中国药典三部标准通则（2005年版）
9种
书页号：2005版中国药典三部通则第9页
免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程
本规程适用于抗毒素及抗血清生产用马、骡的检疫、免疫与饲养管理。
马匹的饲养管理中免疫区及检疫区应严格划分，其设备、用具应固定专用，
禁止外来人员与牲畜进入该区。马匹的检疫、饲养管理、治疗及剖检等工作的一切技术事宜应由经过专业培训的兽医负责。
一、马匹选购
1．马匹的选购
(1)马匹应无任何传染病，体质健康、营养程度中等以上，年龄以4～15岁为宜。不得采购青毛、全白等淡色的马匹用于生产治疗和预防制品。
(2)不得在疫病流行的地区采购马匹。
(3)在采购当地，应对马匹进行鼻疽菌素点眼试验。条件允许时可进行马传染性贫血及马副伤寒性流产等检查。
(4)使用过青霉素及人血液制品的马匹不得购入。
2．选好的马匹应予隔离，可进行破伤风预防接种。
3．运输马匹应有专人护送，注意安全。车运时应先检查和消毒车厢。
二、马匹检疫
1．新马的检疫
(1)新马直接进入检疫区应进行编号、烙印、检疫、调教及进行必要的预防接种。
(2)检疫期为90天。在检疫期间，除作系统临床观察外，并进行下列各项检查，
方法及判定标准按中华人民共和国农业部颁布的有关检疫规定执行。
①鼻疽采用鼻疽菌素点眼试验。必要时可作其他变态反应试验或补体结合试验。
②马传染性贫血 采用补体结合试验或琼脂扩散试验。亦可采用荧光抗体试验。
③布氏杆菌病采用试管凝集试验。
④马副伤寒性流产采用试管凝集试验。 必要时做其他传染病检查及一般常规检查。
2．免疫马匹每年检查鼻疽1～2次，检查马传染性贫血至少2次(蚊蝇活动季节前后各1次)。必要时也应做其他传染病及恶性肿瘤检查。
3．检疫结果为可疑或阳性的马匹，应立即采取有效处理措施，不得用于生产。
三、马匹免疫及采血
1．免疫用马匹
(1)用于免疫采血的马匹必须符合本规程一、二项规定。
(2)马匹一经发现有传染病或其他严重疾患时，必须立即停止免疫采血。
(3)免疫不成功的马匹可转用于其他种类抗原免疫或予以淘汰。
(4)用于抗毒素或抗血清生产的马匹不得使用青霉素或链霉素。
2．抗原与佐剂
(1)免疫用抗原应选用免疫原性好的细菌抗原、病毒抗原及精制类毒素或毒素，必要时也可用脱毒不完全或未经脱毒的抗原或抗原聚合体免疫。
(2)种类不同的抗原应有明显的标记，予以严格区分。
(3)抗原应妥善保存于2～8℃避光处，分装和配制应在无菌操作下进行，凡发现染菌者应予废弃。
(4)凡装过脱毒不完全或未经脱毒抗原的容器和注射器等须经消毒处理后再洗刷。
(5)免疫用佐剂应优质、安全、高效、无抗原性，并不得含人体大分子成分。
3．免疫及采血
操作时应严格进行核对，采血应尽可能在无菌条件下进行。
(1)基础免疫
马匹在超免疫前应给予基础免疫，可根据不同抗原及各自的条件和经验制定实施计划进行。
(2)超免疫
根据基础免疫和前程免疫的具体情况，制定有效的超免疫及采血计划。
(3)采血
免疫成功的马匹可进行采血，其血清的效价应不低于各论要求。采血量应根据马匹体重及健康状况确定，一般每1kg体重采血14～20ml。所采血液应含适宜的抗凝剂。
采血马匹应于采血前至少6小时以内不喂精料。黄疸严重及其他患重病马均不得采血。
四、血浆分离
1．血浆分离应在无菌操作下进行，尽量做到每匹马的血浆单独分离。血浆应做效价检测并抽样做无菌检查。血浆中可加适宜的防腐剂，保存于冷暗处。
2．分离血浆时，应注意不混入血细胞。发现严重溶血或严重黄疸者不应混并。
3．发现患传染性贫血的马匹应追查，前次检疫以后的血浆及被该血浆污染的半成品及成品应予废弃。患恶性肿瘤或马鼻疽的马匹应追查，发现患病前3个月内的血浆及被该血浆污染的半成品及成品应予废弃。
4．凡与血液及血浆直接接触的器皿、用具及溶液等均应无菌，并应注意不染有热原或含有毒性物质。
5．加入血液或血浆中的化学试剂，应符合本版药典(二部)或国家其他相关标准。
6．马匹免疫血清及血浆的效价可采用适宜的方法测免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程定，其结果应与附录中各有关抗毒素或抗血清效价测定法的测定结果相符合。
五、马匹管理
1_应给予免疫马匹富含蛋白质和维生素的饲料，每马日料量含可消化蛋白不得低于720g(约需精料4kg)。马匹应适当运动。马厩、运动场、饲槽、水槽及马匹体表应保持清洁卫生。马厩、运动场等定期消毒。定期称体重及削蹄。工作人员要爱护马匹，注意马匹的健康状况。
2．应注意马匹饲养管理区的安全。饲草贮存场地禁止烟火。注意防止草料霉烂。
3．马匹患非传染性疾病时，须经兽医检查同意后方可进行免疫或采血。
4．发现马匹有传染病时，依下列原则处理，并制定详尽的防治措施。
(1)早期检出病马、阳性马应立即处理；对可疑马进行隔离观察；阴性马进行有效的预防。
(2)改善马群营养，加强管理。
(3)凡属烈性传染病，阳性马尸体应予焚烧或深埋，其粪便和环境应严格进行消毒，搜索疫源，杜绝传染。并应立即上报及与当地兽医机关联系，按农业部颁布的有关规定处理。
5．凡属下列情况的免疫马匹可予全采血：
(1)免疫反应严重、体质衰弱不能持续免疫者；
(2)非传染性疾病救治无效者；
(3)肝脏破裂者；
(4)其他特殊情况者。
6．剖检
全采血马匹或病死马匹(不包括传染病)，均须分别于专设解剖室内经兽医剖检后处理，必要时作病理检查。凡经剖检证实有传染病或恶性肿瘤等马匹的血液或血浆应予废弃。马匹尸体的处理应按中华人民共和国农业部、卫生部等部委颁布的《肉品卫生检验试行规程》中的有关规定执行。
书页号：2005版中国药典三部通则第7页
生物制品包装规程
一、总则
1．生物制品的包装应按国务院药品监督管理部门颁布的《药品说明书和标签管理规定》执行。
2．包装车间的设施应符合现行中国《药品生产质量管理规范》要求。包装用材料应符合国家药品包装用材料和容器标准中有关要求。
3．已分装或冻干后制品，经质量检定部门检定合格和综合审评，对符合质量标准者发出包装通知单后，方可进行包装。有专门规定者除外。
