有机合成设计导论：非逻辑切断合成设计(教案)2

2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 1
H O 2 C N H 2
N C
_
N H
+ C H O N H 3+
RCHO
N H 3,C N
_
R C H - C N
N H 2
R C H - C O O H
N H 2
? ?-氨基酸 合成设计
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 2
? 1,2 - 二醇化合物合成设计
方法 1,先转化成烯，再按烯进行反合成分析
O HO H F G I
维 蒂希 反 应
O P h 3 P+
+
O s O 4
K M n O 4或
O H O H
P h
F G I
P h
维 蒂希 反 应
O +
P H
3
P
+
P h
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 3
O
O
O
C H O
C H
2
P P h
3
+
+
OH
OH
O
F G I F G I
O
1,5 - 二羧基
C O O E t
O + C H O
维蒂 希保护酮 基
F GI
O
C O O E t
O C O O E t+
C O O E t
1,5 - 二羰
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 4
C O
2
E t
O
E t O
_
C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
O
脱羧 并保护
O O
C O
2
E t
1.
L i A L H
4
2,C r O
3
O O
C H O
P h
3
P = C H
2 O O
K M n O
4
O O
O H
O H
H
+
O
O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 5
O
O
H
H
H
H
C O O M e
F G I
H
H
C O O M eH O
H O F GI
H
H
C O O M e
+
C O 2 M e
狄 - 奥
C O
2
M e
H
H
C O O M e
H
H
C O O M e
H O
H O
O
K M n O
4
或 O S O
4
H
+
O
O
H
H
H
H
C O O M e
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 6
O
重排
OH O H
还原
2 X O
O
M g - H g
苯
O H O H
H +
O
方法 2,利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计
O M g - H g苯
O HO H O
重排
H +
O O HO H重排
H +
OM g - H g
苯
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 7
R
O M e
O H
R
O
R
O
R
O M e
_
R
O H
+( )
(+)
H O M e
(+)
R
O M e
O H
间 氯 过氧 化苯 甲 酸 (MC PB A)
O
R R
方法 3,双键过氧化成环氧化物,增加亲电性,引进 -OR
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 8
O HP h C H 2 O
P h C H 2 O
+
O_
F G l
维蒂 希O
C H
2
= P P h
3+
O
P h
3
P = C H
2
M C P B A
O
P h C H
2
O HNa_
O HP h C H
2
O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 9
O
O
O
+
O
_
+
A B
1,4-二羰基化合物合成设计
O
C O
2
M e
O
_ +
C O
2
M e
B r
？
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 10
极性反转方法
Br P P h
3
+
__
+
X M g X
O
S
S
+
+
_
_
O
_
+
O
O H
C N
R C O O E t R C O O E t
Br
_
+
+
_
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 11
O
C O
2
M e
O
_ +
C O
2
M e
Cl
O
+ C I C O
2
M e
C O
2
M e
O
M e O
_
Darzens反应
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 12
O
R 2 N H
H +
N R 2
R
2
N
..
C O
2
M e
R
2
N
H
+
H 2 O
C I
C O
2
M e
O
C O
2
M e
酮应先转变成烯胺，再于 ?-卤代酸反应
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 13
O
O
O
O
Br O
O
N
H
H
+
N
O
B r
1.
2,H
+
/ H
2 O
O
O
碱
O
N
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 14
R
R '
O
O H
?-羟基羰基化合物合成设计
R
O
R '
O H
+_
+
R
O
C O O M E
R '
O
R
N H
环氧乙基 ?亲电取代反应
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 15
O
_
OF G l O O H
COOEt
O
C O 2 E t
E t O
O
O
O
O
2.
3.
水解
加热
OH Br
( - C O 2 )
1._
Br
O
F G l
O
P h
O H
1,4 - 二氧
O
C O 2 E t
P h
O
+
O
C l
P h
B r
O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 16
O
C N
FG I
C O 2 H
FG I
O
C O 2 H
O
C O O E t C I C O O E t+
O
+ CN -
C O O H+ _
+
Br C O O E t
C O O E t
利用官能团的转换
可推演出多种方案
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 17
F G l
C O 2 E t
O
E t O 2 C
O H
O H
H O
O
Na H
B r C H
2
C O
2
M e
C O
2
M e
O
M e O
2
C
94%
L i A l H
4
O H
O H
H O
1,4 - 二羰基
O
+
2 B r C H 2 C O 2 E t
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 18
1,6-二羰基化合物合成设计
R
O
R '
O
R
R '
co n
R
R '
O
O
二羰基连接
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 19
O
C H O
1,6 - 连接
O
+
O
+ M e = P P h 3
C H O
O
R C O
3
H
O
O
H
2
O
H
+
O H
O H
N aIO4
C H O
O
N
H
H OA c
O
O
M e = P P h
3
C H O
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 20
小 结
? ?-羟基酸类化合物,_COOH转换为 _CN
? ?-氨基酸 类化合物, -CHO, NH3, -CN
? ?-羟基羰基化合物,RCO 变 RC CH
苯偶联姻缩合反应
酯偶联姻缩合反应
羰基 ?-卤代引入 -OR
? 1,2-二醇化合物：转化成烯
酮还原、重排
烯过氧化成环引进 -OR
? 1,4-二羰基化合物：酮变烯胺,?-卤代酸
? ?-羟基羰基化合物：环氧乙基 ?亲电取代
? 1,6-二羰基化合物：二羰基连接
2011-3-31 药物合成设计 特殊的二基团切断 21
练 习 题
练
习
一
练
习
三
练
习
二
O
O
C O O E t
N
O
O
O
练
习
四
O M e
O
O
C O
2
M e