2011-3-31 1
药物合成设计
The Design of
Drug Synthesis
2011-3-31 2
药物合成设计
? 合成设计概论
? 目标分子考察
? 反合成分析
? 反合成分析常用术语
? 反合成分析主要手段
? 一基团切断合成设计
? 二基团切断合成设计
? 非逻辑切断合成设计
? 杂原子化合物合成设计
? 环状化合物合成设计
? 选择性控制合成设计
? 合成路线评价
? 综合练习
2011-3-31 3
? 醇的合成设计
? 醇衍生物的合成设计
? 烯烃的合成设计
? 芳香酮的合成设计
? 羧酸的合成设计
第一部分,一基团切断合成设计
2011-3-31 4
R1
R2
C
O H
X
R1
R2
O H
+ X
_
醇的合成设计
切断原则 (1),最佳反应机理
R 1
R 2
O
生成稳定的离子
CN C?C-R
R-(MgBr)
2011-3-31 5
M e
M e
O H
+ C N
_
M e
M e
C
O H
C N
M e
M e
O
H
+
M e
M e
O
+
H
M e
M e
O
N a C N
H +
M e
M e C N
O H
2011-3-31 6
P h
M e
O H
C __ C H
P h
M e
O H
E t
P h
M e
O E t
-
或 E t
- LiE t M g B r
P h
M e
O H
E t P h
M e
O
P h
M e
O C __
_ C H-
Na
液氮
C H __
_
C
_
CH C H
P h
M e
O H
C __
_ C H P h
M e
O
2011-3-31 7
O H
a
b
O
+ M e M g I
a
M g B r
+ O
b
切断原则 (2),最大步骤简化
切断原则 (3),最适反应试剂
最佳反应路线
2011-3-31 8
叔醇含有两个相同基团可同时切断
P h
O H
P h
O
P h P h M g B r
a
O E t
O
P h M g B r2b
O
P hP h
M g B r
c
a
b
c
最佳
试剂简化 反应更易
2011-3-31 9
六环中有一个双键可采用 Diels-Alder反应切断
O
O E t
C O O E t
2011-3-31 10
H负离子等价试剂, NaBH4 还原醛酮不还原酯
LiAlH4 还原所有羰基化合物
两个试剂均不还原孤立双键
R H
OR ' H
R
R '
O H -+
2011-3-31 11
C H 2 O H
C O O E t C H O
练习一
C O O E ta C H Ob
2011-3-31 12
R - X
P X
3
H X
R C H O
R C O R
R O R
H
R C H = C H R
R C O O R
R C O C l
( R C O )
2
O
R C O O H
R O H
醇
酯
羧酸
烯
醚
卤烃
醛
酮'
'
'
'
消除反应 或
或
氧化
醇衍生物的合成设计
醇的衍生物均可转化成醇再切断
2011-3-31 13
O H
P h
练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线
O A c
P h P h
Br
O
O
O
OH
2011-3-31 14
O H
P h
F G I
C H
2
O H
M g B r
+ C H 2 O
C H O
B r M g
P h
+
Br 1.
