Antiallergic and Antiulcer drugs
2006
NH N
N H 2
NH N
N H 2
C O O H组胺酸脱羧酶
Histamine
释放组胺
H1受体
H3受体
H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹
×
支气管和胃肠道平滑肌痉挛，
毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中枢，参与血压、
心率和体温的控制
Histidine
第一节 抗过敏药（ Antiallergic drugs）
2005年世界变态反应组织 (WAO)公布了对 30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果,在这些国家的 12亿总人口中,22%(2亿 5千万人 )患有 IgE介导的过敏性疾病。
美国过敏性疾病的发病率约为 20％～ 40％，已成为美国第六大慢性疾病。
欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为
10％～ 20％
英国 1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应,1/5的人患有花粉症； 1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰； 1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。
在 15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的 1/2。
世界卫生组织（ WHO）把该类疾病列为,21世纪重点研究和预防的疾病”。
抗过敏药分类：
1,抗组胺药
2,过敏介质释放抑制剂
3,皮质激素类药物
4,调节免疫类
5,其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂
β2受体激动剂肥粒大细细胞胞抗原
IgE
组胺其它过敏介质磷脂酶
H1受体过敏反应
O
O
N
Piperoxan
N
N
C H 3
C H 3
C H 3
一,抗组胺药
N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－ 1,2-ethylenediamine
电子等排原理生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。
外层电子具有相同的数目和排布
X
A r 1
A r 2 H 2 C
( C H 2 ) n N
R 2
R 1
o乙二胺类
N N
N
C H 3
C H 3
曲吡那敏（ Tripelennamine）
NN
O
C O O H
C l
Cetirizine
*
N
N
C H 3
C H 3
C H 3
见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代西替利嗪 （仙特明）
X
A r 1
A r 2 H 2 C
( C H 2 ) n N
R 2
R 1
P331
o氨基醚类
O
N
C H 3
C H 3
苯海拉明 Diphenhydramine
N
N N
N
O
O
H 3 C
C H 3
C l
O
N H
C H 3
C H 3
.
盐酸苯海拉明性质：
1,溶液呈弱酸性
2,苯海拉明纯品对光稳定
3,在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇
（不溶于水）和 β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。
4,被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质
5,被过氧化氢和三氯化铁反应，生成 2,3,5,6-四氯对苯醌，
再水解得到 2,5-二氯 -3,5-二羟基对苯醌 — 共轭，紫外吸收
6,叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚类 H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。
也用于晕动病的治疗与 8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明
o三环类
N
S
C H 3
N
C H 3H 3 C
异丙嗪 Promethazine
N
C H 3
S
N
C H 3
O
酮替芬 Ketotifen
N
C O O C 2 H 5
N
C l
氯雷他定 （克敏能）
（ Loratadine）
N
H
N
C l
地氯雷他定（ Desloratadine）
赛庚啶 Cyproheptadine
o丙胺类
N
C H 3
C H 3
N
C l
氯苯那敏
（ Chlorphenamine）
阿司咪唑 (息斯敏 )
(Astemizole)
N
N
H 3 C
曲普利啶（ Triprolidine）
几何异构体，反＝ 1000顺
NH O
H O C H 3
C H 3
C H 3
特非那定（敏迪）
(Terfenadine)
N
N
N H
N
O C H 3
F
N
N
N
F
H 3 C
N
N H
O
咪唑斯汀 (皿治林 ) （ Mizolastine）
马来酸氯苯那敏
N,N-二甲基 -γ-(4-氯苯基 )-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质：
1,味苦，与其它酸成盐可改善味觉
2,手性碳原子,S(+)=2(+),急性毒性低。 90R(-)=(+),药用 (+)
3,吸收迅速，排泄缓慢，作用持久
4,代谢,N-去甲基用途：
马来酸氯苯那敏为丙胺类 H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，
副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。
又名扑尔敏化学名：
N
C H 3
N
.