4．同一车间有数条包装生产线同时进行包装时，各包装线之间应有隔离设施。外观相似的制品不得在相邻的包装线上包装。每条包装线均应标明正在包装的制品名称及批号。
二、透视检查(以下简称透检)
1．熔封后的安瓿，在透检前须经破漏检查。破漏检查可采用减压或其他方法。用减压法时，应避免将安瓿泡入液体中。
2．制品在包装前必须按照各论中的要求进行外观检查。制品透视要求和标准如下：
(1)透视应采用日光灯(光照度应为1000～3000 lx)，其背景和光照度按制品的性状调整；
(2)透视人员的视力应每半年检查一次，视力应在4．9或4．9以上，矫正视力应在5.0或5.0以上，无色盲；
(3)凡制品颜色或澄明度异常、有异物或有摇不散的凝块、有结晶析出、封口不严、有黑头或裂纹等应全部剔除，有专门规定者应按相关各论执行。
三、标签
1．药品包装标签应符合《中华人民共和国药品管理法》及国务院药品监督管理部门的有关规定，不同包装的标签，其内容应根据上述规定印制。
2．药品包装标签的文字表述应以国务院药品监督管理部门批准的药品说明书为依据，不得超出说明书内容，不得加入无关的文字和图案。
3．药品内包装标签和外包装标签的内容、格式应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。
四、包装
1．包装前，应按质量检定部门发出的包装通知单所载有效期准备瓶签或印字戳。瓶签上的字迹应清楚。
2．在包装时，要与质量检定部门发出的包装通知单仔细核对批号是否相符，
防止包错包混。在包装过程中，发现制品的外观异常、容器破漏或有异物者应剔除。
3．包装制品应在25℃以下进行。有专门规定者应按相关各论执行。
4．瓶签必须贴牢，不易脱落或模糊，瓶签不得用粘贴或剪贴的方式进行修改或补充。直接印字的制品字迹应清楚。
5．不同制品及同一制品不同规格制品的瓶签及使用说明书应用不同颜色或式样，以资识别。
6．外包装箱标签内容必须直接印在包装箱上。批号和有效期应用打码机直接打印在包装箱上，字迹应清楚，不易脱落和模糊。
7．包装结束后应彻底清场，并填写清场记录。
8．制品包装全部完成后，在未收到产品合格证前，应封存于待检区。收到合格证后，方可填写入库单，交送成品库。
9．每个最小包装盒内均应附有药品说明书。
五、药品说明书
1．药品说明书应符合《中华人民共和国药品管理法》及国务院药品监督管理部门有关药品说明书的规定，并根据国务院药品监督管理部门批准的内容编写。
2．预防类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、英文名称及汉语拼音)、成分和性状、接种对象、作用与用途、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、生产企业(企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。
3．治疗类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音)、成分、性状、适应证、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业(企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。
说明书内容还应包括：孕妇及哺乳期妇女用药、药物相互作用、儿童用药、
老年用药、药物过量、药理毒理、药代动力学的内容，应根据国务院药品监督管理部门的有关规定编写以上内容。
4．体内诊断类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、英文名称及汉语拼音)、成分和性状、作用与用途、使用对象、用法用量、结果判定、
禁忌、不良反应、注意事项、规格、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业(含企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。
注：“规格”指每支(瓶)主要有效成分的效价(或含量及效价)及装量(或冻干制剂复溶时加入溶剂的体积)。
书页号：2005版中国药典三部通则第5页
生物制品分批规程
批号系用以区分和识别产品批的标志。为避免混淆和误差，各生物制品之成品均应按照本规程分批和编批，有专门规定者除外。
1．生物制品之批号由生产部门编制，质量保证部门审定。
2．生物制品批号的编码顺序为“年 月 流水号”。年号应写公历年号4位数，月份写两位数。流水号可按生产企业所生产某制品批数编2位或3位数。某些制品还可在流水号前加一个英文字母或中文，以表示某特定含义。
3．生物制品之某一批号，其所含内容应完全一致，即同一批的任何一瓶制品之来源与质量必须与其他任何一瓶完全相同，在抽检若干瓶数后，能对整批制品作出评定(单人或少数人份血液、血浆制备的制品除外)。
4．批号的确定
(1)制品分装前最后一道工序即由原液混合、配制、稀释或稀释后过滤为半成品时，此时应编定制品之批号。如在上述工序之后，该批制品必须分装若干大瓶时，应在每瓶记载之批号后加上亚批号。非同日或同次配制、混合、稀释、
过滤的半成品不得作为一批。
(2)混匀或稀释后的制品如用两个以上滤器过滤时，应按滤器划分为不同批(或亚批)号，同一制品分次过滤时，亦应按次数划分为不同批(或亚批)号。
(3)用大罐稀释后直接分装的制品，每罐为一个批号，并按分装机分为亚批号。
(4)同一批制品如用不同冻干机进行冻干，或分为数次冻干时，应按冻干机或冻干次数划分为亚批号。
(5)在分装过程中更换分装注射器后应另编亚批号。
5．制品分批后，每批所用器械及用具未经洗净灭菌，不得用于另一批制品。
6．同一制品的批号不得重复；同一制品不同规格不应采用同一批号。
书页号：2005版中国药典三部通则第6页
生物制品分装和冻干规程
本规程仅适用于生物制品的注射剂，而生物制品的胶囊剂、片剂、散剂、滴眼剂、栓剂及其他剂型的分装要求和实际装量等，均按“制剂通则”(附录I)中有关规定执行。
