第五章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
（ Antipyretic Analgesics and
Nonsteroidal Antiinflammatory
Drugs）
解热镇痛药
非甾体抗炎药第一节 解热镇痛药
结构分类
I,（酰化）苯胺类
II,水杨酸类
III,吡唑酮类第二节 非甾体抗炎药
结构类型
作用机理
最新发展一、结构类型
3,5-吡唑烷二酮类
芳基烷酸类
N-芳基邻氨基苯甲酸类
（灭酸类）
1,2-苯并噻嗪类
其他二、作用机制肾 上 腺 皮 质 激 素非 甾 体 抗 炎 药过 氧 化 氢 酶环 氧 合 酶
①
②
③
④
⑤
P G 内 过 氧 化 物 E 异 构 酶
P G 内 过 氧 化 物 还 原 酶
P G 内 过 氧 化 物 I 异 构 酶谷 胱 甘 肽 — S — 转 移 酶
P G 内 过 氧 化 物血 小 板 凝 集 素 A 异 构 酶内 过 氧 化 物磷 脂花 生 四 烯 酸
P G G
2
P G H
2
T X A
2
P G E
2
P G D
2
P G I
2 α
P G F
2 α
①
②③
④
⑤
前 列 腺 素 生 物 合 成 示 意 图最新进展环 氧 合 酶
C O X
C O X
1
2
C O X
C O X
1
2
,合 成 P G 来 调 节 细 胞 的 正 常 生 理 功 能,
对 消 化 道 粘 膜 起 保 护 作 用 。
,诱 导 酶,在 炎 症 部 位 能 诱 导 使 其 水 平急 剧 升 高,从 而 引 起 炎 症 组 织 中 的
P G E
2
,P G I
2
含 量 增 加,产 生 水 肿,红 肿,
痛 觉 和 发 热
1,磺酰胺类 2,砜类
3,阿司匹林结构变异化合物
O
N H S O 2 C H 3
N O 2
尼 美 舒 利
O
O
S
C H 3
O O
R o f e c o x i b
O C O C H 3
C O O
C H 2 O N O 2
N C X － 4 0 1 6
一,（酰化）苯胺类NH2
苯 胺
N H C O C H 3
乙 酰 苯 胺
N H C O C H 3
O C 2 H 5
非 那 西 丁
N H C O C H 3
O H
扑 热 息 痛
NH2
OH
对 氨 基 酚体内代谢
H O N H C O C H
3
H O N C O C H
3
O H
O N C O C H
3
H O N H C O C H
3
H O O C C H C H
2
S
N H C O C H
3
H O N H C O C H
3
肝 蛋 白硫 酸 酯 结 合 物葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物肾 脏 排 泄肝 坏 死,肾 衰 竭谷 胱 甘 肽 结 合 物二、水杨酸类结构改造：
1,羧基和羟基的修饰
2,水杨酸分子的取代
C O O H
O H
水 杨 酸羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化
C O N H 2
O H
水 杨 酰 胺
C O O H
O C O C H 3
阿 司 匹 林
C O O -
O C O C H 3
2
A l O H
乙 酰 水 杨 酸 铝
C O O -
O C O C H 3
H 3 N C H ( C H 2 ) 4 N H 3
C O O -
赖 氨 匹 林
O C 2 H 5
C O N H 2
乙 氧 苯 酰 胺
O C O C H 3
C O O N H C O C H 3
贝 诺 酯性质
I,阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；
O
C O O H
C
O
C H
3 O
C O O
C
O
C H
3
-
O
O
C
O
O
C H
3
-
O
C O
O
C
O
C H
3
-
_
C H
3
C O O H
H
2
O
O
C O O H
-
质 子 转 移
O H
C O O
-
II,乙酰水杨酸酐过量（ >0.003%）则引起过敏反应；O C C H 3
C
O
O
O
C
O
H 3 C C O
O
乙 酰 水 杨 酸 酐
III,阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色甚至黑色。
