抗帕金森病药帕金森病 (Parkinson’s disease,PD)又称震颤麻痹 （ paralysis agitants） 是中枢神经系统锥体外系变性疾病 。 发病年龄多在 50岁以上,随着社会老龄化,呈上升趋势 。
原发性 （ 帕金森病 ）,病因尚未阐明 。
继发性 （ 帕金森综合征 ）,抗精神病药,脑炎,脑动脉硬化,CO,锰中毒,利血平等所致 。
主要症状,静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、
姿势与步态）。
严重患者伴有记忆障碍,痴呆,生活不能自理,甚至卧床不起 。
病因学说,多巴胺 （ DA） 学说 （ 公认 ）
兴奋性神经毒性学说氧自由基学说线粒体功能障碍学说病变部位及发病机制基底神经节 黑质纹状体 DA能神经元变性坏死
DA（ 5— HT,GABA）
维持机体正常运动功能锥体外系 相互调节、动态平衡 →
DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹）
DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
Ach（包括组胺能神经）
根据以上发病机制，提出 PD治疗思路增强中枢 DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充 5-HT
的前体 5-羟色氨酸对本病也有帮助。
治疗帕金森病研究进展
1、外因,近年来认为 PD与接触一种甲苯四氢吡定（ MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
2、内因变化,正常时，脑内 CA递质（ DA,NA等），代谢产生过氧化氢（ H2O2），需通过 过氧化氢酶 和 过氧化物酶 来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（ PD病人此二酶更少）,DA氧化代谢过程中产生的 H2O2和 O2在黑质部位
Fe+1催化下生成 O2-和 ·OH自由苦，导致 DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
3、医源性,PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内 DA增加。
MPTP MPP+（神经毒性） 致 DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。
MAO-B
DA O2-,·OH 加重震颤麻痹症状MAO-B ·
·
新的治疗思路以上氧化应激 —— 自由基学说,导致神经元变性坏死,又启发另一种新的治疗思路,抗氧化治疗 。 即采用 MAO-BI和维生素 E等抗氧化药物治疗早期 PD作为首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓 PD病变进程；在病人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴的时间 。
或者采用 MAO-BI,抗氧化剂 （ VitE） 与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量 。 这是 PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变 。
一、左旋多巴及其增效剂左旋多巴（ L-dopa)
药理作用与机制 左旋多巴对大多数
PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。
特点
①奏效慢，用药 2~3周后才出现体征的改善,1~6个月后获得最大疗效。
②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。
机制
L-dopa属 DA的前体药，本身无药理活性，
在脑内转化为 DA，补充了纹状体中 DA
的不足，提高中枢 DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。
体内过程 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收 。 进入中枢量不到 1%，
99%在外周经脱羧换化为 DA是引起不良反应的主要原因 。 因此,提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效,减少不良反应,
还可减少左旋多巴的用量 。
临床应用
1,帕金森病治疗 广泛用于各种类型 PD病人,运动障碍症状不明显者一般不用 。 对抗精神病药物所致锥体外系症状无效 。 病人长期用药效果有较大个体差异 。 服药 6年后,约半数病人失效 。
2,肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人,由于肝功能障碍,血中苯乙胺,酪胺升高,在神经细胞内经
β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺 （ 伪递质 ）
防障正常神经功能 。 用左旋多巴后,转化为
NA恢复正常神经功能,病人逐渐转为清醒 。
鱼不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成 DA所致 。
1,胃肠道反应 厌食,恶心,呕吐,腹部不适 。 是由于
DA兴奋延脑催吐化学感受区所致 。 继续治疗,由于产生耐受性,胃肠道反应可减轻 。
2,心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应,表现头晕,偶见晕厥 。 少数病人可致心律失常 （ DA兴奋心脏 β1受体所致 ）
3,不自主异常运动 如咬牙,吐舌,点头,做怪相及舞蹈样动作,发生率约 40~80%,多在长期用药后出现,
主要是由于 DA补充过度有关,须减量 。 少数病人在长期用药后,可出现,开关现象,,表现为突然多动不安 （ 开 ）,转为全身产生强直不动 （ 关 ）,二者交替出现,机制尚无完满解释 。
4,精神障碍 其机制与 DA过度兴奋中脑一边缘系统 DA
受体有关 。
卡比多巴 （ Carbidopa）
苄丝肼 （ benserazide）