一、质量保证部门认可 待分装、冷冻干燥(以下简称冻干)的半成品，须经质量保证部门审查或检定，对符合质量标准者，发出分装通知单后，方可进行分装或分装后冻干，有专门规定者除外。
二、分装、冻干用容器及用具
1．分装、冻干制品的最终容器的原材料标准，应符合国家药品包装用材料和容器管理的标准。玻璃容器至少经高压蒸汽121℃灭菌l小时，或干热180℃灭菌2
小时，或以能达到同样效果的其他灭菌方式处理，不得有玻璃碎片脱落和碱性物质析出。
2．凡接触不同制品的分装容器及用具必须分别洗刷。血清类制品、血液制品、卡介苗、结核菌素等分装用具必须专用。
三、分装、冻干车间
1．分装、冻干车间应符合现行中国《药品生产质量管理规范》的要求。
2．灭活疫苗、重组疫苗、类毒素及细胞提取物，在其灭活或处理到完成纯化工序后，可以与其他无活生物体制品交替使用同一分装问和分装、冻干设施，
但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁效果应定期验证。
四、人员
直接参加分装、冻干的人员，每年至少应做一次健康检查。凡患有活动性结核、病毒性肝炎感染者或其他有污染制品危险的传染病患者，应禁止参加分装、冻干工作。
五、待分装半成品的规定
1．待分装之半成品，其最近一次无菌检查不得超过6个月，超过6个月者，应重新抽样检定。
2．待分装制品的标签必须完整、明确，品名和批号须与分装通知单完全相符，瓶口需包扎严密，瓶塞须完整，容器无裂痕，制品之外观须符合各论的要求。
3．待分装制品的存放和运输必须采取严密的防污染措施。
六、分装要求
1．分装前应加强核对，防止错批或混批。分装规格或制品颜色相同而品名不同，或活疫苗与其他制品不得在同室同时分装。
2．全部分装过程中应严格注意无菌操作。制品应尽量采用原容器直接分装(
有专门规定者除外)，同一容器的制品应当日分装完毕。原容器为大罐当日未能分装完者，可延至次日分装完毕。不同亚批的制品不得连续使用同一套灌注用具。
3．制品分装于安瓿后应立即熔封。分装于玻璃瓶或塑料瓶者，须立即加盖瓶塞并用灭菌铝盖加封。除另有规定外，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。
4．活疫苗及其他对温度敏感的制品，在分装过程中制品应维持在25~C以下或对制品采取有效的降温措施。分装后之制品应尽快移入2～8~C冷库贮存。(有专门规定者，按有关各论的要求进行。)
5．含有吸附剂的制品或其他悬液，在分装过程中应保持均匀。
6．分装所用最终容器及瓶塞，应不影响内容物的生物学效价、澄清度和pH。
7．制品实际分装量 瓶装制品的实际装量应多于标签标示量，分装100ml者补加04．0m1分装50ml者补加1．0ml分装20ml者补加0．60ml；分装10ml者补加0．50ml~
分装5ml者补加0.30ml；分装2ml者补加0.15ml；分装lml者补加0.10ml；分装0.5ml者补加0.10ml。保证做到每瓶的抽出量不低于标签上所标明的数量。抗毒素除上述规定外，按单位计算另补加10％或20％。
预充式注射器的实际装量应不低于标示量。
七、冻干要求
1．应根据制品的不同特性，制定并选择相适应的冻干工艺和冻干曲线，并有自动扫描记录。不论任何制品，冻干全过程都要做到严格的无菌操作。
2．应根据制品的不同特性，选择适宜的冻干赋形剂。赋形剂的质量应符合本版药典或国家相关标准的要求；其品种和用量应当无害，不影响制品安全性和有效性，并应对规定的检定方法无干扰。
3．真空封口者应测定真空度。充氮封口应充足氮量，氮气纯度应不低于99.99％。
八、分装、冻干卡片和记录 分装后之制品要按批号填写分装、冻干卡片，注明制品名称、批号、亚批号、规格、分装日期等，并应立即填写分装和冻干记录，并有分装、冻干、熔封、加塞、加铝盖等主要工序中直接操作人员及复核人员的签名。
九、抽取无菌检查供试品 分装、冻干后制品每批或亚批按无菌检查法(附录ⅫA)检定，在分装过程的前、中、后三个阶段或从不同层冻干柜中抽取样品，送质量检定部门检定。不同机柜冻干的制品应分别抽样做无菌检查及水分测定。
书页号：2005版中国药典三部通则第4页
国家标准物质制备和标定规程
一、定义
生物制品标准物质，系指用于生物制品效价、活性或含量测定的或其特性鉴别、检查的生物标准品或生物参考物质。
二、标准物质的种类
生物制品标准物质分为二类。
1．国家生物标准品，系指用国际生物标准品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物标准品者)用于定量测定某一制品效价或毒性的标准物质，其生物学活性以国际单位(IU)或以单位(U)表示。
2．国家生物参考品，系指用国际生物参考品标定的，或由我国自行研制的(
尚无国际生物参考品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位表示，不以国际单位(IU)表示。
三、标准物质的制备和标定
1．标准物质制备用实验室、洁净室应符合中国《药品生产质量管理规范》
或《实验室操作规范》要求。
2．国家标准物质的制备和标定由国家药品检定机构负责。国际生物标准品和国际生物参考品由国家药品检定机构向WHO索取，并保管和使用。
3．新建标准物质的研制
(1)原材料选择
生物制品标准物质原材料应与供试品同质，不应含有干扰性杂质，应有足够的稳定性和高度的特异性，并有足够的数量。
(2)标准物质的配制、分装、冻干和熔封
根据各种标准物质的要求进行配制、稀释。须要加保护剂等物质者，该类物质应对标准物质的活性、稳定性和试验操作过程无影响，并且其本身在于燥时不挥发。
经一般质量检定合格后，精确分装，精确度应在±1％以内。
需要干燥保存者应在分装后立即进行冻干和熔封。冻干者水分含量应不高于
3％。
整个分装、冻干和熔封过程，必须密切注意各安瓿间效价和稳定性的一致性。
(3)标定
·4·
①协作标定
新建标准物质的研制或标定，一般需经3个有经验的实验室协作进行。参加单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式，标定结果须经统计学处理(标定结果至少需取得5次独立的有效结果)。