C O O H
O H
[ O ]
H O C O O H
O H
[ O ]
O
O
C O O H
（ 黄 ）
O
O
C O O H
H O C O O H
O H
O
H O
H O
O
C O O H C O O H
o r
O
O O
C O O H C O O H
（ 蓝 ～ 黑 ）
水杨酸分子的取代
F
F O H
C O O H
二 氟 尼 柳三、吡唑酮类 N
N
H 3 C C H 3
N
C H 3
C H 3O
氨 基 比 林安 替 比 林
N
N
H 3 C C H 3
O
N
N
H 3 C C H 3
N
C H 3
C H 2 S O 3 N aO
安 乃 近
N
N
H 3 C C H 3
C H 3
C H 3O
异 丙 基 安 替 比 林 烟 酰 氨 基 安 替 比 林
N
N
H 3 C C H 3
N H C O
O N
（一） 3,5-吡唑烷二酮类
N
N
O
O
保 泰 松
N
N
O
O
O
γ － 酮 保 泰 松
N
N
O
O
C H 3
C H 3
非 普 拉 宗
N
N
N
C 3 H 7O
O
N
C H 3
C H 3
C H 3
阿 扎 丙 宗
N
N
O
O
O H
羟 布 宗保泰松的代谢
N
N
O
O
O H
O － 葡 萄 糖 醛 酸 苷 化
N
N
O
O
N
N
O
O
O H
N
N
O
O
O H
O H
N
N
O
O
O H
O
C － 葡 萄 糖 醛 酸 苷 化 C － 葡 萄 糖 醛 酸 苷 化构效关系
N
N
O
O
H,活 性 增 加 ； C H 3
取 代 活 性 消 失丙 基,烯 丙 基 也 有 抗 炎 作 用,
γ 羟 基 正 丁 基 无 活 性,
γ 酮 基 正 丁 基 活 性 增 加引 入 羟 基 活 性 增 加吡 咯,异 恶 唑 替 代吡 唑 环 有 活 性 ； 环 戊 烷
,环 戊 烯 烷 无 活 性
（二）芳基烷酸类
I,芳基与杂环芳基乙酸类
II,芳基与杂环芳基丙酸类芳基与杂环芳基乙酸类结 构 通 式,
A r C H 2 C O O H
吲哚乙酸及其类似物
吡咯乙酸衍生物吲哚乙酸及其类似物
N
C H 2 C H C O O H
N H 2
H
色 氨 酸吲 哚 拉 辛
N
C H 2 C O O H
C H 3
C O
C H 3 O
C l
N
H O
C H 2 C H 2 N H 2
H
5 - 羟 色 胺
N
C H 2 C O O H
C H 3
C O
C l
C H 3 O
吲 哚 美 辛
H
C H 3
C O O H
F
SC H 3
O
舒 林 酸
H
C H 3
C O O H
F
SC H 3
O
O
H
C H 3
C O O H
F
C H 3 S
C H 3
C O O H
F
O H
SC H 3
O
构效关系
I,3-位羧基为必需基团，且在一定范围内酸性越强则抗炎活性越大；
II,2-位甲基为必需基团；
III,N-为芳酰基，对位以 Cl取代作用最强。
吡咯乙酸衍生物及其它
N
O C H 3
C O O N a
C H 3
托 美 丁
N H
C l
C O O N a
C l
双 氯 芬 酸 钠
N
O
C 2 H 5
C O O N a
C 2 H 5
H
依 托 度 酸
C C H 2 C H 2 C O O H
O
芬 布 芬芳基与杂环芳基丙酸类
C H C H 2
C H 3
C H 3
C H 2 C O O H
4 － 异 丁 基 苯 乙 酸
C H C H 2
C H 3
C H 3
C H C O O H
C H 3
布 洛 芬
CA r
H
C O O H
C H 3
X
结 构 通 式,
C H C H 2
C H 3
C H 3
C H C O O H
C H 2 C H 3
布 替 布 芬
O
C O O H
C H 3
非 诺 洛 芬
C O O H
C H 3O
酮 洛 芬
C H C O O H
C H 3
F
氟 比 洛 芬
C H C O O H
C H 3
C H 3 O
萘 普 生
N
O
C H C O O H
C H 3
H
吲 哚 洛 芬体内代谢
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C O O H
C H
3
C H C H