M g,E t 2 O
2, C H 2 O
O H
H C l,C r O 3 C H O
P h
M g B r
O H
P h
练习二
2011-3-31 15
O H
P h
练习二
P h
O
HM g B r
B r P h
O
H
O H
P h
O
H
M g B r
B r P h
O
H
2011-3-31 16
O A c
P h P h
O H
P h P h
F G I
P h
M g B r
H
O O E t
P h
M g B r
F G I
P h
Br
F G I
P h
O H M g B rP h H C H Oa
C H 2 C H 2 O HM g B rP h + b
O
a
b
练习三
2011-3-31 17
Br
烯丙基正 离子
A
+
O H
B
O H
C
O H
C H = C H 2
_
+
O CH C H
H C C H=_
1,N a,
2,丙酮
液氮
O H
H 2
_
Pd
_
C
B a S O
4 O H
BrH
Br
练习四
M g B r C H 2 O
2011-3-31 18
F G I O + H O
H O
O
O
O = C H
2
O = C H
2
H
H
H H
C H
2
O1 碱
2 碱 C H
2
O
H O
H O
H
2 Pd C
B a S O
4
H O
H O
O H
+
O
O
练习五
OH C H
2
+
OH C H
2
+
C H
C H
-
-
2011-3-31 19
练习六
O
OH
OO H C
O
C O O E t
O
O H C
O
C O O E t
Br
2011-3-31 20
烯烃的合成设计
? 醇脱水生成烯烃
R2
R1 R3
R2
R1 R3
O H
O
R1
R2
P h 3 P
R4
R3
+
R1
R2 R4
R3
P h 3 P O+
FGI
? 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦 (Wittig试剂 )反应
2011-3-31 21
P h
O
+ P h M g B r
P h
O HF G I
P h
O H
易 生成副产物
P h
切断原则（ 4）：多分支点添加
2011-3-31 22
练习七
P h
O H
P h
FG I
P h
O H
P hF GI
P h
O B r M g
P h
+ Br P h
Br
P h 1,M g,E t
2 O
2,M e 2 C O O H
P h H
3 P O 4
P h
2011-3-31 23
P h
P h C H O P h 3 P+
Br
O H C
P h
P P h
3
+
O H C +
P h
Br
P h
3
P
+
+
C H O C H O
P h
Br
P P h
3
P h
P P h
3
+
P h
P P h
3 P h
练习八
2011-3-31 24
芳香酮的合成设计
? 设计原理, Friedel - Crafts反应
R
+ R C O Z
R
O
R
H Z+
Z = X -, R 'C OO -, R 'O-, H O-
'
'
2011-3-31 25
M e
OO M e
N O
2
a
b
M e
OO M e
Cl
N O
2
a
M e
O M e O
N O
2
Cl
b
练习九 Friedel - Crafts反应为亲电取代反应，具邻对位定位效应
2011-3-31 26
羧酸的合成设计
R C O C l
R C O O C O R
R C O O R
R C O N R
2
.,
.
.
'
'
'
R C O
2
H R M g B r + C O
2
S O C l
2
P C l
5
或
R - C N R - C l N a C N+
R C O C l
R C O, O, C O R '
R C O, O R '
R C O N R 2'
最活泼
最稳定
R C O C l
R O H'
R C O O R.
,
,
.R 2 N H
R C O N R 2'
2011-3-31 27
C O 2 H
O H
C O O E t
C O O E t
C O O E t C O O E t 1,L i A I H
4
2,P B r 3
Br
C H
2
( C O O E t )
2
E t O,E t O H
_
C O O E t
C O O E t
1,脂 水 解
2,加热 ( c o 2 )
_
C O O H
P33
练习十
H 2 C
C O O H
-
B r
+C O O E t
C O O E t
2011-3-31 28
O OF G I O
M e I+
_
O
O
C O 2 E t
+
Br
_
O
C O
2
M e
1,E t O N a
2.
Br
O
C O
2
M e
O H
H O
H
+
O O
N a N H
2
M e I
O O
M e
H C l
H
2
O
O
M e
H
2
_
Pd
_
C
B a S O
4
T M
练习十一 新合成路线?
请写出合成反应
2011-3-31 29
N
O
N H OH
O
B r M g
C O 2
+
BrOHC H O M g B r
+
Br
M g,E t
2
O
E t C H O
1.
2.
OH
P B r
3
M g,E t
2
O
C O
2
1.
2.
3.
OH
O
S O C l
2
N H
1.
2.
N
O
练习十二 羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断
请设计一条不用格氏试剂的合成路线
2011-3-31 30
饱 和烃的合成设 计
R R ' R
R 'F G I R P P h
3
R 'O H C+
R
R '
O H
F GI
F G A
R M g B r R 'O H C+
羟基添加于多分支点处
O H
F G A
M g B r
O
饱和烃转换为烯烃或添加活化基 OH再切割
2011-3-31 31
小 结
1.