②活性值(效价单位或毒性单位)的确定
一般用各协作单位结果的均值表示，由国家药品检定机构收集各协作单位的标定结果，整理统计，并上报国务院药品监督管理部门批准。
(4)稳定性研究
研制过程应进行加速破坏试验，根据制品性质放置不同温度(一般放置4℃、
25℃、37℃、一20℃)、不同时间，做生物学活性测定，以评估其稳定情况。标准物质建立以后应定期与国际标准物质比较，观察生物学活性是否下降。
4．标准物质替换批的制备与标定
(1)由国家药品检定机构负责制备与标定。
(2)制备标准物质替换批的原材料，其生化特性和生物学特性指标应尽可能与上批标准相同或接近。
四、标准物质的审批
1．新建标准物质由国家药品检定机构对协作标定的结果进行审查并认可后，
报上级主管机构批准，并发放批准证书。
2．标准物质替换批由国家药品检定机构审查批准。
3．新建标准物质在取得批准证书后，方可发出使用。
五、标签及说明书
1．符合规定的合格的标准物质由国家药品检定机构的质量保证部门核发标签及说明书。
2．标签内容一般包括：中文名称、批号及标示量(含1个国际单位的固体量，
或每lmg含国际单位的数量，或每瓶内所含国际单位的数量)。
3．标准品和参考品均应附有说明书，其内容应包括：
中文名称、英文名称、组成和性状、装量及标示量、批号、保存条件、使用方法、失效日期、分发单位等。
六、标准物质的索取和保管
1．索取标准物质可直接向国家药品检定机构申请。国家标准物质系提供给各生产单位标定其工作标准品或直接用于检定。
2．标准物质应贮存于适宜的温度、湿度等条件下，其保存条件需定期检查并记录。
3．标准物质须由专人保管和发放。
书页号：2005版中国药典三部通则第3页
生物制品生产检定用菌毒种管理规程
一、总则
1．本规程所称之菌毒种，系指直接用于制造和检定生物制品的细菌、立克次体或病毒等，以下简称菌毒种。菌毒种按《中国医学微生物菌种保藏管理办法》第二条分类。
2．直接用于生产和检定生物制品的菌毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞需经国务院药品监督管理部门批准。各生产单位按各论生产或检定生物制品所用之菌毒种由国家药品检定机构或国务院药品监督管理部门认可的单位保存、检定及分发。凡改变生产及检定用菌毒种，或各生产单位自行分离或收集的菌毒种拟用于生产或检定者，均须经国家药品检定机构审查、
国务院药品监督管理部门认可。新生物制品所用的菌毒种按国务院药品监督管理部门制定的《药品注册管理办法》
3．生物制品生产用菌毒种应采用种子批系统。原始种子批(Primary Seed Lot)应验明其记录、历史、来源和生物学特性。从原始种子批传代和扩增后保存的为主种子批(Master Seed Lot)。从主种子批传代和扩增后保存的为工作种子批(
Working Seed Lot)，工作种子批用于生产疫苗。工作种子批的生物学特性应与原始种子批一致，每批主种子批和工作种子批均应按各论要求保管、检定和使用。
4．菌毒种的传代及检定实验室应符合《微生物和医学生物实验室生物安全通用准则》(WS 233—2002)中相应生物安全防护实验室的要求。
5．各生产单位质量管理部门对本单位的菌毒种施行统一管理，每年向单位领导书面报告管理情况，并抄报国家药品检定机构。各单位的质量管理部门应定期了解本单位的菌毒种保管、检定及使用情况，必要时进行抽查’或会同制造部门进行检查。
二、菌毒种登记程序
1．菌毒种由国家药品检定机构统一进行国家菌毒种编号，各单位不得更改及仿冒。未经注册并统一编号的菌毒种不得用于生产和检定。
2．保管菌毒种应有严格的登记制度，建立详细的总账及分类账。收到菌毒种后应立即进行编号登记，详细记 录菌毒种的学名、株名、历史、来源、特性、
用途、批 号、传代冻干日期和数量。在保管过程中，凡传代、冻干 及分发，
记录均应清晰，可追溯，并定期核对库存数量。
3．收到菌毒种后一般应及时进行检定。用培养基保存的菌种应立即检定。
三、菌毒种的检定
1．生产用菌毒种应按各论要求定期进行检定。
2．所有菌毒种检定结果应及时记入菌、毒种检定专用记录内。
3．不同属或同属菌毒种的强毒株及弱毒株不得同时在同一洁净室内操作。
一、二类菌毒种及芽孢菌、真菌必须在严格隔离的相应生物安全防护实验室内及动物室内操作，并应加强对操作人员的防护。活菌、活毒操作必须严格执行
《活菌、活毒操作管理制度》。
4．三、四类菌毒种的操作应按各论的规定，在相应生物安全防护实验室内进行。
四、菌毒种的保存
1．菌毒种经检定后，应根据其特性，选用冻干或适当方法及时保存。
2．不能冻干保存的菌毒种，应根据其特性，置适宜环境保存2份或保存于2种培养基，一份供定期移种或传代用，另一份供经常移种或传代用。用培养基保存的菌种管应用石蜡密封或熔封。
3．保存的菌毒种传代或冻干均应填写专用记录。
4．菌种管上应贴有牢固的标签，标明菌毒种编号、菌毒种名称、代次、批号和日期。
五、菌毒种的销毁 无保存价值的菌毒种可以销毁。销毁一、二类菌毒种
的原始种子批、主种子批和工作种子批时，须经本单位领 导批准，并报请国家卫生行政当局或省、自治区、直辖市 卫生当局认可。销毁三、四类菌毒种须经单位领导批准。 销毁后应在账上注销，做出专项记录，写明销毁原因、
方 式和日期。
六、菌毒种的交换
1．菌毒种采用冻干或真空封口形式发出，如不可能,毒种亦可以组织块或细胞悬液形式发出，菌种亦可用培养 基保存发出，但外包装应坚固，管口必须密封。
2．各生产单位或其他机构之间相互索取的菌毒种,凡直接用于生产及检定者，均须经国家药品检定机构审查 并认可。
七、菌毒种的索取与分发
1．索取或邮寄菌毒种，必须按《中国医学微生物菌 种保藏管理办法》执行。
2．分发生物制品生产和检定用菌毒种，应附有详细的历史记录及各项检定结果。
书页号：2005版中国药典三部通则第14页
生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程