C H
3
C H
3
C H C O O H
C H
3
O H
C H C H
2
C H
3
H O C H
2
C H C O O H
C H
3
C C H
2
C H C O O H
C H
3
C H
3
C H
3
H O
C H C H
2
C H
3
H O O C
C H C O O H
C H
3
H O O C C H C O O H
C H
3
构效关系
C HA r
C H 3
C O O H
X
间 位 F,C l 取代,活 性 增 强可 引 入 甲 基 或 乙 基引 入 取 代 基 后,
S — 构 型 有 效对 位 可 取 代 芳 环,
杂 环 或 脂 环布洛芬的合成
C H
3
C H
2
C H C H
3
N a － C
C H
2
C H
C H
3
C H
3
C H
3
C O C l
A l C l
3
C H C H
2
C H
3
C H
3
C C H
3
O
C l C H
2
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
O N a
C H C H
2
C H
3
C H
3
C C H C O O C
2
H
5
O
C H
3
N a O H
H C l
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C H O
C H
3
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C O O N a
C H
3
A g
2
O - C u
2
O
N a O H
H
+
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C O O H
C H
3
N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类） N H
C O O H
C H 3
C H 3
甲 芬 那 酸
N H
C O O H
C F 3
氟 芬 那 酸N H
C O O H
C l
C H 3
C l
甲 氯 芬 酸
N H
C O O H
C l
氯 芬 那 酸
N N H
C O O H
C F 3
尼 氟 酸
N N H
C O O H
C l
C H 3
氯 尼 辛
N N H
C O O H
C F 3
C H 3
氟 尼 辛构效关系
邻氨基苯甲酸氮原子上的苯核在 2,3,6-位取代有较好的活性；
氮原子若以 O,S,CH2等电子等排体置换则活性下降。
1,2-苯并噻嗪类（昔康类）
N
S C H 3
N
O H O
N
O O
吡 罗 昔 康
H
替 诺 昔 康
N
S C H 3
N
O H O
N
O O
S
H
劳 诺 昔 康
N
S C H 3
N
O H O
N
O O
SC l
H
舒 多 昔 康
N
S C H 3
N
O H O
S
N
O O
H
构效关系
2-氮原子上取代甲基活性最强；
3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。
N
S
N
NO H
O O
O
C H
3
H
N
S
N
NO
O O
O
C H
3
H
N
S
N
NO
O O
O
C H
3
H
N
S
N
H NO
O O
O
C H
3
体内代谢
H
N
S C H
3
N
O H O
N
O O
N
S C H
3
O H O
O O
O H
N
S C H
3
O
O O
N
S
O
O O
水 解脱 羧
N
S C H
3
N
O H O
N
O O
H
N
S C H
3
N
O H O
N
O O
O H
H O
H
N
S C H
3
O O
NN
O
（ 人 ）
（ 狗 ）
吡罗昔康的合成
N
S
O
O
O
N a
C l C H
2
C O O C
2
H
5
D M F
N
S
O
O
O
C H
2
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
O N a
N H
S
O
O H
O O
O
M e
2
S O
4
N a O H N
S
O
O H
O O
O
C H
3
N N H
2
N
S
N
O H
O O
O
C H
3
H
（五）其他N N C N HN H
S N
H 3 C
