2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 1
O
E t O O C
练 习 题
C O
2
E t
O
练
习
一
练
习
二
练
习
三
O
N
C H
3
P h
C O O C H
3练
习
四
练
习
五
O
O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 2
练习讲解C O
2
E t
O
1,5 二羰基-
O
+
O
C O 2 E tO
C O
2
E t
O
O
C H 2 O +
CO 2 Et
+HNMe 2+M e I
练
习
一
C O 2 E t
O
C O 2 E t
E t O 2 C
O
1,H / H 2 O
+
2,E t O H / H +
C H 2 O,R 2 N H,H +
C O 2 E t
O
M e I
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 3
1,3 - 二羰 基
E t O 2 C
E t O 2 CBr
Br
C O O E t
C O O E t
F G I
E tO
2
C
C O
2
E t
E t O 2 C
C O 2 E t O
+
O + C H
2
( C O
2
E t )
2
N H
4
A e O
+
_
E t O
2
C
C O
2
E t
E t O
2
C
E t O
2
C
Na
O
E t O
2
C
1,N a H,C H
2
( C O
2
E t )
2
2,H,H
2
O,
+
加热
3,H / E t O H+
1,Li A l H
4
2,P B r
3
Br
Br
O
E t O O C
练 习 二
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 4
练
习
三
O O
1,5 - 二羰基
O
C O 2 E t
O
+
O
C H
2
O+
H N M e
2
M e IO
OO O
C O 2 E t *
+
O
O
C H
2
O
O
C O
2
E t
OO O
C O
2
E t
+
O
O
C O
2
E t
O
C O
2
E t
O
O
H N M e
2
M e I
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 5
N
C H
3
P h
C O O C H
3练
习
四
P h
C O O C H
3
O
C H O
N H
2
C H
3
+
P h
C H O
O
C O O C H
3+
P h - C H O C H 3 - C H O+
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 6
E tO O C C O O E t
O
O
O
C O O E t
O
O
O
E tO
O
O
C O O E t
O
O
O
练
习
五
O
C H O C H O
O
C O 2 E t
M e I+ +
O
O
C O O E t
O C O O E t
C O O E t
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 7
C O O E t
O
M e I
C O O E t
O
C H O
O H C
O
C O O E t
O H C
O
H
2
O
- C O
2
C O O E t
C O O E t
O
O
C O O E t
C O O E t
C O O E t
C O O E t
O
O
C O O E t
C O O E t
O
O
C O O E t
OE t O O C
O
O
O
O
O
C O O E t
O
O
O
O
C O O E t
a
b
c
d
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 8
非逻辑切断合成设计
? 1,2-二氧化合物
– ?-羟基羰基化合物
– 1,2-二醇
? 1,4-二氧化合物
– 1,4-二羰基化合物
– ?-羟基羰基化合物
? 1,6-二羰化合物
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 9
1,2-二氧化合物
? ?-羟基羰基化合物合成 设计
? ?-羟基酸类化合物
? ?-羟基羰基化合物
? ?-氨基酸合成设计
? 1,2-二醇化合物合成设计
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 10
? ?-羟基羰基化合物合成 设计
? ?-羟基酸类化合物
P h
O
H
C O 2 H
O
P h
C N
H +
_ O H
P h C N
N a O H
H 2 O
P h
O H
C O 2 H
-COOH先转换成为等价合成子 _CN
O
P h + C O 2 H
_
O H
P h C N
F G I O
P h + C N
_
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 11
C N +
C O 2 H
C H O_
1,3- 二羰基
H C O
2
E t+
C O
2
H
Br
+
C H 2 C O 2 H
_
C H 2 ( C O 2 E t ) 2
1,E t O
_
Br
2.
3,脱羧
C O 2 E t
E t O
H C O 2 E t
_
C H O
C O 2 E t
1,CN
2,水解
TM
_
C O 2 H
O H
C O 2 H
C O O E t
C O O E t
CN
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 12
C N+O H
O H C
_
O H
O HE t O
2 C
O H C C H 2 O+
C H O
C H 2 O
K 2 C O 3
O H
C H O
1, C N
2.