H 3 C
O H
O H
H
H
O
O
C l
*
o抗组胺药构效关系
1,Ar1和 Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键 合后,成为三环类抗过敏药物．
2,X＝ N(乙二胺类 ),O(氨基醚类 )、或 C(丙胺类 )
3,n通常为 2，芳环与叔氮原子距离为 0.5～ 0.6 nm
4,两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 P310
5,大多数 H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异,
– 手性中心近芳环端：右旋体活性高
– 手性中心近氨基端：差别不大
– 几何异构体：反式（ E）活性比顺式（ Z）大
A r 1
X ( C H 2 ) n N
A r 2 C H 2
R 1
R 2
o抗组胺药副作用
o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）
抗组胺药临床应用转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一代） 癫痫 过敏性休克 发音不清
o以 80年代为界限：
o第一代嗜睡,氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪
o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定,西替利嗪
o第三代：咪唑斯汀,具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用
o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）,咪唑类（酮康唑） 抗真菌药合用时更易发生不良反应
1,开瑞坦片 (氯雷他定，先灵葆雅 )31.66
2,息斯敏片（ 西安扬森,阿司咪唑 ） 29.19
3,仙特明片（比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片 ） 7.03
4,皿治林缓释片（ 西安杨森 咪唑斯汀） 5.55
5,欣民立胶囊 （葛兰素史克 阿伐斯汀） 3.83
6,西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪） 3.00
7,敏迪片
（江苏联环药业股份有限公司 (扬州制药厂 ) 特非那定） 2.73
8,富马酸酮替酚片 2.08
9,扑尔敏片 1.92
10,喜舒敏片（北京紫竹药业 氯苯那敏 ） 1.78
临床常用抗组胺药为预防性抗过敏药,用于预防过敏性支气管哮喘的发作。
不良反应有：可出现咽部和支气管刺激症状、咳嗽及恶心,甚至诱发哮喘发作。
注意事项：本品起效后可减少给药次数,如需停药,需逐渐减量,绝对不能突然停药。
也是 H1受体拮抗剂。
多用于哮喘的预防和治疗不良发应：主要有嗜睡倦怠,胃肠道反应等,长期服用可增强食欲,
进而体重增加。
色甘酸钠 (咽泰 )
（ Cromolyn Sodium）
酮替芬（ Ketotifen）
二,过敏介质释放抑制剂为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢性皮肤炎症,慢性或中度花粉症等。
不良反应有,长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着,儿童长期使用可影响生长发育。
三,皮质激素类药物
ＯＰＣ葡多安：是一种强抗氧化剂,可有效预防过敏体质,本品无副作用。
维生素Ｃ：当人体接触过敏物质时,维生素Ｃ可发挥抗组胺作用,从而减轻或避免过敏反应。该药不能过量服用。
四,调节免疫类
A c h,乙 酰 胆 碱 H i s,组 胺 G,胃 泌 素 ,,胃 质 子 泵底 边 膜
H
2
受 体 拮 抗 剂抗 毒 蕈 碱 药 物质 子 泵 抑 制 剂第 三 步第 二 步第 一 步胃 酸分 泌 过 程药 物作 用 部 位顶 端 膜 （ 腔 面 膜 ）
A c h H i s G
C a
+ +
c A M P C a
+ +
K
+
H
+
K
+
C l
-
H C l
s
s
第二节 抗溃疡药（ Antiulcer drugs）
咪唑类：西咪替丁
呋喃类：盐酸雷尼替丁
噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁
哌啶甲苯类：罗沙替丁
奥美拉唑抗溃疡药按照作用机制
1） H2受体拮抗剂
2) 质子泵抑制剂
3)前列腺素类：抗酸
H2受体拮抗剂的发展 合理药物设计
Rational drug design
H N
N N H 2
Histamine
H N
N
C H 3
N H 2
H2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转
H N
N N H 3
生理 pH7.4
提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度
N－脒基组胺脒基胍基激动 /拮抗
H N
N H 2
H N
H N
N
提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些
H N
N
N
H
N H 2
H N
SKF91486
拮抗活性 6-8倍，弱激动作用
H N
N
N
H
N H
S
C H 3
SKF9158
侧链无碱性，激动（ -），弱拮抗
H N
N
N
H
N H
S
C H 3
布立马胺（ burimamide）
高选择性,H2受体拮抗剂不可口服
1,侧链 3位氨基与受体的激动剂键合部位结合
2,末端氨基与受体的拮抗部键合部位结合
3,咪唑键合部位
4,降低碱性可以提高拮抗活性H N
N N H 2
