功能失调性子宫出血 （dysfunctional uterine bleeding， DUB） 熊正爱 概述 由于调节生殖的神经内分泌机制失常，引起的异常子宫出血，又称功能性子宫出血（功血），而全身及内外生殖器官无器质性病变存在。功血可分为无排卵性和排卵性两大类。 功血可发生于月经初潮至绝经间的任何年龄。 绝经期前50% 育龄期30% 青春期20% 排卵性功血15% 无排卵性功血85% 无排卵性功血 病因与病理生理 病因：神经内分泌调节紊乱引起的排卵障碍 促性腺激素或卵巢激素在释出或平衡方面的暂时性变化。 机体内部和外界因素的影响，精神过度紧张、恐惧、忧伤、环境气候骤变。 营养不良、贫血、代谢紊乱影响激素合成、运转和对靶器官的效应。 GnRH、FSH、LH直接影响卵巢功能，FSH、LH在月经周期的不同阶段其分泌有其规律性，量和比例不同，一旦发生改变，就会引起功血。 FSH不足——卵泡生长不良→不能形成中期LH峰→无排卵→无排卵性功血 对FSH反应下降：更年期卵泡几乎耗竭，剩余卵泡对FSH感应性低下→E↓→对垂体负反馈升高，尤其是FSH↑，拮抗LH，不能形成LH排卵前高峰——无排卵性功血。 FSH/LH比例失调：缺乏LH排卵峰 性激素 性激素对中枢的调控涉及到：①下丘脑-垂体-卵巢轴的正负反馈机制 ②性激素的量 易发生在青春期及围绝经期 青春期时，下丘脑-垂体的调节功能未成熟，周期性调节和正负反馈作用不稳定，特别是正反馈未建立，FSH呈持续低水平，无LH峰形成，因此有卵泡成批生长但无排卵→退行性变→卵泡闭锁，E↓，撤退性出血。一般在初潮二年内月经55-85%为无排卵性月经，容易发生功血。 更年期卵泡耗竭，剩余卵泡对GnRH的感应性低下，E↓，对垂体负反馈减弱→GnRH高→不出现排卵前LH峰，无排卵。 无排卵 特点是单一雌激素调控，缺乏孕激素的对抗，发生出血是雌激素撤退性出血。当一批卵泡生长发育时，E上升达相当水平，子宫内膜增生达一定厚度（内膜阈值），一些卵泡闭锁，E↓，内膜剥脱出血。 雌激素撤退出血或雌激素突破性出血： 这是由于单一雌激素刺激而无孕酮对抗所引起。在单一雌激素持久刺激下，子宫内膜增生过长，若有一批卵泡闭锁，雌激素水平突然下降，内膜因失去激素支持而剥脱出血。 低水平雌激素维持在阈值水平，虽然雌激素水平达一定阈值，但不足以维持子宫内膜的完整性而出现局部内膜剥脱、出血。所以出现间断性少量出血，内膜修复慢使出时间延长。 高水平雌激素且维持在有效浓度，内膜长期增生，则引起长时间闭经，因无孕激素参与，内膜增厚而不牢固，易发生急性突破出血，且血量汹涌。 特点是月经周期紊乱，经期长短不一，出血量时多时少，甚至大量出血。有时停经数周或数月，再发生不规则流血，血量多，持续2-3周不止，有时一开始就不规则流血。 病理变化 根据血雌激素浓度的高低，持续作用时间的长短，子宫内膜对雌激素反应的敏感程度，可有以下增生性变化。 1、子宫内膜增生过长（hyperplasia of endometrium) (1)简单型增生过长（simple hyperplasia) 镜下特点：腺体数目增多，腺腔囊性扩大，大小不一，犹如瑞士干酪样外观（又称瑞士干酪样增生过长），腺上皮细胞增生，排列呈复层或假复层，无分泌现象。间质水肿。表面微血管扩张、淤血或栓塞。 (2)复杂型增生过长（complex hyperplasia) 子宫内膜腺体高度增生，呈出芽状生长，腺体数目增多，大小形态相似，背靠背现象，间质明显减少。腺上皮呈复层或假复层或乳头状突入腺腔。核大深染，有分裂相。 (3)不典型增生过长（atypical hyperplasia）在前述基础上，腺上皮细胞增生，层次增多，细胞极性紊乱，体积增大，核浆比例增加，核深染，可见核分裂相。不典型增生不属于功血范畴。 增生期子宫内膜（proliferative phase） 月经后半期或月经期仍为增生期子宫内膜。 萎缩型子宫内膜（atrophic endometrium） 内膜薄，腺体少而小，腺管直而狭，腺上皮单层立方形成低柱状，间质少而致密，胶原纤维相对增多。 临床表现及诊断 无排卵性功血可有多种临床表现。 