外周多巴脱羧酶抑制剂,不易通过血脑屏障 。
单独应用对 PD无治疗作用,主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用 。
信尼麦 （ sinemet,心宁美 ）
左旋多巴：卡比多巴 =10,1（ 100mg,10mg）
复方苄丝肼 （ 美多巴,Madopar）
左旋多巴：苄丝肼 =4∶ 1（ 100mg∶ 25mg）
联合用药主要优点
1,提高左旋多巴疗效 （ 增效 ）
2,减少外周副作用
3,减少左旋多巴用量 （ 70~80%）
二、单胺氧化酶 B抑制药（ MAO— BI）
司来吉兰 （ Selegiline）
为特异性 MAO— BI。 MAO
共同参与酪胺和 DA的降解 。
近年研究发现,MAO— B在 PD的发病机制中起重要作用 。 MPTP MPP+（ 神经毒性 ）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴,脑内 DA含量增高,在
MAO-B氧化下产生自由基 。 也是导致神经元变性和 PD病情发展的危险因素之一 。
A型 （ 外周肠道 ）
B型 （ 中枢 ）
MAO-B
因此,早期应用 MAO— BI,保护黑质
DA神经元,延缓 PD的发展 。 司来吉兰与左旋多巴合用,可减少后者的剂量和副作用,
使左旋多巴的,开关,现象消失 。 本品又是抗氧化剂,阻滞 DA过多氧化应激过程中 ·OH
自由基的形式,保护 DA神经元,延缓 PD病情发展,尤其与维生素 E合用有望成为早期
PD首选药 。
三,其他金刚烷胺 （ amantadine）
机制：促进黑质 — 纹状体 DA神经末稍释放
DA。
溴隐亭 （ bromocriptine）
机制：多巴胺受体激动剂 。
培高利特 （ pergolide）
机制：多巴胺受体激动剂（ D1,D2受体），
作用比溴隐亭强 10倍四,中枢肮胆碱药苯海索 （ benzhexol),又称安坦 （ Artane）
机制：中枢抗胆碱作用,主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状
（ 帕金森综合症 ） 。
帕金森病药物治疗临床评价帕金森病病因及发病机制的研究正在发展,目前尚无预防或根治此病的公认的办法,上述各种治疗思路各有依据,各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转,但几乎皆不可能阻止本病的自然发展 。
长期应用左旋多巴类药,特别在剂量过大时,脑内 DA升高,在
MAO— B催化下,产生自由基,是增加或加重神经元变性,导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一 。 所以,近年来神经科临床医师中有人主张,在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间,在应用中应注意掌握剂量,疗效与不良反应之间的关系,达到一定程度的疗效即可,不宜追求所谓,最大疗效,,更宜严防超量 。
抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞,延缓疾病进展的目的,但经验尚待总结确认 。 医生必须根据病人病情选择药物,并随时调整 。
原发性 （ 帕金森病 ）,病因尚未阐明 。
继发性 （ 帕金森综合征 ）,抗精神病药,脑炎,脑动脉硬化,CO,锰中毒,利血平等所致 。
主要症状,静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、
姿势与步态）。
严重患者伴有记忆障碍,痴呆,生活不能自理,甚至卧床不起 。
病因学说,多巴胺 （ DA） 学说 （ 公认 ）
兴奋性神经毒性学说氧自由基学说线粒体功能障碍学说病变部位及发病机制基底神经节 黑质纹状体 DA能神经元变性坏死
DA（ 5— HT,GABA）
维持机体正常运动功能锥体外系 相互调节、动态平衡 →
DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹）
DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
Ach（包括组胺能神经）
根据以上发病机制，提出 PD治疗思路增强中枢 DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充 5-HT
的前体 5-羟色氨酸对本病也有帮助。
治疗帕金森病研究进展
1、外因,近年来认为 PD与接触一种甲苯四氢吡定（ MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
2、内因变化,正常时，脑内 CA递质（ DA,NA等），代谢产生过氧化氢（ H2O2），需通过 过氧化氢酶 和 过氧化物酶 来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（ PD病人此二酶更少）,DA氧化代谢过程中产生的 H2O2和 O2在黑质部位
Fe+1催化下生成 O2-和 ·OH自由苦，导致 DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
3、医源性,PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内 DA增加。
MPTP MPP+（神经毒性） 致 DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。
MAO-B
DA O2-,·OH 加重震颤麻痹症状MAO-B ·
·
新的治疗思路以上氧化应激 —— 自由基学说,导致神经元变性坏死,又启发另一种新的治疗思路,抗氧化治疗 。 即采用 MAO-BI和维生素 E等抗氧化药物治疗早期 PD作为首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓 PD病变进程；在病人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴的时间 。
或者采用 MAO-BI,抗氧化剂 （ VitE） 与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量 。 这是 PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变 。