H N
N
C H 3
N H 2
H2受体选择性降低咪唑环碱性
H N
N
N
H
N H
S
C H 3
S
CH3 甲硫米特
metiamide
活性 10倍肾脏损伤和粒细胞缺乏症毒性根源
H N
N H
H 2N
H N
N H
N C N
H N
N H
O 2N N
H N
N S
N
H
N H
N
C H 3
C H 3
C N
西咪替丁（ ci`metidine）
咪唑类：第一个西咪替丁甲氰咪胍 N
H
N S
H
N
C H 3 N
H
N
C N
C H 3
化学名,N-氰基 -N`-甲基 -N``-｛ 2-〔 （ 5-甲基 -1H-
4-咪唑基） -甲基 〕 硫基｝乙基胍
1
2
512
3 4
中性性质：
1．咪唑环：弱碱性，饱和水溶液 pH～ 10
2．胍：
强酸条件下 pH1高温 100加热 2小时，氰基失去
3．代谢,S氧化，咪唑环甲基羟基化
4．对细胞色素 P450有抑制作用
第二代 H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的 10倍，副作用低
呋喃类
O
N
C H 3
S
H
N
N O 2
C H 3
H
NH 3 C
雷尼替丁
ranitidine
N‘-甲基 -N-[2-[[[5-[(二甲氨基 )甲基 ]-2-呋喃 基 ]甲基 ]硫 代 ]乙基 ]-2-硝基 -1,1-乙烯二胺性质：
1．潮解后色变深。
2．反式，顺式无活性
3,在注射用含氨基酸的营养液中，置室温 24小时内保持稳定。
4,代谢,N氧化,S氧化和 N－去甲基失活。
用途：
为 H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点。
法莫替丁
法莫替丁药理作用是西咪替丁的 30-100倍，
是雷尼替丁的 6-10倍。
胍基增加了与受体的结合力
噻唑类
哌啶甲苯类
H2受体拮抗剂的构效关系
1,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环
2,平面、极性的基团，在生理 pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键
3,上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的 2倍即 4个原子。链的长度与拮抗性有关
4,中间连接链也可以被刚性环所取代质子泵抑制剂的发展
H+／ K+－ ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，
该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、
氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。
质子泵抑制剂直接抑制 H+ ／ K+ － ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。
奥美拉唑
5-甲氧基 -2-[[(4-甲氧基 -3,5-二甲基 -2-吡啶基） -甲基 ]亚磺酰基 ]-1H-苯并咪唑
N
H
NH 3 C O
S
O
N
C H 3
O C H 3
C H 3苯并咪唑吡啶环亚磺酰基
H
N
N O C H
3
S
O
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
1.水（ -）
2.具有弱碱性和弱酸性
3,S具有手性，药用（ +）
S-异构体
4.为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下，重排形成活性形式
N HN
O C H 3
S
O
N
H 3C
O C H 3
C H 3
N HH N
O C H 3
S
O
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
H N
O C H 3
N
H 3C
O C H 3
CH 3
N
S
N HH N
O C H 3
S
O H
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
H N
O C H 3
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
N H
S S H,K - A T P 酶H N
O C H 3
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
N H
SH
N
O C H 3
N
H 3C
O C H 3
C H 3
N
SSmiles重排 H+ H2O
H+/K+-ATP
谷胱甘肽Smiles重排肝 [O]
前药循环，奥美拉唑循环
5.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解
6.机理：抑制 H+/K+-ATP酶有抑制作用
7.副作用小，耐受性好。临床用途同 H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用。
8.奥美拉唑的临床应用：
幽门螺杆菌三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素）
根治率 73％～ 94％
四联：奥美拉唑 ＋ 三联 根治率 96.4％～ 98.1％
临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于 H2受体拮抗剂
Thank you！
2006
NH N
N H 2
NH N
N H 2
C O O H组胺酸脱羧酶
Histamine
释放组胺
H1受体
H3受体
H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹
×
支气管和胃肠道平滑肌痉挛，
毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中枢，参与血压、
心率和体温的控制
Histidine
第一节 抗过敏药（ Antiallergic drugs）
2005年世界变态反应组织 (WAO)公布了对 30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果,在这些国家的 12亿总人口中,22%(2亿 5千万人 )患有 IgE介导的过敏性疾病。
美国过敏性疾病的发病率约为 20％～ 40％，已成为美国第六大慢性疾病。
欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为
10％～ 20％
英国 1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应,1/5的人患有花粉症； 1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰； 1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。
在 15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的 1/2。
世界卫生组织（ WHO）把该类疾病列为,21世纪重点研究和预防的疾病”。
抗过敏药分类：
1,抗组胺药
2,过敏介质释放抑制剂
3,皮质激素类药物
4,调节免疫类
5,其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂
β2受体激动剂肥粒大细细胞胞抗原
IgE
组胺其它过敏介质磷脂酶
H1受体过敏反应
O
O
N
Piperoxan
N
N
C H 3
C H 3
C H 3
一,抗组胺药
N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－ 1,2-ethylenediamine
电子等排原理生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。
外层电子具有相同的数目和排布
X
A r 1
A r 2 H 2 C
( C H 2 ) n N
R 2
R 1
o乙二胺类
N N
N
C H 3
C H 3
曲吡那敏（ Tripelennamine）
NN
O
C O O H
C l
Cetirizine
*
N
N
C H 3
C H 3
C H 3
见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代西替利嗪 （仙特明）
X
A r 1
A r 2 H 2 C
( C H 2 ) n N
R 2
R 1
P331
o氨基醚类
O
N
C H 3
C H 3
苯海拉明 Diphenhydramine
N
N N
N
O
O
H 3 C
C H 3
C l
O
N H
C H 3
C H 3
.
盐酸苯海拉明性质：
1,溶液呈弱酸性
2,苯海拉明纯品对光稳定
3,在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇
（不溶于水）和 β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。
4,被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质
5,被过氧化氢和三氯化铁反应，生成 2,3,5,6-四氯对苯醌，
再水解得到 2,5-二氯 -3,5-二羟基对苯醌 — 共轭，紫外吸收
6,叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚类 H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。
也用于晕动病的治疗与 8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明
o三环类
N
S
C H 3
N
C H 3H 3 C
异丙嗪 Promethazine
N
C H 3
S
N
C H 3
O
酮替芬 Ketotifen
N
C O O C 2 H 5
N
C l
氯雷他定 （克敏能）
（ Loratadine）
N
H
N
C l
地氯雷他定（ Desloratadine）
赛庚啶 Cyproheptadine
o丙胺类
N
C H 3
C H 3
N
C l
氯苯那敏
（ Chlorphenamine）
阿司咪唑 (息斯敏 )
(Astemizole)
N
N
H 3 C
曲普利啶（ Triprolidine）
几何异构体，反＝ 1000顺
NH O
H O C H 3
C H 3
C H 3
特非那定（敏迪）
(Terfenadine)
N
N
N H
N
O C H 3
F
N
N
N
F
H 3 C
N
N H
O
咪唑斯汀 (皿治林 ) （ Mizolastine）
马来酸氯苯那敏
N,N-二甲基 -γ-(4-氯苯基 )-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质：
1,味苦，与其它酸成盐可改善味觉
2,手性碳原子,S(+)=2(+),急性毒性低。 90R(-)=(+),药用 (+)
3,吸收迅速，排泄缓慢，作用持久
4,代谢,N-去甲基用途：
马来酸氯苯那敏为丙胺类 H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，
副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。
又名扑尔敏化学名：
N
C H 3
N
.