_
H O /H O2
O HH O
2 C
O H
1, E tO H / H +
2,P h M g B r
TM
O H
O H
O H
P h
P h
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 13
OO
C O O H
F G I
OH
C O O H
C O O H
1,2- 二氧
O
C O O H
+ C N
_
C H 2 C O O H
_
+
O
O
O
O
H
+
C H
2
( C O O E t )
2
E t O
_
水 解 脱羧
O
C O O H
C N
_
OH
C O O H
C N
OH
C O O H
C O O H
OO
C O O H
N aOH H 2 0
H
+
C O O E t
C O O E t
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 14
O H
H
Hg
2 +
,H +
H 2 O
O H O
R R '
Hg
2 +
,H +
H 2 O
R
R '
O R
R '
O
+
O
H H
? ?-羟基羰基化合物
O
O
H
单取代炔
双取代炔
方法 1,RCO_先转化成等价合成子炔 RC CH
O HF G I
O +
O
_
O H H
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 15
F G I
H O O H
F G I
O H H O
O
+ H
_ _ H +
OO
O
O
H H
1,碱,O
2,O碱 H O O H
H g,H2
+ +
H 2 O
TM
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 16
O
O
O H
O
C H O
O
O H+
F G I
O H
H _ _ H
O
+H
_ _
H
1,N a,液氮
2,丙酮 O H
Hg 2
+
H
+
H
2
O
O
C H O
O O H
TM
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 17
方法 2,苯偶联姻缩合反应
P h C H O
C N
_ P h
O
P h
O H
C
N
_
P h O H
P h C H O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 18
P h
P h
P h
P h
O F G I
P h
P h
O H
P h
P h
O
O
P h
P h
O
H C O 2 E t+P h C H 2 M g B r2
P h
P h
O
O H
P h - C H O2 CN
_
P h C H O
CN
_
O HO
P h P h
C r O
3
O
P h P h
O
P h C H
2
B r
1,M g,E t
2
O
2,H C O 2 E t O H
P h
P h
C r O
3
O
P h
P h
碱
TM
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 19
R O R '
O
Na
R O R '
O
R
R
O
O
O R '
O R '
R
R
O
O
R
R
O
O
R
R
O H
O
2 R O
_
_
Na H
+
.
_
_
_
_
.
方法 3,酯偶联姻缩合反应
Acyloin Condensation
羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成 ?-羟基酮
R
O
O E t
R
O
E tO
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 20
C O O E t
C O O E t
偶 姻 缩合
O H
O
C O O E t
C O O E t
+ ++
C O
2
H
C O
2
H
M e O H
T s O H
C O
2
M e
C O
2
M e
N a / K
苯 回 流
O
O
O
O H
O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 21
方法 4,羰基 ?-卤代后 亲核 变 亲电,引入 ? -OR
O
R
a
R
a
B r 2
O
Br
R
O H
a
_ +
亲核
亲电
O
O
P h
O
M e
F G I
P h
O
Br
O
P h
B r
2
H
+
P h
O
Br
N a O A c
O M e
O
Na +
+
_
O
O
P h
O
M e
O
E t O O C
练 习 题
C O
2
E t
O
练
习
一
练
习
二
练
习
三
O
N
C H
3
P h
C O O C H
3练
习
四
练
习
五
O
O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 2
练习讲解C O
2
E t
O
1,5 二羰基-
O
+
O
C O 2 E tO
C O
2
E t
O
O
C H 2 O +
CO 2 Et
+HNMe 2+M e I
练
习
一
C O 2 E t
O
C O 2 E t
E t O 2 C
O
1,H / H 2 O
+
2,E t O H / H +
C H 2 O,R 2 N H,H +
C O 2 E t
O
M e I
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 3
1,3 - 二羰 基
E t O 2 C
E t O 2 CBr
Br
C O O E t
C O O E t
F G I
E tO
2
C
C O
2
E t
E t O 2 C
C O 2 E t O
+
O + C H
2
( C O
2
E t )
2
N H
4
A e O
+
_
E t O
2
C
C O
2
E t
E t O
2
C
E t O
2
C
Na
O
E t O
2
C
1,N a H,C H
2
( C O
2
E t )
2
2,H,H
2
O,
+
加热
3,H / E t O H+
1,Li A l H
4
2,P B r
3
Br
Br
O
E t O O C
练 习 二
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 4
练
习
三
O O
1,5 - 二羰基
O
C O 2 E t
O
+
O
C H
2
O+
H N M e
2
M e IO
OO O
C O 2 E t *
+
O
O
C H
2
O
O
C O
2
E t
OO O
C O
2
E t
+
O
O
C O
2
E t
O
C O
2
E t
O
O
H N M e
2
M e I
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 5
N
C H
3
P h
C O O C H
3练
习
四
P h
C O O C H
3
O
C H O
N H
2
C H
3
+
P h
C H O
O
C O O C H
3+
P h - C H O C H 3 - C H O+
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 6
E tO O C C O O E t
O
O
O
C O O E t
O
O
O
E tO
O
O
C O O E t
O
O
O
练
习
五
O
C H O C H O
O
C O 2 E t
M e I+ +
O
O
C O O E t
O C O O E t
C O O E t
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 7
C O O E t
O
M e I
C O O E t
O
C H O
O H C
O
C O O E t
O H C
O
H
2
O
- C O
2
C O O E t
C O O E t
O
O
C O O E t
C O O E t
C O O E t
C O O E t
O
O
C O O E t
C O O E t
O
O
C O O E t
OE t O O C
O
O
O
O
O
C O O E t
O
O
O
O
C O O E t
a
b
c
d
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 8
非逻辑切断合成设计
? 1,2-二氧化合物
– ?-羟基羰基化合物
– 1,2-二醇
? 1,4-二氧化合物
– 1,4-二羰基化合物
– ?-羟基羰基化合物
? 1,6-二羰化合物
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 9
1,2-二氧化合物
? ?-羟基羰基化合物合成 设计
? ?-羟基酸类化合物
? ?-羟基羰基化合物
? ?-氨基酸合成设计
? 1,2-二醇化合物合成设计
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 10
? ?-羟基羰基化合物合成 设计
? ?-羟基酸类化合物
P h
O
H
C O 2 H
O
P h
C N
H +
_ O H
P h C N
N a O H
H 2 O
P h
O H
C O 2 H
-COOH先转换成为等价合成子 _CN
O
P h + C O 2 H
_
O H
P h C N
F G I O
P h + C N
_
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 11
C N +
C O 2 H
C H O_
1,3- 二羰基
H C O
2
E t+
C O
2
H
Br
+
C H 2 C O 2 H
_
C H 2 ( C O 2 E t ) 2
1,E t O
_
Br
2.
