三羧酸循环速度减慢。同时，消耗了大量还原型辅酶I（NADH），妨碍了呼吸链中的递氢过程，以致ATP生成不足。氨还抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生成减少，影响 三羧酸循环的正常进行，也可使ATP生成减少。加之谷氨酰胺的形成又消耗了ATP，脑组织因ATP生成减少而发生功能紊乱。  2）干扰神经递质间的平衡：正常情况下，脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质保持平衡。如上所述，进入脑内的氨增多，与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多，而谷氨酸被消耗；氨抑制了丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生成减少，从而使乙酰辅酶A与胆碱结合生成的乙酰胆碱减少。谷氨酸被消耗与乙酰胆碱生成减少，均导致兴奋性神经递质减少。前述的谷氨酰胺增多及γ-氨基丁酸(见后述)增多,均导致抑制性神经递质增多，从而使神经递质间的平衡失调，导致中枢神经系统功能紊乱。  3）干扰神经细胞膜正常离子的转运:血氨升高可干扰神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，影响复极后膜的离子转运，使脑细胞的膜电位变化和兴奋性异常；氨与K+有竞争作用，以致影响Na+、K+在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经传导活动。  2.假性神经递质学说 正常时蛋白质在肠内分解成氨基酸，其中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸经肠道细菌的脱羧酶作用生成苯乙胺和酪胺，这些胺类在肝脏单胺氧化酶作用下，被氧化分解而解毒。 当肝功能衰竭时，由于肝脏解毒功能严重降低，或经侧支循环绕过肝脏，这些来自肠道的苯乙胺和酪胺直接经体循环进入脑组织。尤其是门脉高压时，胃肠淤血致消化功能降低，肠内蛋白质腐败分解过程增强，产生大量苯乙胺和酪胺入血。 在脑干网状结构的神经细胞内，苯乙胺和酪胺分别在β-羟化酶作用下生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。二者化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，因此可被脑干网状结构中的肾上腺能神经元所摄取，并贮存在突触小体的囊泡中，但其释放后的生理效应远较正常神经递质弱，故称为假性神经递质（false neurotransmitter）。 脑内假性神经递质增多，可竞争性占据正常神经递质的受体，从而阻断了正常神经递质的功能，致使脑干网状结构中的上行激动系统功能失常，传至大脑皮质的兴奋冲动受阻，大脑功能发生抑制，出现意识障碍乃至昏迷。 苯丙氨酸 苯乙胺 苯乙醇胺 肠内细菌脱羧酶 脑内β-羟化酶 酪氨酸 酪 胺 羟苯乙醇胺   3.血浆氨基酸失衡学说  肝功能衰竭时血浆氨基酸间的比值发生改变，表现为支链氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）减少而芳香族氨基酸（如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸）增多。 机制：主要是由于肝功能衰竭对胰岛素和胰高血糖素灭活减少，使两者血中浓度均增高。增多的胰岛素能促进肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的利用与分解，使血中支链氨基酸含量下降。增多的胰高血糖素，使组织的蛋白质分解代谢增强，致使大量芳香族氨基酸释放入血。  芳香族氨基酸只在肝内进行分解，肝功能衰竭时，血浆中芳香族氨基酸的水平就会升高。当脑内酪氨酸和苯丙氨酸增多时，在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下，分别生成羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，二者系假神经递质。 色氨酸在脑内可生成5-羟色胺，它是中枢神经系统上行投射神经元的抑制性递质，同时5-羟色胺可被儿茶酚胺神经元摄取而取代储存的去甲肾上腺素成为假神经递质。苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸大量进入脑细胞，使假神经递质生成增多，导致肝性脑病的发生。氨基酸失衡学说实际上是假性神经递质学说的补充和发展。    4.