H 3 C
O H
O H
H
H
O
O
C l
*
o抗组胺药构效关系
1,Ar1和 Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键 合后,成为三环类抗过敏药物．
2,X＝ N(乙二胺类 ),O(氨基醚类 )、或 C(丙胺类 )
3,n通常为 2，芳环与叔氮原子距离为 0.5～ 0.6 nm
4,两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 P310
5,大多数 H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异,
– 手性中心近芳环端：右旋体活性高
– 手性中心近氨基端：差别不大
– 几何异构体：反式（ E）活性比顺式（ Z）大
A r 1
X ( C H 2 ) n N
A r 2 C H 2
R 1
R 2
o抗组胺药副作用
o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）
抗组胺药临床应用转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一代） 癫痫 过敏性休克 发音不清
o以 80年代为界限：
o第一代嗜睡,氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪
o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定,西替利嗪
o第三代：咪唑斯汀,具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用
o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）,咪唑类（酮康唑） 抗真菌药合用时更易发生不良反应
1,开瑞坦片 (氯雷他定，先灵葆雅 )31.66
2,息斯敏片（ 西安扬森,阿司咪唑 ） 29.19
3,仙特明片（比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片 ） 7.03
4,皿治林缓释片（ 西安杨森 咪唑斯汀） 5.55
5,欣民立胶囊 （葛兰素史克 阿伐斯汀） 3.83
6,西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪） 3.00
7,敏迪片
（江苏联环药业股份有限公司 (扬州制药厂 ) 特非那定） 2.73
8,富马酸酮替酚片 2.08
9,扑尔敏片 1.92
10,喜舒敏片（北京紫竹药业 氯苯那敏 ） 1.78
临床常用抗组胺药为预防性抗过敏药,用于预防过敏性支气管哮喘的发作。
不良反应有：可出现咽部和支气管刺激症状、咳嗽及恶心,甚至诱发哮喘发作。
注意事项：本品起效后可减少给药次数,如需停药,需逐渐减量,绝对不能突然停药。
也是 H1受体拮抗剂。
多用于哮喘的预防和治疗不良发应：主要有嗜睡倦怠,胃肠道反应等,长期服用可增强食欲,
进而体重增加。
色甘酸钠 (咽泰 )
（ Cromolyn Sodium）
酮替芬（ Ketotifen）
二,过敏介质释放抑制剂为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢性皮肤炎症,慢性或中度花粉症等。
不良反应有,长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着,儿童长期使用可影响生长发育。
三,皮质激素类药物
ＯＰＣ葡多安：是一种强抗氧化剂,可有效预防过敏体质,本品无副作用。
维生素Ｃ：当人体接触过敏物质时,维生素Ｃ可发挥抗组胺作用,从而减轻或避免过敏反应。该药不能过量服用。
四,调节免疫类
A c h,乙 酰 胆 碱 H i s,组 胺 G,胃 泌 素 ,,胃 质 子 泵底 边 膜
H
2
受 体 拮 抗 剂抗 毒 蕈 碱 药 物质 子 泵 抑 制 剂第 三 步第 二 步第 一 步胃 酸分 泌 过 程药 物作 用 部 位顶 端 膜 （ 腔 面 膜 ）
A c h H i s G
C a
+ +
c A M P C a
+ +
K
+
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+
K
+
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H C l
s
s
第二节 抗溃疡药（ Antiulcer drugs）
咪唑类：西咪替丁
呋喃类：盐酸雷尼替丁
噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁
哌啶甲苯类：罗沙替丁
奥美拉唑抗溃疡药按照作用机制
1） H2受体拮抗剂
2) 质子泵抑制剂
3)前列腺素类：抗酸
H2受体拮抗剂的发展 合理药物设计
Rational drug design
H N
N N H 2
Histamine
H N
N
C H 3
N H 2
H2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转
H N
N N H 3
生理 pH7.4
提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度
N－脒基组胺脒基胍基激动 /拮抗
H N
N H 2
H N
H N
N
提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些
H N
N
N
H
N H 2
H N
SKF91486
拮抗活性 6-8倍，弱激动作用
H N
N
N
H
N H
S
C H 3
SKF9158
侧链无碱性，激动（ -），弱拮抗
H N
N
N
H
N H
S
C H 3
布立马胺（ burimamide）