临床特点：出血量、时间与周期完全无规律性。可少至点滴出血，多至大出血、有血块，造成严重贫血。出血时间少至1-2天，长可达几个月。间隔时间则不规则，有时几天到十几天，有时可长达数月，可误诊为妊娠，有时一开始即为不规则流血，也可表现为类似正常月经的周期性出血，出血期无下腹疼痛或其他不适。出血多或长可伴贫血。 几种类型 （1）月经过多（menorrhagia） (2) 经量过多（hypermenorrhea） (3) 子宫不规则出血（metrorrhagia） (4) 子宫不规则过多出血（menometrorrhagia） 体格检查：妇检无明显异常，子宫大小在正常范围，出血时子宫较软。 辅助诊断； 诊断性刮宫：①既可止血又可达到病检诊断的目的 ②经前2-3天或行经6小时内，比规则出血也可随时进行 ③全面刮，注意子宫大小、形态、宫壁是否平整 ④送病检：增生期改变 增生过长 无分泌期 宫腔镜检查：见内膜增厚，也可不增厚 除外器质性病变 直视下选择病变区进行活检 提高早期宫腔病变、子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤、子宫内膜癌的诊断率。 BBT：单相 宫颈粘液结晶：经前出现羊齿状结晶提示无排卵和无孕激素的作用。 阴道脱落细胞涂片检查：雌激素中、高度刺激。 激素测定：血E、P。 B超监测：卵泡不同程度发育，无排卵，排除肌瘤与器质性病变。 鉴别诊断 全身性疾病：血液病、肝损害、甲低或甲亢。 异常妊娠或妊娠并发症：流产、宫外孕、滋养细胞疾病。 生殖道感染：子宫内膜炎、子宫肌炎。 生殖道肿瘤：子宫内膜癌、子宫肌瘤、卵巢肿瘤。 性激素药物使用不当（避孕药）、IUD等。 青春期——阴道部或宫颈部恶性肿瘤、出血性疾病。 性成熟期——异常妊娠或妊娠并发症。 围绝经期——子宫内膜癌。 治疗 一般治疗：重视改善全身情况 支持疗法：避免劳累，休息，纠正贫血，抗感染。 治疗原则： 但对不同的对象应达到不同的目的。 青春期：以止血和调整周期为主； 育龄期（特别是有生育要求）：促排卵为主； 围绝经期：调整周期，减少经量，逐步过渡到绝经为原则。 止血 诊断性刮宫：将增厚的子宫内膜基本刮净而止血，并送病检以明确诊断，再以激素治疗。但不适合未婚者。 激素治疗：对大量出血者，要求激素治疗6小时内明显见效，24~48小时内血止。若96小时仍不止血，应考虑器质性病变存在。 雌激素：应用大量雌激素可迅速提高血内雌激素浓度，促使子宫内膜生长，短期内修复创面而止血，适用于青春期功血。 己烯雌酚1~2mg，每6~8小时口服一次。（有严重的胃肠道反应） 苯甲酸雌二醇2mg，肌注，每6~8小时一次。 血止后逐渐减来年感，每3日递减1/3量，直至维持量1mg/日，维持20天。最后7~10天加用黄体酮10mg/日或安宫黄体酮8mg/日。E、P同时撤退，有利于内膜同步脱落，停药后3~7天发生撤药性出血。 孕激素：使增生期或增生过长的内膜转化为分泌期，停药后内膜脱落，出现撤药性出血，又称“药物性刮宫”，适用于体内已有一定雌激素水平的患者。 少量持续出血——可用黄体酮20mg/日，3~5d，更年期可用丙酸睾丸酮25~50mg/日，停药后有一次撤退性出血，不适宜于大量出血及贫血。 出血量多者——用大剂量合成孕激素，如炔诺酮、甲地孕酮、安宫黄体酮： 安宫黄体酮：8~10mg，每6~8h口服一次，用药3~4次后出血明显减少或停止，血止后逐渐减量（减原用量的1/3），直至维持量6~8mg/日，维持到血止20天左右，停药后出现撤药性出血。 突破性出血，可配用乙底酚0.1~0.25mg，每日一次。 出血量多者，也可用短效避孕药，每日四次，每次一粒，血止后递减至维持量，每日一粒，维持20天停药。 雄激素：拮抗雌激素，能增强子宫肌肉和子宫血管能力，改善盆腔充血，减少出血。但不能改变内膜脱落过程，也不能使内膜很快修复，因此不能单用雄激素止血，只能起辅助作用。 常用剂量：丙酸睾丸酮25-50mg im,（每月限量/日以内） 甲基睾丸素，5mg, bid,含化。 其他药物 前列腺素合成酶抑制剂（抗PE药物） 消炎痛 氟灭酸 止血药：止血敏，维生素K4或K3，6-氨基已酸等。 