本规程适用于人用生物制品生产／检定用细胞基质,包括具有细胞库体系的细胞基质及原代细胞。细胞基质系 指可用于生物制品生产的所有动物或人源的连续传代细胞系、二倍体细胞及原代细胞。
生产非重组制品所用的细胞基质，系指来源于未经修饰的用于制备其主细胞库的细胞系／株和原代细胞。生产 重组制品的细胞基质，系指含所需序列的、从单个前体细胞克隆的转染细胞。生产杂交瘤制品的细胞基质，系指通
过亲本骨髓瘤细胞系与另一亲本细胞融合的杂交瘤细 胞系。
一、对细胞库细胞基质总的要求
用于生物制品生产和检定的细胞系／株均须通过全面检定，须具有如下相应资料，并经国务院药品监督管理部门批准。
(一)细胞系／株历史资料
1．细胞系／株来源资料
应具有细胞系／株来源的相关资料，如细胞系／株制备机构的名称，细胞系／株来源的种属、年龄、性别和健康状况的资料。这些资料最好从细胞来源实验室获得，也可引用正式发表文献。
人源细胞系／株须具有细胞系／株的组织或器官来源、种族及地域来源、年龄、性别及生理状况的相关资料。动物来源的细胞系／株须具有动物种属、种系、饲养条件、组织或器官来源、地域来源、年龄、性别、病原体检测结果及供体的一般生理状况的相关资料。
2．细胞系／株培养历史的资料
应具有细胞分离方法、细胞体外培养过程及建立细胞系／株过程的相关资料，包括所使用的物理、化学或生物学手段，是否有外源添加序列，以及细胞生长特征、生长液成分、选择细胞所进行的任何遗传操作或选择方法等。同时还应具有细胞鉴别、检定、内源及外源因子检测结果的相关资料。
应提供细胞培养液的详细成分。如使用人或动物源成分，如血清、胰蛋白酶、水解蛋白或其他生物学活性的物质，应具有这些成分的来源、制备方法、
质量控制、检测结果和质量保证的相关资料。
(二)细胞库的建立
细胞库的建立可为生物制品的生产提供已标定好的、细胞质量相同的及能持续稳定传代的细胞种子。
1．原材料的选择
建立细胞库的各种类型细胞的供体均应符合本规程"一、(三)细胞库细胞的检定"中相关规定。神经系统来源的细胞不得用于生物制品生产。
培养细胞用牛血清应来源于无牛脑海绵体脑病流行地 区的健康牛群，其质量标准应符合规定(附录XIII D)。
不得使用人血清作为细胞培养液。如需使用人血白蛋白，则须使用有批准文号的合格制品。
消化细胞用胰蛋白酶应进行检测，证明其无细菌、真菌、支原体或病毒污染。特别应检测胰蛋白酶来源的动物可能携带的病毒，如细小病毒等。
用于生物制品生产的培养物中不得使用青霉素或β- 内酰胺(β-Lactam)类抗生素。
配制各种溶液的化学药品应符合本版药典(二部)或其他相关国家标准的要求。
2．细胞培养操作的要求
细胞培养的操作应符合中国《药品生产质量管理规范》的要求。生产人员应定期检查身体。在生产区内不得进行非生产制品用细胞或微生物的操作；在同一工作日进行细胞操作前，不得操作或接触有感染性的微生物或动物。
3．建立细胞库
细胞库为三级管理，即原始细胞库、主细胞库及工作细胞库。如为引进的细胞，可采用主细胞库和工作细胞库组成的二级细胞库管理。在某些特殊情况下，也可使用主细胞库一级库，但须得到国务院药品监督管理部门的批准。
(1)原始细胞库(PCB)
由一个原始细胞群体发展成传代稳定的细胞群体，或经过克隆培养而形成的均一细胞群体，通过检定证明适用于生物制品生产或检定。在特定条件下，将一定数量、成分均一的细胞悬液，定量均匀分装于安瓿，于液氮或一130℃以下冻存，即为原始细胞库，供建立主细胞库用。
(2)主细胞库(MCB)
取原始细胞库细胞，通过一定方式进行传代、增殖后均匀混合成一批，定量分装，保存于液氮或一130℃以下。这些细胞必须按其特定的质控要求进行全面检定，全部合格后即为主细胞库，供建立工作细胞库用。
(3)工作细胞库(WCB)
工作细胞库的细胞由MCB细胞传代扩增制成。由MCB的细胞经传代增殖，达到一定代次水平的细胞，合并后制成一批均质细胞悬液，定量分装于安瓿，保存于液氮或一130℃以下备用，即为工作细胞库。冻存时细胞的传代水平须确保细胞复苏后传代增殖的细胞数量能满足生产一批或一个亚批制品。复苏后的传代的水平应不超过批准的该细胞用于生产的最高限定代次。所制备的WCB必须经检定合格(见本规程"一、(三)细胞库细胞的检定"中有关规定)，方可用于生产。
4．细胞库的管理
每种细胞库均应分别建立台账，记录放置位置、容器编号、分装及贮存安瓿数量，取用记录等。细胞库中的每 支细胞安瓿均应注明细胞系／株名、代次、安瓿号、冻存日期，贮存容器的编号等。
冻存的细胞存活率应在90％以上。冻存后的细胞，应至少做一次复苏培养并连续传代至衰老期，检查不同传代水平的细胞生长情况。
主细胞库和工作细胞库分别存放。非生产用细胞应与生产用细胞严格分开存放。
(三)细胞库细胞的检定
细胞检定主要包括以下几个方面：细胞鉴别、外源因子污染和内源因子的检测、致瘤性检测等。必要时还须进行细胞染色体核型检查。这些检测内容对于
MCB细胞和WCB细胞均适用。
建立细胞库的实验室应至少进行一次MCB细胞的全面检定，检定应包括：细胞鉴别试验，细菌、真菌检查，支原体检查，外源病毒因子检查等。每次建立
WCB后，均应按规定项目进行检定。
1．细胞鉴别试验
新建细胞系／株、细胞库(MCB和WCB)和生产结束时的细胞应进行鉴别试验，
以确认为本细胞，无其他细胞的交叉污染。细胞鉴别试验方法有多种，包括细胞遗传检测(如特征染色体标志)、遗传标志检测(如DNA指纹图谱、STR图谱、基因组二核苷重复序列)、免疫学检测(如组织相容性抗原、种特异性抗血清)和生物化学鉴别法(如同工酶试验)等。
可选其中一种或几种方法，但均须经国家药品检定机构认可。细胞表型特征与遗传学特征相结合来判断，更有利于细胞鉴别。
2．细菌、真菌检查
取混合细胞培养上清液样品，按附录ⅫA进行，应符合规定。
3．支原体检查
取细胞培养上清液样品，按附录ⅫB进行，应为阴性。
4．细胞内、外源病毒因子检查
应注意检查细胞系／株中是否有细胞来源物种中潜在的可传染的病毒，以及由于操作带入的外源性病毒。对细胞进行病毒检查的种类及方法，须根据细胞的种属来源、组织来源及细胞特性决定。