替 美 加 定
O
N H S O 2 C H 3
N O 2
尼 美 舒 利
（ Antipyretic Analgesics and
Nonsteroidal Antiinflammatory
Drugs）
解热镇痛药
非甾体抗炎药第一节 解热镇痛药
结构分类
I,（酰化）苯胺类
II,水杨酸类
III,吡唑酮类第二节 非甾体抗炎药
结构类型
作用机理
最新发展一、结构类型
3,5-吡唑烷二酮类
芳基烷酸类
N-芳基邻氨基苯甲酸类
（灭酸类）
1,2-苯并噻嗪类
其他二、作用机制肾 上 腺 皮 质 激 素非 甾 体 抗 炎 药过 氧 化 氢 酶环 氧 合 酶
①
②
③
④
⑤
P G 内 过 氧 化 物 E 异 构 酶
P G 内 过 氧 化 物 还 原 酶
P G 内 过 氧 化 物 I 异 构 酶谷 胱 甘 肽 — S — 转 移 酶
P G 内 过 氧 化 物血 小 板 凝 集 素 A 异 构 酶内 过 氧 化 物磷 脂花 生 四 烯 酸
P G G
2
P G H
2
T X A
2
P G E
2
P G D
2
P G I
2 α
P G F
2 α
①
②③
④
⑤
前 列 腺 素 生 物 合 成 示 意 图最新进展环 氧 合 酶
C O X
C O X
1
2
C O X
C O X
1
2
,合 成 P G 来 调 节 细 胞 的 正 常 生 理 功 能,
对 消 化 道 粘 膜 起 保 护 作 用 。
,诱 导 酶,在 炎 症 部 位 能 诱 导 使 其 水 平急 剧 升 高,从 而 引 起 炎 症 组 织 中 的
P G E
2
,P G I
2
含 量 增 加,产 生 水 肿,红 肿,
痛 觉 和 发 热
1,磺酰胺类 2,砜类
3,阿司匹林结构变异化合物
O
N H S O 2 C H 3
N O 2
尼 美 舒 利
O
O
S
C H 3
O O
R o f e c o x i b
O C O C H 3
C O O
C H 2 O N O 2
N C X － 4 0 1 6
一,（酰化）苯胺类NH2
苯 胺
N H C O C H 3
乙 酰 苯 胺
N H C O C H 3
O C 2 H 5
非 那 西 丁
N H C O C H 3
O H
扑 热 息 痛
NH2
OH
对 氨 基 酚体内代谢
H O N H C O C H
3
H O N C O C H
3
O H
O N C O C H
3
H O N H C O C H
3
H O O C C H C H
2
S
N H C O C H
3
H O N H C O C H
3
肝 蛋 白硫 酸 酯 结 合 物葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物肾 脏 排 泄肝 坏 死,肾 衰 竭谷 胱 甘 肽 结 合 物二、水杨酸类结构改造：
1,羧基和羟基的修饰
2,水杨酸分子的取代
C O O H
O H
水 杨 酸羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化
C O N H 2
O H
水 杨 酰 胺
C O O H
O C O C H 3
阿 司 匹 林
C O O -
O C O C H 3
2
A l O H
乙 酰 水 杨 酸 铝
C O O -
O C O C H 3
H 3 N C H ( C H 2 ) 4 N H 3
C O O -
赖 氨 匹 林
O C 2 H 5
C O N H 2
乙 氧 苯 酰 胺
O C O C H 3
C O O N H C O C H 3
贝 诺 酯性质
I,阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；
O
C O O H
C
O
C H
3 O
C O O
C
O
C H
3
-
O
O
C
O
O
C H
3
-
O
C O
O
C
O
C H
3
-
_
C H
3
C O O H
H
2
O
O
C O O H
-
质 子 转 移
O H
C O O
-
II,乙酰水杨酸酐过量（ >0.003%）则引起过敏反应；O C C H 3
C
O
O
O
C
O
H 3 C C O
O
乙 酰 水 杨 酸 酐
III,阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色甚至黑色。