3,脱羧
C O 2 E t
E t O
H C O 2 E t
_
C H O
C O 2 E t
1,CN
2,水解
TM
_
C O 2 H
O H
C O 2 H
C O O E t
C O O E t
CN
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 12
C N+O H
O H C
_
O H
O HE t O
2 C
O H C C H 2 O+
C H O
C H 2 O
K 2 C O 3
O H
C H O
1, C N
2.
_
H O /H O2
O HH O
2 C
O H
1, E tO H / H +
2,P h M g B r
TM
O H
O H
O H
P h
P h
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 13
OO
C O O H
F G I
OH
C O O H
C O O H
1,2- 二氧
O
C O O H
+ C N
_
C H 2 C O O H
_
+
O
O
O
O
H
+
C H
2
( C O O E t )
2
E t O
_
水 解 脱羧
O
C O O H
C N
_
OH
C O O H
C N
OH
C O O H
C O O H
OO
C O O H
N aOH H 2 0
H
+
C O O E t
C O O E t
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 14
O H
H
Hg
2 +
,H +
H 2 O
O H O
R R '
Hg
2 +
,H +
H 2 O
R
R '
O R
R '
O
+
O
H H
? ?-羟基羰基化合物
O
O
H
单取代炔
双取代炔
方法 1,RCO_先转化成等价合成子炔 RC CH
O HF G I
O +
O
_
O H H
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 15
F G I
H O O H
F G I
O H H O
O
+ H
_ _ H +
OO
O
O
H H
1,碱,O
2,O碱 H O O H
H g,H2
+ +
H 2 O
TM
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 16
O
O
O H
O
C H O
O
O H+
F G I
O H
H _ _ H
O
+H
_ _
H
1,N a,液氮
2,丙酮 O H
Hg 2
+
H
+
H
2
O
O
C H O
O O H
TM
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 17
方法 2,苯偶联姻缩合反应
P h C H O
C N
_ P h
O
P h
O H
C
N
_
P h O H
P h C H O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 18
P h
P h
P h
P h
O F G I
P h
P h
O H
P h
P h
O
O
P h
P h
O
H C O 2 E t+P h C H 2 M g B r2
P h
P h
O
O H
P h - C H O2 CN
_
P h C H O
CN
_
O HO
P h P h
C r O
3
O
P h P h
O
P h C H
2
B r
1,M g,E t
2
O
2,H C O 2 E t O H
P h
P h
C r O
3
O
P h
P h
碱
TM
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 19
R O R '
O
Na
R O R '
O
R
R
O
O
O R '
O R '
R
R
O
O
R
R
O
O
R
R
O H
O
2 R O
_
_
Na H
+
.
_
_
_
_
.
方法 3,酯偶联姻缩合反应
Acyloin Condensation
羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成 ?-羟基酮
R
O
O E t
R
O
E tO
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 20
C O O E t
C O O E t
偶 姻 缩合
O H
O
C O O E t
C O O E t
+ ++
C O
2
H
C O
2
H
M e O H
T s O H
C O
2
M e
C O
2
M e
N a / K
苯 回 流
O
O
O
O H
O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 21
方法 4,羰基 ?-卤代后 亲核 变 亲电,引入 ? -OR
O
R
a
R
a
B r 2
O
Br
R
O H
a
_ +
亲核
亲电
O
O
P h
O
M e
F G I
P h
O
Br
O
P h
B r
2
H
+
P h
O
Br
N a O A c
O M e
O
Na +
+
_
O
O
P h
O
M e