(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验(简称血吸附试验)
取混合瓶细胞样品，接种至少6个细胞培养瓶或培养皿，待细胞长成单层后换维持液，持续培养两周。每日镜检细胞，细胞应保持正常形态特征。
细胞至少培养14天后，分别取1／3细胞培养瓶或培养皿，用0·2％～0.5％豚鼠红细胞和鸡红细胞混合悬液进行血吸附试验。加入红细胞后置4～8℃30分钟，然后置20～25℃30分钟，分别进行镜检，观察红细胞吸附情况，结果应均为阴性。
新鲜红细胞在2～8℃保存不得超过7天，且溶液中不应含有钙离子或镁离子。
(2)不同细胞传代培养法检测病毒因子
自MCB或WCB来源的细胞，分别接种下列三种单层细胞，包括猴源细胞、人源二倍体细胞和同种不同批的细胞。每种单层细胞接种至少10000000个活细胞或裂解细胞及其培养上清液，每种细胞至少接种2瓶。接种样品量应占维持液的
1／4以上，培养至少14天。
取培养7天的上清液各一瓶，分别接种于同种细胞培养，盲传一代，继续培养
7天，观察细胞病变并进行细胞形态观察及红细胞吸附试验。
若待检细胞已知可支持人巨细胞病毒(CMV)的生长，则应在接种人二倍体细胞后至少观察28天，应无细胞病变。同时，应进行血吸附病毒检测，应为阴性。
(3)接种动物和鸡胚法检测病毒因子
MCB细胞或WCB细胞以及增殖到或超过生产用体外细胞龄限制代次的细胞，
须采用动物体内接种法进行外源病毒因子检测。选用乳鼠、成鼠和鸡胚(两组不同日龄)共计4组，按表1所列方法进行试验和观察。如试验到期有80％以上动物或鸡胚健存，此试验成立，结合其他检测确定结果。
对于新建细胞系／株，还应接种豚鼠和家兔(见表1)。豚鼠主要用于检查细胞内结核分枝杆菌，在注射前观察4周，结核菌素试验为阴性者方可用于试验。
家兔主要用于检测猴来源细胞中是否存在B病毒污染，也可用兔肾细胞培养法代替。
动物组 要求 数量 接种途径 细胞浓度／个活细胞·ml※ 接种细胞液量／ml·只- 观察天数 结果判定乳鼠 24小时内 10(2窝) 脑内 腹腔 >10 7 O．01 O．1 21 应健存成鼠 15～20g 10 脑内 腹腔 >2X10 6 0.03 O．5 21 应健存鸡胚① 9～11日龄 10 尿囊腔 >5X106 O．2 3～4 尿液血凝试验阴性鸡胚 5～6日龄 10 卵黄囊 >2X106 O．5 5 应存活豚鼠 350～500g 5 腹腔 >4X10 5 5．O 42 应健存，解剖无结核病变家兔 1.5～2.5kg 5 皮下 皮内② >2X10s 9.0 O．1×10 21 无异常，健存
(4)逆转录病毒及其他内源性病毒或病毒核酸的检测
可采用下列方法对MCB细胞或WCB细胞以及增殖到或超过生产用体外细胞龄限制代次的细胞进行逆转录病毒的检测。
①逆转录酶活性测定采用敏感的方法，如产品增强的逆转录酶活性测定法
(PERT)或其他检测逆转录酶的方法，检测细胞培养液上清中逆转录酶活性。
②透射电镜检查收集待检细胞，低速离心后，弃上清，沉淀中应含有1×10 7个细胞，且细胞存活率应不低于99％。在沉淀中加入固定剂，于4℃保存或直接包埋后制备超薄切片，置于铜网上染色后透射电镜观察。
③感染性试验将待检细胞感染逆转录病毒敏感细胞，培养后检测。根据待检细胞的种属来源，须使用不同的敏感细胞进行感染性试验。
这三种方法具有不同的检测特性及灵敏度，因此应采用不同的方法联合检测。若逆转录酶活性检测阳性时，建议进行透射电镜检查或感染性试验，以确证是否存在感染性逆转录病毒颗粒。
小鼠来源和其他啮齿类来源的细胞系或其杂交瘤细胞系有可能携带潜在的逆转录病毒。因此，对于人一鼠杂交瘤细胞系则应进行特异性逆转录病毒检测。
如用于单克隆抗体生产的小鼠细胞系，则可不检测特异性的逆转录病毒，但在生产工艺中应增加病毒灭活程序。
(5)特殊外源病毒因子的检测
应对MCB细胞或WCB细胞进行特殊病毒的检测。检测病毒的种类应根据细胞系／株种属、组织来源等确定。
如鼠源的细胞系，可采用小鼠、大鼠和仓鼠抗体产生试验，检测其种特异病毒。
人源的细胞系／株，则应检测如人鼻咽癌病毒、人巨细胞病毒、人逆转录病毒、人乙型肝炎病毒、人丙型肝炎病毒。在某些情况下，也可能进行转化病毒的检测，如人乳头瘤病毒、腺病毒及人单纯疱疹病毒。这些病毒的检测可采用适当的体外检测技术。
5．致瘤性检查
某些传代细胞系已证明具有致瘤性，如来源于啮齿类的细胞系BHK21、CHO、
C127细胞等，或细胞类型属致瘤性细胞，如杂交瘤细胞，则可不必做致瘤性检查。
某些传代细胞系已证明在一定代次内不具有致瘤性，而超过某代次则具有致瘤性，如Vero细胞，则必须进行致瘤性检查。
人上皮细胞系、人二倍体细胞株及所有用于活病毒疫苗生产的细胞系／株应进行致瘤性检查。另外，新建细胞系／株必须进行致瘤性检查。
在某些情况下，用于人体细胞治疗及基因治疗的细胞也须进行致瘤性检查。
将来源于MCB细胞或WCB细胞的增殖到或超过生产用体外细胞龄限制代次，
再进行致瘤性试验。
下述两种致肿瘤性试验方法可任选其一：
①裸鼠至少10只，将细胞悬浮于适量无血清培养基中，使细胞浓度为每lml含
5×10 7个细胞，每只裸鼠皮下注射或肌内注射O．2ml；同时用Hela细胞或HeP-2细胞设立阳性对照，阳性对照组至少10只，每只注射0．2ml含10 6个细胞；可用人二倍体细胞株作为阴性对照，阴性对照组至少10只，每只注射0．2ml含10 7个细胞。
②新生小鼠(3～5日龄)，8～lOg小鼠10只，在出生后第0天、2天、7天和第14天，
分别用O．1ml抗胸腺血清(ATS)或球蛋白处理，然后同上每只皮下接种10 7个活细胞。并设立阳性对照组，对照组至少接种10只。
结果判定：
①定期观察并触摸注射部位有无结节形成，且形成的任何结节均应进行双向测量并记录。
②阳性对照组至少有9只有进行性肿瘤生长时，试验视为有效。
③如试验组动物有进行性生长的结节或可疑病灶，应观察至少1～2周；若出现的结节在观察期内开始消退，则应在结节完全消退前，处死动物并进行解剖做病理及组织学检查。
④未发生结节的动物，半数动物应观察21天，剖检，另外半数动物应观察12