C O O H
O H
[ O ]
H O C O O H
O H
[ O ]
O
O
C O O H
（ 黄 ）
O
O
C O O H
H O C O O H
O H
O
H O
H O
O
C O O H C O O H
o r
O
O O
C O O H C O O H
（ 蓝 ～ 黑 ）
水杨酸分子的取代
F
F O H
C O O H
二 氟 尼 柳三、吡唑酮类 N
N
H 3 C C H 3
N
C H 3
C H 3O
氨 基 比 林安 替 比 林
N
N
H 3 C C H 3
O
N
N
H 3 C C H 3
N
C H 3
C H 2 S O 3 N aO
安 乃 近
N
N
H 3 C C H 3
C H 3
C H 3O
异 丙 基 安 替 比 林 烟 酰 氨 基 安 替 比 林
N
N
H 3 C C H 3
N H C O
O N
（一） 3,5-吡唑烷二酮类
N
N
O
O
保 泰 松
N
N
O
O
O
γ － 酮 保 泰 松
N
N
O
O
C H 3
C H 3
非 普 拉 宗
N
N
N
C 3 H 7O
O
N
C H 3
C H 3
C H 3
阿 扎 丙 宗
N
N
O
O
O H
羟 布 宗保泰松的代谢
N
N
O
O
O H
O － 葡 萄 糖 醛 酸 苷 化
N
N
O
O
N
N
O
O
O H
N
N
O
O
O H
O H
N
N
O
O
O H
O
C － 葡 萄 糖 醛 酸 苷 化 C － 葡 萄 糖 醛 酸 苷 化构效关系
N
N
O
O
H,活 性 增 加 ； C H 3
取 代 活 性 消 失丙 基,烯 丙 基 也 有 抗 炎 作 用,
γ 羟 基 正 丁 基 无 活 性,
γ 酮 基 正 丁 基 活 性 增 加引 入 羟 基 活 性 增 加吡 咯,异 恶 唑 替 代吡 唑 环 有 活 性 ； 环 戊 烷
,环 戊 烯 烷 无 活 性
（二）芳基烷酸类
I,芳基与杂环芳基乙酸类
II,芳基与杂环芳基丙酸类芳基与杂环芳基乙酸类结 构 通 式,
A r C H 2 C O O H
吲哚乙酸及其类似物
吡咯乙酸衍生物吲哚乙酸及其类似物
N
C H 2 C H C O O H
N H 2
H
色 氨 酸吲 哚 拉 辛
N
C H 2 C O O H
C H 3
C O
C H 3 O
C l
N
H O
C H 2 C H 2 N H 2
H
5 - 羟 色 胺
N
C H 2 C O O H
C H 3
C O
C l
C H 3 O
吲 哚 美 辛
H
C H 3
C O O H
F
SC H 3
O
舒 林 酸
H
C H 3
C O O H
F
SC H 3
O
O
H
C H 3
C O O H
F
C H 3 S
C H 3
C O O H
F
O H
SC H 3
O
构效关系
I,3-位羧基为必需基团，且在一定范围内酸性越强则抗炎活性越大；
II,2-位甲基为必需基团；
III,N-为芳酰基，对位以 Cl取代作用最强。
吡咯乙酸衍生物及其它
N
O C H 3
C O O N a
C H 3
托 美 丁
N H
C l
C O O N a
C l
双 氯 芬 酸 钠
N
O
C 2 H 5
C O O N a
C 2 H 5
H
依 托 度 酸
C C H 2 C H 2 C O O H
O
芬 布 芬芳基与杂环芳基丙酸类
C H C H 2
C H 3
C H 3
C H 2 C O O H
4 － 异 丁 基 苯 乙 酸
C H C H 2
C H 3
C H 3
C H C O O H
C H 3
布 洛 芬
CA r
H
C O O H
C H 3
X
结 构 通 式,
C H C H 2
C H 3
C H 3
C H C O O H
C H 2 C H 3
布 替 布 芬
O
C O O H
C H 3
非 诺 洛 芬
C O O H
C H 3O
酮 洛 芬
C H C O O H
C H 3
F
氟 比 洛 芬
C H C O O H
C H 3
C H 3 O
萘 普 生
N
O
C H C O O H
C H 3
H
吲 哚 洛 芬体内代谢
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C O O H
C H
3
C H C H
C H
3
C H
3