一、左旋多巴及其增效剂左旋多巴（ L-dopa)
药理作用与机制 左旋多巴对大多数
PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。
特点
①奏效慢，用药 2~3周后才出现体征的改善,1~6个月后获得最大疗效。
②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。
机制
L-dopa属 DA的前体药，本身无药理活性，
在脑内转化为 DA，补充了纹状体中 DA
的不足，提高中枢 DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。
体内过程 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收 。 进入中枢量不到 1%，
99%在外周经脱羧换化为 DA是引起不良反应的主要原因 。 因此,提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效,减少不良反应,
还可减少左旋多巴的用量 。
临床应用
1,帕金森病治疗 广泛用于各种类型 PD病人,运动障碍症状不明显者一般不用 。 对抗精神病药物所致锥体外系症状无效 。 病人长期用药效果有较大个体差异 。 服药 6年后,约半数病人失效 。
2,肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人,由于肝功能障碍,血中苯乙胺,酪胺升高,在神经细胞内经
β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺 （ 伪递质 ）
防障正常神经功能 。 用左旋多巴后,转化为
NA恢复正常神经功能,病人逐渐转为清醒 。
鱼不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成 DA所致 。
1,胃肠道反应 厌食,恶心,呕吐,腹部不适 。 是由于
DA兴奋延脑催吐化学感受区所致 。 继续治疗,由于产生耐受性,胃肠道反应可减轻 。
2,心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应,表现头晕,偶见晕厥 。 少数病人可致心律失常 （ DA兴奋心脏 β1受体所致 ）
3,不自主异常运动 如咬牙,吐舌,点头,做怪相及舞蹈样动作,发生率约 40~80%,多在长期用药后出现,
主要是由于 DA补充过度有关,须减量 。 少数病人在长期用药后,可出现,开关现象,,表现为突然多动不安 （ 开 ）,转为全身产生强直不动 （ 关 ）,二者交替出现,机制尚无完满解释 。
4,精神障碍 其机制与 DA过度兴奋中脑一边缘系统 DA
受体有关 。
卡比多巴 （ Carbidopa）
苄丝肼 （ benserazide）
外周多巴脱羧酶抑制剂,不易通过血脑屏障 。
单独应用对 PD无治疗作用,主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用 。
信尼麦 （ sinemet,心宁美 ）
左旋多巴：卡比多巴 =10,1（ 100mg,10mg）
复方苄丝肼 （ 美多巴,Madopar）
左旋多巴：苄丝肼 =4∶ 1（ 100mg∶ 25mg）
联合用药主要优点
1,提高左旋多巴疗效 （ 增效 ）
2,减少外周副作用
3,减少左旋多巴用量 （ 70~80%）
二、单胺氧化酶 B抑制药（ MAO— BI）
司来吉兰 （ Selegiline）
为特异性 MAO— BI。 MAO
共同参与酪胺和 DA的降解 。
近年研究发现,MAO— B在 PD的发病机制中起重要作用 。 MPTP MPP+（ 神经毒性 ）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴,脑内 DA含量增高,在
MAO-B氧化下产生自由基 。 也是导致神经元变性和 PD病情发展的危险因素之一 。
A型 （ 外周肠道 ）
B型 （ 中枢 ）
MAO-B
因此,早期应用 MAO— BI,保护黑质
DA神经元,延缓 PD的发展 。 司来吉兰与左旋多巴合用,可减少后者的剂量和副作用,
使左旋多巴的,开关,现象消失 。 本品又是抗氧化剂,阻滞 DA过多氧化应激过程中 ·OH
自由基的形式,保护 DA神经元,延缓 PD病情发展,尤其与维生素 E合用有望成为早期
PD首选药 。
三,其他金刚烷胺 （ amantadine）
机制：促进黑质 — 纹状体 DA神经末稍释放
DA。
溴隐亭 （ bromocriptine）
机制：多巴胺受体激动剂 。
培高利特 （ pergolide）
机制：多巴胺受体激动剂（ D1,D2受体），
作用比溴隐亭强 10倍四,中枢肮胆碱药苯海索 （ benzhexol),又称安坦 （ Artane）
机制：中枢抗胆碱作用,主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状
（ 帕金森综合症 ） 。
帕金森病药物治疗临床评价帕金森病病因及发病机制的研究正在发展,目前尚无预防或根治此病的公认的办法,上述各种治疗思路各有依据,各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转,但几乎皆不可能阻止本病的自然发展 。
长期应用左旋多巴类药,特别在剂量过大时,脑内 DA升高,在
MAO— B催化下,产生自由基,是增加或加重神经元变性,导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一 。 所以,近年来神经科临床医师中有人主张,在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间,在应用中应注意掌握剂量,疗效与不良反应之间的关系,达到一定程度的疗效即可,不宜追求所谓,最大疗效,,更宜严防超量 。
抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞,延缓疾病进展的目的,但经验尚待总结确认 。 医生必须根据病人病情选择药物,并随时调整 。