周，进行病理检查，剖检接种部位，观察各淋巴结和各器官有无结节形成，如有怀疑，进行病理组织检查，不应有转移瘤形成。
除上述体内法外，也可采用软琼脂克隆形成试验或器官培养试验等体外法检测，特别适用于低代次时，动物体内无致瘤性的传代细胞系。
(四)生产用细胞培养
生产用原材料的选择和细胞操作环境，应符合本规程"一、(二)细胞库的建立"
中有关规定。
从冻存的WCB中取出一支或多支安瓿，混合后培养，传至一定代次后供生产用。其代次不得超过该细胞用于生产的最高限定代次。从WCB取出的细胞种子增殖的细胞不得再回冻保存或再用于生产。
体外培养细胞龄的计算
二倍体细胞龄以细胞群体倍增(Population Doubling)计算，以每个培养容器细胞群体细胞数为基础，每增加一倍作为一世代，即一瓶细胞传二瓶(1：2分种率)，再长满瓶为一世代；一瓶传四瓶(1：4)为二世代；一瓶传八瓶(1：8)则为三世代。生产用细胞龄限制在细胞寿命期限的前2／3内。
传代细胞系则以一定稀释倍数进行传代，每传一次为一代。
二、连续传代细胞系的特殊要求
传代细胞系一般是由人或动物肿瘤组织或正常组织传代或转化而来，可悬浮培养或采用载体培养，能大规模生产。这些细胞可无限传代，但到一定代次后，致瘤性会增强。所以对生产用传代细胞系应进行严格检查。应按本规程"
一、(三)细胞库细胞的检定"的规定进行细胞库的检查。对生产过程中细胞培养的要求如下：
1．用于生产的细胞代次
用于生产的传代细胞系，代次都有一定限制。用于生物制品生产的细胞最高限定代次，须经批准。
2．在生产末期进行外源病毒因子检测
对手病毒类制品，茬生产末期，对照细胞应按本规程"一、(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"规定进行血吸附病毒检查。对于在不同时间收集合并的培养物，应在每次收集时检测对照细胞培养物。
三、人二倍体细胞株的特殊要求
新建的人二倍体细胞株必须具有以下资料：建立细胞株所用胎儿的胎龄和性别、终止妊娠的原因、所用胎儿父母的年龄、职业及健康良好的证明(医师出具的健康状态良好、无潜在性传染病和遗传性疾患等证明)，以及胎儿父系及母系三代应无明显遗传缺陷疾病历史的书面调查资料。
人二倍体细胞株应在传代过程的早期，选择适当世代水平(2～8世代)增殖出大量细胞，定量分装后，置液氮中或一130℃下冻存，供建立PCB之用，待全部检定合格后，即可正式定为PCB，供制备MCB用。
1．染色体检查及判定标准
新建人二倍体细胞株及其细胞库必须进行染色体检查。对于已建株的人二倍体细胞株，如WI-38、MRC-5、2BS、KMBl7等，在建立MCB时可不必进行细胞染色体检查。但如对细胞进行了遗传修饰，则须按新建细胞株进行染色体检查。
(1)染色体检查
新细胞建株过程中，每8～12世代应做一次染色体检查，一株细胞整个生命期内连续培养过程中，至少应有4次染色体检查结果。
每次染色体检查，应至少随机取1000个分裂中期细胞，进行染色体数目、形态和结构检查，并做记录以备复查。其中至少选择50个分裂中期细胞进行显微照相，作出核型分析，并应粗数500个分裂中期细胞，检查多倍体的发生率。
每次染色体检查，应从同一世代的不同培养瓶中取细胞，混合后进行再培养，制备染色体标本片。染色体片应长期保存，以备复查。
可用G分带或Q分带技术检查50个中期细胞染色体带型，应用照相图片作出带型分析。
(2)判定标准
对1000个和500个中期细胞标本异常率进行检查，合格的上限(可信限90％Poison
法)如表2。
表2人二倍体细胞染色体分析标准
┏━━━━━━━━━━━┳━━━━━━━━━━━━━━━┓
┃ ┃ 检查细胞数 ┃
┃ 异 常 ┃ ┃
┃ ┃ ┃ 1000 ┃ 500 ┃ 100 ┃
┣━━━━━━━━━━━╋━━━━━╋━━━━╋━━━━┫
┃染色单体和染色体断裂 ┃ 47 ┃ 26 ┃ 8 ┃
┃结构异常 ┃ 17 ┃ 10 ┃ 2 ┃
┃超二倍体 ┃ 8 ┃ 5 ┃ 2 ┃
┃亚二倍体① ┃ 180 ┃ 90 ┃ 18 ┃
┃多倍体② ┃ 30 ┃ 17 ┃ 4 ┃
┗━━━━━━━━━━━┻━━━━━┻━━━━┻━━━━┛
①亚二倍体如超过上限，可能因制片过程中人为丢失染色体，应选同批号标本重新计数。
②一个中期细胞内超过53条染色体，即为一个多倍体。
2．无菌检查
每8～12世代细胞培养物，应进行无菌检查（附录ⅫA）。
3．支原体检查
每8～12世代细胞培养物，应进行支原体检查(附录ⅫB)。
4．病毒检查
二倍体细胞株传代过程中，至少对2个不同世代水平进行病毒包含体、乙型肝炎、丙型肝炎、EB病毒、艾滋病病毒检查等，结果应均为阴性。
5．致瘤性检查
每8～12世代应做一次致瘤性检查(方法见本规程"一、(三)5．致瘤性检查")，结果应无致瘤性。
6．生产过程细胞培养物检查
(1)染色体检查
可根据制品特性及生产工艺，确定是否进行生产过程中细胞培养物的染色体检查。通常，含有活细胞的制品或纯度不足的制品，应对所用细胞培养物进行染色体检查及评价(见本规程"三、1．染色体检查及判定标准")。但如采用已建株的人二倍体细胞生产，则不要求进行染色体核型检查。
(2)细胞鉴别试验
按本规程"一、(三)细胞库细胞的检定"中细胞鉴别试验进行。
(3)无菌检查
按附录ⅫA进行，应符合规定。
(4)支原体检测
按附录ⅫB进行，应为阴性。
(5)正常细胞外源病毒因子检测
制备病毒类制品时，于接种病毒的当天或在连续传代的最后一次接种病毒时，
留取此批细胞的2％～5％的细胞不接种病毒，换维持液作为正常细胞对照。与接种病毒的细胞在相同条件下培养，并按本规程"一,(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"和"(2)不同细胞传代培养法检测病毒因子"的规定进行外源病毒污染检查。
四、重组细胞的特殊要求
重组细胞，系通过DNA重组技术获得的含有特定基生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程因序列的细胞系，因此重组细胞系的建立应具有细胞基质构建方法的相关资料，如细胞融合、转染、筛选、集落分离、克隆、基因扩增及培养条件或培养液的适应性等方面的资料。细胞库细胞的检查应按本规程"一、
