第六章 抗生素生产第一节：总论
1、 抗生素的定义
——是生物在其生命活动过程中产生的（或得用化学、生物或生化方法所衍生的），在低微浓度下能选择性抑制他种生物机能的化学物质。
作用：抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制生物体中某些酶类，有些还具有某些药理活性，如强力霉素——镇咳。新霉素——降胆固醇生产方法：
①微生物发酵法：为主
②少数如氯霉素、磷霉素亦可用化学合成法生产
③半合成抗生素对抗生素分子结构改造而制成的各种衍生物
2、 发展我国自1953年设计制造了4个5吨发酵罐，建立上海第三制药厂，开始生产青霉素，1957年建立华北制药厂，经40多年来发展，国外有的基本抗生素品种我国都有生产，并已研制出国外没有的抗生素——创新霉素等。截止1996年上半年，总计127个品种生产，总产量近几年3万吨，约占世界抗生素产量的1/4。农用抗生素研究生产也获得了可喜的成绩，灭瘟素、春日霉素和有效霉素等。
3、 分类从自然界发现4000多种抗生素，包括半合成的有3万多种，不同领域的科学家提出了不同的分类方法。
4、 应用
（1）抗生素剂量表示法使用剂量不足，达不到抑菌能力使用剂量过高，会产生毒副作用，且引起病原菌的耐药性。
故常用效价单位作为衡量抗生素的一尺度。
▲一个青霉素效价单位——在50ml肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌标 准菌株发育的最小青霉素剂量。
▲ 一个链霉素效价单位——1ml肉汤培养基中完全抑制E.Coli……
▲ 一个制霉霉素效价单位——1ml肉汤培养基中完全抑制某种酵母……
（2）在医疗上应用青霉素钾、钠等可控制敏金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等引起的严重感染（败血症、肺炎、脑膜炎等），半合成青霉素和头孢菌素用于对付耐药性金黄色葡萄球菌。
链霉素——抗G-和结核杆菌广谱抗生素有四环素、金霉素、强力霉素
第二节：主要抗生素工业生产过程（2学时）
三、 土霉素生产
1、 结构
2、 生物合成机制
3、 发酵工艺
（1） 菌种 龟裂链霉菌（Streptomyces Rimosus）菌落灰白色，后期生皱褶，呈龟裂状。菌丝呈树枝状分枝，白色，孢子灰白色、柱形。
（2） 生产流程
砂土管孢子 斜面孢子 一级种子 二级种子 发酵
32℃—31+0.5—32℃
提取
砂土管 黄沙：土 = 1：1（沙和土都经处理，水洗至中性，烘干，研细，过筛）
每管装一定量的砂土，塞好棉塞包好，121℃高压蒸汽灭菌后再用160 ℃ 干热灭菌2h
每支砂土管加0.3mL孢子悬浮液，包好，放入装有干燥剂的真空干燥剂内抽干6-12 h，轻轻敲打使其均匀。完后，放入装有干燥剂的密闭瓶内，0-4℃贮藏。
斜面 250 mL茄子瓶 麸皮4%，麦粉2%，琼脂2%，
一级种子 400-500L夹套二级种子 4m3与上不同的是二级罐带搅拌发酵 15%接种量培养基：碳源：淀粉 经α-淀粉酶液化
氮源：黄豆饼粉，硫铵
无机盐：KH2PO4，NaCl,CaCO3，CoCl2
生长因子：酵母粉，玉米浆
采用中间补料，延长抗生素分泌期，是提高抗生素产量的重要方法。土毒素生产过程采用补糖与补氨，以保证其在分泌期有足够多而不过多的养料。
总糖 前期 0-80 h 6.5-8%哕糖
种期 80-120 h 5-6.5
期120-140 h 4-5
末挹 140 h 4%$
* 放罐蛐吻3%以下К放罐靼24 h不汗讼。
补氨同瞠调pHКxH=6.0?6>3，放�耷? h腕柱通氨＜整个过惩透氨水总量350-400。
提取抗生素提椤蠡般可髦为沉淀卡溶媒萃椤法，离子交换卡＃
一＂簸处理
薄?目跄硗撩顾苣藓头⒔咭局懈蒲铩忝狙?，某些有胺、蛋髯质形成换溶性化�巷铮?圮谔迥冢ｔご?旷奈?）使部愤兔霉素绒液解出婪；2）蛋髯质（菌沉淀换常〧e3竦?