R '
R
R ' '
C O H
2.
3,R C O
2
H
4.
Ar C O R
R C H
2
C O R
醇
烯烃
羧酸
羰 基化合物
R C H
2
C O
2
H
R M g B r + O
R '
R ''
P P h 3+ + O 维蒂 希反应
R M g B r C O 2+ R - B r + N a C N或
R B r C H 2 ( C O O E t ) 2+
_ 克A r H + C lC O R 费
R B r +
RE t O
OO
用于碳骨架延伸构建
2011-3-31 32
醇衍生物均可转化成醇进行设计
R - X
P X
3
H X
R C H O
R C O R
R O R
H
R C H = C H R
R C O O R
R C O C l
( R C O )
2
O
R C O O H
R O H
醇
酯
羧酸
烯
醚
卤烃
醛
酮'
'
'
'
消除反应 或
或
氧化
2011-3-31 33
羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计
R C O C l
R C O O C O R
R C O O R
R C O N R
2
.,
.
.
'
'
'
R C O
2
H R M g B r + C O
2
S O C l
2
P C l
5
或
R - C N R - C l N a C N+
R C O C l
R C O, O, C O R '
R C O, O R '
R C O N R 2'
最活泼
最稳定
R C O C l
R O H'
R C O O R.
,
,
.R 2 N H
R C O N R 2'
饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计
2011-3-31 34
分子切断基本原则
? 对称切割可简化合成路线
? 不稳定结构先切割、或先转化官能团
? 影响反应活性或选择性的基团先转化
? C— X键相邻的 C— C键优先切割
? C — Z键优先切割 (酰胺、酯、醚 )
? 切割点靠近中部可提高合成汇聚性
? C— C键优先切割多分叉点
? 多环分子公共原子间的键优先切割
? C=C优先切割
? 饱和碳链添加至活基,多分支优先添加
2011-3-31 35
综合练习题 O M e
O M e
M e O
M e O
H N
O
T M
1
C O
2
H
? 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线
O
O
O
O C H O
C H O
O H C
O H C
药物合成设计
The Design of
Drug Synthesis
2011-3-31 2
药物合成设计
? 合成设计概论
? 目标分子考察
? 反合成分析
? 反合成分析常用术语
? 反合成分析主要手段
? 一基团切断合成设计
? 二基团切断合成设计
? 非逻辑切断合成设计
? 杂原子化合物合成设计
? 环状化合物合成设计
? 选择性控制合成设计
? 合成路线评价
? 综合练习
2011-3-31 3
? 醇的合成设计
? 醇衍生物的合成设计
? 烯烃的合成设计
? 芳香酮的合成设计
? 羧酸的合成设计
第一部分,一基团切断合成设计
2011-3-31 4
R1
R2
C
O H
X
R1
R2
O H
+ X
_
醇的合成设计
切断原则 (1),最佳反应机理
R 1
R 2
O
生成稳定的离子
CN C?C-R
R-(MgBr)
2011-3-31 5
M e
M e
O H
+ C N
_
M e
M e
C
O H
C N
M e
M e
O
H
+
M e
M e
O
+
H
M e
M e
O
N a C N
H +
M e
M e C N
O H
2011-3-31 6
P h
M e
O H
C __ C H
P h
M e
O H
E t
P h
M e
O E t
-
或 E t
- LiE t M g B r
P h
M e
O H
E t P h
M e
O
P h
M e
O C __
_ C H-
Na
液氮
C H __
_
C
_
CH C H
P h
M e
O H
C __
_ C H P h
M e
O
2011-3-31 7
O H
a
b
O
+ M e M g I
a
M g B r
+ O
b
切断原则 (2),最大步骤简化
切断原则 (3),最适反应试剂
最佳反应路线
2011-3-31 8
叔醇含有两个相同基团可同时切断
P h
O H
P h
O
P h P h M g B r
a
O E t
O
P h M g B r2b
O
P hP h
M g B r
c
a
b
c
最佳
试剂简化 反应更易
2011-3-31 9
六环中有一个双键可采用 Diels-Alder反应切断
O
O E t
C O O E t
2011-3-31 10
H负离子等价试剂, NaBH4 还原醛酮不还原酯
LiAlH4 还原所有羰基化合物
两个试剂均不还原孤立双键
R H
OR ' H
R
R '
O H -+
2011-3-31 11
C H 2 O H
C O O E t C H O
练习一
C O O E ta C H Ob
2011-3-31 12
R - X
P X
3
H X
R C H O
R C O R
R O R
H
R C H = C H R
R C O O R
R C O C l
( R C O )
2
O
R C O O H
R O H
醇
酯
羧酸
烯
醚
卤烃
醛
酮'
'
'
'
消除反应 或
或
氧化
醇衍生物的合成设计
醇的衍生物均可转化成醇再切断
2011-3-31 13
O H
P h
练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线
O A c
P h P h
Br
O
O
O
OH
2011-3-31 14
O H
P h
F G I
C H
2
O H
M g B r
+ C H 2 O
C H O
B r M g
P h
+
Br 1.