γ-氨基丁酸学说 γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）是哺乳动物最主要的抑制性神经递质。正常情况下，脑内的GABA系突触前神经元利用谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧后的产物，贮存于突触前神经元的细胞质囊泡内。中枢神经系统以外的GABA系肠道细菌的分解产物，在肝内代谢清除。 肝功能衰竭时肝细胞对来自肠道GABA的摄取和代谢降低，使血中GABA浓度增高，经通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统。当突触前神经元兴奋时，从贮存囊泡释放到突触间隙，与突触后神经元GABA受体结合，使细胞膜对Cl-通透性增高，由于细胞外的Cl-浓度比细胞内高，因而使细胞外Cl—大量内流，神经元处于超极化状态，发挥突触后的抑制作用。同时GABA也具有突触前抑制作用，这是因为当GABA作用于突触前的轴突末梢时，也可使轴突膜对Cl-的通透性增高，但由于轴突内的Cl-浓度高于轴突外，造成Cl-外流，导致神经元去极化，当神经冲动到达神经末梢时，神经递质减少，产生突触前抑制。 因此，GABA既是突触后抑制递质，又是突触前抑制递质，其脑内浓度增高，造成中枢神经系统功能抑制。  5.氨的综合学说 （1）高血氨可刺激胰高血糖素的分泌，使氨基酸的糖异生及产氨增强；继而胰岛素分泌也增多，以维持血糖于正常水平;同时胰岛素分泌增多使肌肉、脂肪组织摄取支链氨基酸增多，导致血浆支链氨基酸水平下降。由于胰高血糖素有增强分解代谢的作用，使芳香族氨基酸水平增高，从而使血浆氨基酸失衡。 （2）高血氨在脑内与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，后者促使中性氨基酸通过血脑屏障入脑，或减少中性氨基酸从脑内流出。其结果促进游离色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸等芳香族氨基酸入脑，致使5-羟色胺与假性神经递质增多，而正常神经递质合成受阻，从而诱发肝性脑病。 （3）高血氨对γ-氨基丁酸转氨酶有抑制作用，使GABA大量蓄积于脑内导致肝性脑病。 由于高血氨可致能量生成减少（氨中毒学说）、血浆氨基酸失衡、假神经递质生成增多及GABA蓄积，故高血氨在肝性脑病发生中起综合作用。  上述发病机制不是孤立的，往往是诸多因素综合作用的结果。在不同的患者或疾病的不同发展阶段，其主导因素可能不同，具体情况具体分析，制定相应治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键。 （三）诱发因素 1.消化道出血 消化道出血是肝硬化患者发生肝性脑病最常见的诱因，多由食道下段静脉曲张破裂所致。流入肠道的血液蛋白质在细菌作用下大量分解为氨，引起血氨升高。此外，血容量减少，血压降低，组织缺血缺氧，均可促进肝性脑病的发生。 2.电解质和酸碱平衡紊乱 肝硬化伴腹水患者常用利尿剂治疗，使钾丢失过多，导致低钾性碱中毒。碱中毒可使NH4+转变为NH3，同时，碱中毒时肾小管上皮细胞产生的氨以铵盐形式排出减少，而以NH3的形式弥散入血增多，使血氨升高。 3.感染 肝病患者抵抗力较低，易发生感染。细菌、毒素可直接损害肝功能，使氨合成尿素减少；感染引起发热使组织分解代谢增强，非蛋白氮增多，也可使血氨升高。 4.氮质血症 肝性脑病的病人，大多数有肾功能不全，致使尿素等非蛋白氮排出减少，血中非蛋白氮升高，大量尿素渗入肠腔并生成氨，使血氨升高。 5.其它 镇静剂、麻醉剂使用不当、放腹水过多过快、酒精中毒、便秘等均可作为肝性脑病的诱因，值得注意。 (四)肝性脑病防治的病理生理基础 1.消除诱因 酌情减少或停止进食蛋白质；预防消化道出血及感染；慎用麻醉、镇静剂及利尿药；保持大便通畅；放腹水宜慎重；正确记录出入液量、注意水、电解质平衡等。 2.降低血氨 口服抗生素以抑制肠道细菌，减少氨的生成；口服乳果糖或高位弱酸液体灌肠以降低肠道pH值，减少氨的生成与吸收；应用谷氨酸、精氨酸等药物均有降低血氨的作用。 　 3.恢复神经传导功能 补充正常神经递质，使其与脑内假性神经递质竞争，有利于恢复神经传导功能，目前多采用左旋多巴，因为它易于通过血脑屏障进入中枢神经系统，并转变为正常神经递质而发挥生理效应。动物实验证明，左旋多巴还有降低血氨的作用。 4.恢复血浆氨基酸的平衡 应用含有高支链氨基酸、低芳香族氨基酸及精氨酸的复方氨基酸溶液，有利于恢复血浆氨基酸的平衡，能获得较好疗效。 5.其他 近年来开展了人工肝辅助装置与肝移植方面的研究，取得了一些进展，但仍存在不少问题，有待进一步解决。 总之，肝性脑病的发病机制比较复杂，应结合病人具体情况，采取针对性的综合治疗措施，才能取得较满意的疗效。