调整周期 用性激素人为地控制流血量及形成周期是过渡性措施，可对中枢暂时性抑制使其恢复调节功能。，子宫内膜按期脱落，出血量不太多，可以在此过程中纠正贫血，恢复体质，一般三个月。 雌孕激素序贯法（即人工周期） 已烯雌酚：1mg M5 ×20，服药第11日，加黄体酮10mg, im，或安宫黄体酮6-8mg qd×10，停药后3-7天出血。 适用于青春期功血。 雌孕激素合并法：雌激素使内膜再生修复，孕激素限制雌激素引起的内膜增生。 已烯雌酚0.5mg，安宫黄体酮4mg, M5 qd×20 口服避孕药：含雌孕激素，如避孕II号。适用于育龄期有避孕要求的功血，更年期功血 孕、雄激素合并法 预计下次月经前12-13天，安宫黄体酮8mg，甲基睾丸素10mg/日。 控制周期，减少血量。 促排卵 适用于青春期及育龄期功血，体内有一定雌激素水平。 氯底酚胺（clomiphene citrafe CC） 原理：在下丘脑竞争性结合雌激素受体产生的雌激素作用，减弱雌激素对下丘脑的负反馈。诱导GnRH的释放诱发排卵。 M5 50mg qd×5，停药后7-9天排卵，如无效可递增至100-150mg/日×5。 副反应：多胎妊娠，卵巢过度刺激综合征。 HCG：适用于FSH有一定水平，E中等水平者，卵泡发育近成熟时。 5000 u 1-2天 1000 u 2000u 5000u HMG（人绝经促性腺激素）：含FSH、LH各75u FSH刺激卵泡发育成熟，所产生的雌激素通过正反馈使垂体分泌足量的LH而诱发排卵。 月经干净后，HMG1-2支，im至卵泡成熟，停用HMG，加用HCG5000-10000u，im/日×2-3日。 副反应：过度刺激综合征 促性腺激素释放激素GnRH 以前：GnRH脉冲给药促排卵 现在：HMG、FSH治疗前的预治疗 应用8周达到垂体去敏感状态，导致GnTH低下，再给HMG，FSH治疗，诱发排卵达90%，如IVF。 3、手术治疗 刮宫：迅速止血，明确诊断。 子宫切除术：40岁以上腺瘤型或不典型增生过长。 子宫内膜去除术：通过电凝或激光 用于顽固性功血，手术有禁忌症者。 处理上的几个关键问题 1)、在诊断上，对所有不规则阴道出血，首先 必须排除生殖道器质性病变。 2)、止血方面，要求能迅速止血和调整周期，但必须选择最合适的制剂和使用方法。 3)、对青年妇女要以恢复排卵功能为治愈的标志。 有排卵型月经失调 较无排卵型功血少见，多发生在育龄期妇女。有排卵，但黄体功能异常。 黄体功能不足 病因：神经内分泌系统调节紊乱引起黄体功能障碍。 FSH相对不足→卵泡发育延缓→E↓→LH脉冲频率虽然升高，但峰值不高，LH相对不足→黄体发育不良→P分泌减少。 FSH/LH比例失调→卵泡发育不良→排卵后黄体发育不全 黄体功能不足合并高催乳激素血症 病理：子宫内膜的形态往往是腺体分泌不足，间质水肿不明显，也可观察到腺体与间质的不同步现象，或在内膜各部位显示分泌反应不均。有时黄体分泌功能正常，但维持时间短。 临床表现及诊断： 月经周期短，月经频发； 周期正常，卵泡期长，黄体期短； 不孕，流产； BBT双相，后期短，小于11天； 激素测定，P值低； B超显示：有排卵，但卵泡发育差； 内膜病检：分泌反应不足，分泌反应不一致。 治疗 促卵泡发育 黄体功能刺激法：HCG支持黄体 促进月经中期LH峰形成 黄体功能替代疗法 黄体功能不足合并高催乳激素血症的治疗：溴隐亭 子宫内膜不规则脱落 特点：有排卵，黄体功能良好，但黄体委缩过程延长，内膜持续受P影响一—致内膜不能完整脱落。 病因：下丘脑-垂体-性腺轴功能异常→黄体萎缩不全→P影响内膜→内膜不能完整脱落。 病理：月经第5-6天仍然见分泌反应的子宫内膜。 内膜失水 间质致密 腺体皱缩，腺腔呈梅花状或星状 子宫内膜残留分泌内膜、坏死内膜、新增生内膜混杂。 临床表现及诊断 周期正常，经期延长，长达9-10日，切出血量多； BBT双相，但下降延缓； 月经期5-6日诊刮见分泌期反应的内膜，切与出血期内膜及增生期内膜并存。 治疗 孕激素：经前8-10日开始，黄体酮20mg或安宫黄体酮10-12mg，qd×5。 绒毛膜促性腺激素。