M g,E t 2 O
2, C H 2 O
O H
H C l,C r O 3 C H O
P h
M g B r
O H
P h
练习二
2011-3-31 15
O H
P h
练习二
P h
O
HM g B r
B r P h
O
H
O H
P h
O
H
M g B r
B r P h
O
H
2011-3-31 16
O A c
P h P h
O H
P h P h
F G I
P h
M g B r
H
O O E t
P h
M g B r
F G I
P h
Br
F G I
P h
O H M g B rP h H C H Oa
C H 2 C H 2 O HM g B rP h + b
O
a
b
练习三
2011-3-31 17
Br
烯丙基正 离子
A
+
O H
B
O H
C
O H
C H = C H 2
_
+
O CH C H
H C C H=_
1,N a,
2,丙酮
液氮
O H
H 2
_
Pd
_
C
B a S O
4 O H
BrH
Br
练习四
M g B r C H 2 O
2011-3-31 18
F G I O + H O
H O
O
O
O = C H
2
O = C H
2
H
H
H H
C H
2
O1 碱
2 碱 C H
2
O
H O
H O
H
2 Pd C
B a S O
4
H O
H O
O H
+
O
O
练习五
OH C H
2
+
OH C H
2
+
C H
C H
-
-
2011-3-31 19
练习六
O
OH
OO H C
O
C O O E t
O
O H C
O
C O O E t
Br
2011-3-31 20
烯烃的合成设计
? 醇脱水生成烯烃
R2
R1 R3
R2
R1 R3
O H
O
R1
R2
P h 3 P
R4
R3
+
R1
R2 R4
R3
P h 3 P O+
FGI
? 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦 (Wittig试剂 )反应
2011-3-31 21
P h
O
+ P h M g B r
P h
O HF G I
P h
O H
易 生成副产物
P h
切断原则（ 4）：多分支点添加
2011-3-31 22
练习七
P h
O H
P h
FG I
P h
O H
P hF GI
P h
O B r M g
P h
+ Br P h
Br
P h 1,M g,E t
2 O
2,M e 2 C O O H
P h H
3 P O 4
P h
2011-3-31 23
P h
P h C H O P h 3 P+
Br
O H C
P h
P P h
3
+
O H C +
P h
Br
P h
3
P
+
+
C H O C H O
P h
Br
P P h
3
P h
P P h
3
+
P h
P P h
3 P h
练习八
2011-3-31 24
芳香酮的合成设计
? 设计原理, Friedel - Crafts反应
R
+ R C O Z
R
O
R
H Z+
Z = X -, R 'C OO -, R 'O-, H O-
'
'
2011-3-31 25
M e
OO M e
N O
2
a
b
M e
OO M e
Cl
N O
2
a
M e
O M e O
N O
2
Cl
b
练习九 Friedel - Crafts反应为亲电取代反应，具邻对位定位效应
2011-3-31 26
羧酸的合成设计
R C O C l
R C O O C O R
R C O O R
R C O N R
2
.,
.