C H C O O H
C H
3
O H
C H C H
2
C H
3
H O C H
2
C H C O O H
C H
3
C C H
2
C H C O O H
C H
3
C H
3
C H
3
H O
C H C H
2
C H
3
H O O C
C H C O O H
C H
3
H O O C C H C O O H
C H
3
构效关系
C HA r
C H 3
C O O H
X
间 位 F,C l 取代,活 性 增 强可 引 入 甲 基 或 乙 基引 入 取 代 基 后,
S — 构 型 有 效对 位 可 取 代 芳 环,
杂 环 或 脂 环布洛芬的合成
C H
3
C H
2
C H C H
3
N a － C
C H
2
C H
C H
3
C H
3
C H
3
C O C l
A l C l
3
C H C H
2
C H
3
C H
3
C C H
3
O
C l C H
2
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
O N a
C H C H
2
C H
3
C H
3
C C H C O O C
2
H
5
O
C H
3
N a O H
H C l
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C H O
C H
3
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C O O N a
C H
3
A g
2
O - C u
2
O
N a O H
H
+
C H C H
2
C H
3
C H
3
C H C O O H
C H
3
N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类） N H
C O O H
C H 3
C H 3
甲 芬 那 酸
N H
C O O H
C F 3
氟 芬 那 酸N H
C O O H
C l
C H 3
C l
甲 氯 芬 酸
N H
C O O H
C l
氯 芬 那 酸
N N H
C O O H
C F 3
尼 氟 酸
N N H
C O O H
C l
C H 3
氯 尼 辛
N N H
C O O H
C F 3
C H 3
氟 尼 辛构效关系
邻氨基苯甲酸氮原子上的苯核在 2,3,6-位取代有较好的活性；
氮原子若以 O,S,CH2等电子等排体置换则活性下降。
1,2-苯并噻嗪类（昔康类）
N
S C H 3
N
O H O
N
O O
吡 罗 昔 康
H
替 诺 昔 康
N
S C H 3
N
O H O
N
O O
S
H
劳 诺 昔 康
N
S C H 3
N
O H O
N
O O
SC l
H
舒 多 昔 康
N
S C H 3
N
O H O
S
N
O O
H
构效关系
2-氮原子上取代甲基活性最强；
3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。
N
S
N
NO H
O O
O
C H
3
H
N
S
N
NO
O O
O
C H
3
H
N
S
N
NO
O O
O
C H
3
H
N
S
N
H NO
O O
O
C H
3
体内代谢
H
N
S C H
3
N
O H O
N
O O
N
S C H
3
O H O
O O
O H
N
S C H
3
O
O O
N
S
O
O O
水 解脱 羧
N
S C H
3
N
O H O
N
O O
H
N
S C H
3
N
O H O
N
O O
O H
H O
H
N
S C H
3
O O
NN
O
（ 人 ）
（ 狗 ）
吡罗昔康的合成
N
S
O
O
O
N a
C l C H
2
C O O C
2
H
5
D M F
N
S
O
O
O
C H
2
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
O N a
N H
S
O
O H
O O
O
M e
2
S O
4
N a O H N
S
O
O H
O O
O
C H
3
N N H
2
N
S
N
O H
O O
O
C H
3
H
（五）其他N N C N HN H
S N
H 3 C
替 美 加 定
O
N H S O 2 C H 3
N O 2
尼 美 舒 利