黄血盐使Fw3+沉淀￣ZoSO4有于蛋白奘蔟固
2、 工渍
发(26000 r/ml) 酸化液+低单位套液
稀释液 净化液
滤液——土霉素草酸滤渣——草酸钙+蛋白质+菌体+铁络合物
纯化液 脱色液
土霉素草酸 土霉素↓ + 草酸
湿晶体 成品
1、 抗生素的定义
——是生物在其生命活动过程中产生的（或得用化学、生物或生化方法所衍生的），在低微浓度下能选择性抑制他种生物机能的化学物质。
作用：抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制生物体中某些酶类，有些还具有某些药理活性，如强力霉素——镇咳。新霉素——降胆固醇生产方法：
①微生物发酵法：为主
②少数如氯霉素、磷霉素亦可用化学合成法生产
③半合成抗生素对抗生素分子结构改造而制成的各种衍生物
2、 发展我国自1953年设计制造了4个5吨发酵罐，建立上海第三制药厂，开始生产青霉素，1957年建立华北制药厂，经40多年来发展，国外有的基本抗生素品种我国都有生产，并已研制出国外没有的抗生素——创新霉素等。截止1996年上半年，总计127个品种生产，总产量近几年3万吨，约占世界抗生素产量的1/4。农用抗生素研究生产也获得了可喜的成绩，灭瘟素、春日霉素和有效霉素等。
3、 分类从自然界发现4000多种抗生素，包括半合成的有3万多种，不同领域的科学家提出了不同的分类方法。
4、 应用
（1）抗生素剂量表示法使用剂量不足，达不到抑菌能力使用剂量过高，会产生毒副作用，且引起病原菌的耐药性。
故常用效价单位作为衡量抗生素的一尺度。
▲一个青霉素效价单位——在50ml肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌标 准菌株发育的最小青霉素剂量。
▲ 一个链霉素效价单位——1ml肉汤培养基中完全抑制E.Coli……
▲ 一个制霉霉素效价单位——1ml肉汤培养基中完全抑制某种酵母……
（2）在医疗上应用青霉素钾、钠等可控制敏金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等引起的严重感染（败血症、肺炎、脑膜炎等），半合成青霉素和头孢菌素用于对付耐药性金黄色葡萄球菌。
链霉素——抗G-和结核杆菌广谱抗生素有四环素、金霉素、强力霉素
第二节：主要抗生素工业生产过程（2学时）
三、 土霉素生产
1、 结构
2、 生物合成机制
3、 发酵工艺
（1） 菌种 龟裂链霉菌（Streptomyces Rimosus）菌落灰白色，后期生皱褶，呈龟裂状。菌丝呈树枝状分枝，白色，孢子灰白色、柱形。
（2） 生产流程
砂土管孢子 斜面孢子 一级种子 二级种子 发酵
32℃—31+0.5—32℃
提取
砂土管 黄沙：土 = 1：1（沙和土都经处理，水洗至中性，烘干，研细，过筛）
每管装一定量的砂土，塞好棉塞包好，121℃高压蒸汽灭菌后再用160 ℃ 干热灭菌2h
每支砂土管加0.3mL孢子悬浮液，包好，放入装有干燥剂的真空干燥剂内抽干6-12 h，轻轻敲打使其均匀。完后，放入装有干燥剂的密闭瓶内，0-4℃贮藏。
斜面 250 mL茄子瓶 麸皮4%，麦粉2%，琼脂2%，
一级种子 400-500L夹套二级种子 4m3与上不同的是二级罐带搅拌发酵 15%接种量培养基：碳源：淀粉 经α-淀粉酶液化
氮源：黄豆饼粉，硫铵
无机盐：KH2PO4，NaCl,CaCO3，CoCl2
生长因子：酵母粉，玉米浆
采用中间补料，延长抗生素分泌期，是提高抗生素产量的重要方法。土毒素生产过程采用补糖与补氨，以保证其在分泌期有足够多而不过多的养料。
总糖 前期 0-80 h 6.5-8%哕糖
种期 80-120 h 5-6.5
期120-140 h 4-5
末挹 140 h 4%$
* 放罐蛐吻3%以下К放罐靼24 h不汗讼。
补氨同瞠调pHКxH=6.0?6>3，放�耷? h腕柱通氨＜整个过惩透氨水总量350-400。
提取抗生素提椤蠡般可髦为沉淀卡溶媒萃椤法，离子交换卡＃
一＂簸处理
薄?目跄硗撩顾苣藓头⒔咭局懈蒲铩忝狙?，某些有胺、蛋髯质形成换溶性化�巷铮?圮谔迥冢ｔご?旷奈?）使部愤兔霉素绒液解出婪；2）蛋髯质（菌沉淀换常〧e3竦?
黄血盐使Fw3+沉淀￣ZoSO4有于蛋白奘蔟固
2、 工渍
发(26000 r/ml) 酸化液+低单位套液
稀释液 净化液
滤液——土霉素草酸滤渣——草酸钙+蛋白质+菌体+铁络合物
纯化液 脱色液
土霉素草酸 土霉素↓ + 草酸
湿晶体 成品