.
'
'
'
R C O
2
H R M g B r + C O
2
S O C l
2
P C l
5
或
R - C N R - C l N a C N+
R C O C l
R C O, O, C O R '
R C O, O R '
R C O N R 2'
最活泼
最稳定
R C O C l
R O H'
R C O O R.
,
,
.R 2 N H
R C O N R 2'
2011-3-31 27
C O 2 H
O H
C O O E t
C O O E t
C O O E t C O O E t 1,L i A I H
4
2,P B r 3
Br
C H
2
( C O O E t )
2
E t O,E t O H
_
C O O E t
C O O E t
1,脂 水 解
2,加热 ( c o 2 )
_
C O O H
P33
练习十
H 2 C
C O O H
-
B r
+C O O E t
C O O E t
2011-3-31 28
O OF G I O
M e I+
_
O
O
C O 2 E t
+
Br
_
O
C O
2
M e
1,E t O N a
2.
Br
O
C O
2
M e
O H
H O
H
+
O O
N a N H
2
M e I
O O
M e
H C l
H
2
O
O
M e
H
2
_
Pd
_
C
B a S O
4
T M
练习十一 新合成路线?
请写出合成反应
2011-3-31 29
N
O
N H OH
O
B r M g
C O 2
+
BrOHC H O M g B r
+
Br
M g,E t
2
O
E t C H O
1.
2.
OH
P B r
3
M g,E t
2
O
C O
2
1.
2.
3.
OH
O
S O C l
2
N H
1.
2.
N
O
练习十二 羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断
请设计一条不用格氏试剂的合成路线
2011-3-31 30
饱 和烃的合成设 计
R R ' R
R 'F G I R P P h
3
R 'O H C+
R
R '
O H
F GI
F G A
R M g B r R 'O H C+
羟基添加于多分支点处
O H
F G A
M g B r
O
饱和烃转换为烯烃或添加活化基 OH再切割
2011-3-31 31
小 结
1.
R '
R
R ' '
C O H
2.
3,R C O
2
H
4.
Ar C O R
R C H
2
C O R
醇
烯烃
羧酸
羰 基化合物
R C H
2
C O
2
H
R M g B r + O
R '
R ''
P P h 3+ + O 维蒂 希反应
R M g B r C O 2+ R - B r + N a C N或
R B r C H 2 ( C O O E t ) 2+
_ 克A r H + C lC O R 费
R B r +
RE t O
OO
用于碳骨架延伸构建
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醇衍生物均可转化成醇进行设计
R - X
P X
3
H X
R C H O
R C O R
R O R
H
R C H = C H R
R C O O R
R C O C l
( R C O )
2
O
R C O O H
R O H
醇
酯
羧酸
烯
醚
卤烃
醛
酮'
'
'
'
消除反应 或
或
氧化
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羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计
R C O C l
R C O O C O R
R C O O R
R C O N R
2
.,
.
.
'
'
'
R C O
2
H R M g B r + C O
2
S O C l
2
P C l
5
或
R - C N R - C l N a C N+
R C O C l
R C O, O, C O R '
R C O, O R '
R C O N R 2'
最活泼
最稳定
R C O C l
R O H'
R C O O R.
,
,
.R 2 N H
R C O N R 2'
饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计
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分子切断基本原则
? 对称切割可简化合成路线
? 不稳定结构先切割、或先转化官能团
? 影响反应活性或选择性的基团先转化
? C— X键相邻的 C— C键优先切割
? C — Z键优先切割 (酰胺、酯、醚 )
? 切割点靠近中部可提高合成汇聚性
? C— C键优先切割多分叉点
? 多环分子公共原子间的键优先切割
? C=C优先切割
? 饱和碳链添加至活基,多分支优先添加
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综合练习题 O M e
O M e
M e O
M e O
H N
O
T M
1
C O
2
H
? 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线
O
O
O
O C H O
C H O
O H C
O H C