高选择性,H2受体拮抗剂不可口服
1,侧链 3位氨基与受体的激动剂键合部位结合
2,末端氨基与受体的拮抗部键合部位结合
3,咪唑键合部位
4,降低碱性可以提高拮抗活性H N
N N H 2
H N
N
C H 3
N H 2
H2受体选择性降低咪唑环碱性
H N
N
N
H
N H
S
C H 3
S
CH3 甲硫米特
metiamide
活性 10倍肾脏损伤和粒细胞缺乏症毒性根源
H N
N H
H 2N
H N
N H
N C N
H N
N H
O 2N N
H N
N S
N
H
N H
N
C H 3
C H 3
C N
西咪替丁（ ci`metidine）
咪唑类：第一个西咪替丁甲氰咪胍 N
H
N S
H
N
C H 3 N
H
N
C N
C H 3
化学名,N-氰基 -N`-甲基 -N``-｛ 2-〔 （ 5-甲基 -1H-
4-咪唑基） -甲基 〕 硫基｝乙基胍
1
2
512
3 4
中性性质：
1．咪唑环：弱碱性，饱和水溶液 pH～ 10
2．胍：
强酸条件下 pH1高温 100加热 2小时，氰基失去
3．代谢,S氧化，咪唑环甲基羟基化
4．对细胞色素 P450有抑制作用
第二代 H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的 10倍，副作用低
呋喃类
O
N
C H 3
S
H
N
N O 2
C H 3
H
NH 3 C
雷尼替丁
ranitidine
N‘-甲基 -N-[2-[[[5-[(二甲氨基 )甲基 ]-2-呋喃 基 ]甲基 ]硫 代 ]乙基 ]-2-硝基 -1,1-乙烯二胺性质：
1．潮解后色变深。
2．反式，顺式无活性
3,在注射用含氨基酸的营养液中，置室温 24小时内保持稳定。
4,代谢,N氧化,S氧化和 N－去甲基失活。
用途：
为 H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点。
法莫替丁
法莫替丁药理作用是西咪替丁的 30-100倍，
是雷尼替丁的 6-10倍。
胍基增加了与受体的结合力
噻唑类
哌啶甲苯类
H2受体拮抗剂的构效关系
1,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环
2,平面、极性的基团，在生理 pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键
3,上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的 2倍即 4个原子。链的长度与拮抗性有关
4,中间连接链也可以被刚性环所取代质子泵抑制剂的发展
H+／ K+－ ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，
该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、
氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。
质子泵抑制剂直接抑制 H+ ／ K+ － ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。
奥美拉唑
5-甲氧基 -2-[[(4-甲氧基 -3,5-二甲基 -2-吡啶基） -甲基 ]亚磺酰基 ]-1H-苯并咪唑
N
H
NH 3 C O
S
O
N
C H 3
O C H 3
C H 3苯并咪唑吡啶环亚磺酰基
H
N
N O C H
3
S
O
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
1.水（ -）
2.具有弱碱性和弱酸性
3,S具有手性，药用（ +）
S-异构体
4.为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下，重排形成活性形式
N HN
O C H 3
S
O
N
H 3C
O C H 3
C H 3
N HH N
O C H 3
S
O
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
H N
O C H 3
N
H 3C
O C H 3
CH 3
N
S
N HH N
O C H 3
S
O H
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
H N
O C H 3
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
N H
S S H,K - A T P 酶H N
O C H 3
N
H 3 C
O C H 3
C H 3
N H
SH
N
O C H 3
N
H 3C
O C H 3
C H 3
N
SSmiles重排 H+ H2O
H+/K+-ATP
谷胱甘肽Smiles重排肝 [O]
前药循环，奥美拉唑循环
5.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解
6.机理：抑制 H+/K+-ATP酶有抑制作用
7.副作用小，耐受性好。临床用途同 H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用。
8.奥美拉唑的临床应用：
幽门螺杆菌三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素）
根治率 73％～ 94％
四联：奥美拉唑 ＋ 三联 根治率 96.4％～ 98.1％
临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于 H2受体拮抗剂
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