(三)细胞库细胞的检定"的规定进行，但还应进行下述检查：
1．细胞基质的稳定性
生产者须具有该细胞系用于生产的目的基因的稳定性资料，包括重组细胞系的遗传稳定性、目的基因表达稳定性、目的产品持续生产的稳定性，以及一定条件下保存时细胞生产目的产品能力的稳定性等资料。
2．鉴别试验
除按本规程"一、(三)1．细胞鉴别试验"进行外，还应通过检测目的蛋白基因或蛋白进行鉴别试验。
3．重组细胞产物的外源病毒因子检测
应按本规程"一、(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"和"(2)不同细胞传代培养法检病毒因子"的规定对细胞裂解物或收获液及生产用培养基进行外源病毒因子的检测。
五、原代细胞的要求
原代细胞应来源于健康的动物脏器组织或胚胎，包括猴肾、地鼠肾、沙鼠肾、
家兔肾、狗肾或动物的胎儿和其他组织，以及鸡胚和鹌鹑胚等正常组织，以适当的消化液消化、分散组织细胞进行培养。原代细胞不能建立细胞库，只能限于原始培养的细胞或传代少数几代内使用，无法事先标定。因此，只能严格规范管理和操作措施，以保证以原代细胞为基质所生产的制品质量。
(一)动物组织来源和其他材料
1．动物组织来源
应符合※※凡例"的有关要求。对各种动物都应有明确的健康状况和洁净级别要求。
2．生产或检定用猴
多采用非洲绿猴、恒河猴等，我国以恒河猴为主。应为笼养或小群混养的正常健康猴。动物用于制备细胞前，应有6周以上的检疫期，检疫期中出现病猴或混入新猴，应重新检疫。从外面新引入猴群应做结核菌素试验及猴疱疹I型病毒
(B病毒)的检查。
胎猴-肾可用于生产，对其母猴应进行检疫。
(二)原代细胞培养物检查
用于细胞制备的动物剖检应正常，取留的器官组织亦应正常，如有异常，不能用于制备细胞。
1．细胞培养原材料检查及细胞培养操作
按本规程"一、(二)1．原材料的选择"及"2·细胞培养操作的要求"进行。
2．细胞培养物检查
(1)细胞形态检查
细胞在接种病毒或用于生产前，其培养物均应进行外观检查和镜检，应无任何可疑、异常和病变，否则不得用于生产。
(2)对照细胞检查
每批消化所得原代细胞留取5％～10％(或至少500m1)悬液，不接种病毒，细胞浓度和处理均与生产制品过程相同，至少观察14天，并做下列各项检查，结果均应为阴性。
①细菌、真菌检查，按附录ⅫA进行。
②支原体检查，按附录ⅫB进行。
③外源病毒污染检查。对观察到期的细胞，按本规程"一、(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"和"(2)不同细胞传代培养法检测病毒因子"进行外源病毒污染检测。
④原代细胞培养物特定病毒检查。原代猴。肾细胞培养应检查SV40病毒、猴艾滋病毒和B病毒，应用Vero细胞或原代绿猴肾细胞、兔肾细胞检查。地鼠肾原代细胞应用BHK21细胞培养检查，观察细胞形态，如有可疑，应在同种细胞上盲传一代继续观察。
书页号：2005版中国药典三部通则第8页
生物制品贮藏和运输规程
为保证产品质量的稳定性，生物制品在生产过程、待检过程、待销售及分发过程中，均应按本规程要求进行贮藏和运输。
1．按中国《药品生产质量管理规范》要求，各生产单位应有专用的冷藏设备，供贮存收获物、原液、半成品及成品之用。
2．下列收获物、原液、半成品及成品须分别贮存。贮存库应设有隔离设施，
以免混淆。
(1)尚未或正在加工处理的收获物及原液，由制造部门分别贮存。
(2)已经完成加工的原液、半成品，在尚未得出检定结果前，仍由制造部门分别贮存。
(3)待分装半成品及分装后待检或检定合格尚未包装之制品，由分装和包装部门分别贮存。
(4)已经检定合格和包装后之制品，应交成品库贮存。
3．贮存收获物、原液、半成品、成品的容器应贴有明显标志，注明制品名、
批(亚批)号、规格、数量以及贮存日期。
4．贮存的原液、半成品和成品应设有库存货位卡及分类账，由专人负责管理、及时填写进出库记录并签字。
5．各种原液和半成品瓶口须严密包扎或封口。
6．各种原液、半成品和成品应按各论所规定的温度、湿度及避光要求贮存，
应定时检查和记录贮存库的温度和湿度。贮存温度通常为2～8℃，有专门规定者除外。
7．应指定专人负责管理原液、半成品和成品贮存库。
8．凡未经检定的原液、半成品或成品，须贴有“待检”明显标志。
9．检定不合格的原液、半成品或成品，应贴有“不合格”明显标志，并及时按有关规定处理。
10．凡检定合格的原液、半成品或成品，应贴有“合格”明显标志，并及时按有关规定处理。
11．生物制品在运输期间应遵守下列原则：
(1)采用最快速的运输方法，缩短运输时间；
(2)一般应用冷链方法运输；
(3)冬季运输应注意防止制品冻结。
书页号：2005版中国药典三部通则第11页
血液制品原料血浆规程
原料血浆系以单采血浆术采集的供生产血浆蛋白制品用的健康人血浆。
一、供血浆者的选择
供血浆者的确定，应通过询问健康状况、体检和化验，由有经验的或经过专门培训的医师作出能否供血浆的决定，并对之负责。
在确定供血浆者之前，应由医师向候选供血浆者解释采集血浆的方法和过程，以及在这个过程中可能发生的反应及危险，并征得同意(口头或书面)后，
发给体检表，进行体格检查。体检和化验结果符合要求者方可供血浆。
(一)询问健康状况
1．有如下情况及病史者不能供血浆
(1)体弱多病，经常头昏、眼花、耳鸣、晕血、晕针、晕倒及有美尼尔病者。
(2)有性病、麻风病、艾滋病，以及H1V-1、HIV-2抗体阳性者。
(3)有肝病史、经检测乙型肝炎表面抗原阳性、HCV抗体阳性及ALT连续2次以上升高者(甲型肝炎临床治愈一年后，连续三次每次间隔一个月化验正常者，可供血浆)。
(4)患反复发作过敏性疾病、荨麻疹、支气管哮喘、药物过敏者(患单纯性荨麻疹不在急性发作期者可以供血浆)。
(5)有肺结核、肾结核、淋巴腺结核、骨结核等病史者。
(6)有心血管疾病及病史，各种心脏病、高血压、低血压、心肌炎、血栓性静脉炎者。
(7)呼吸系统病(包括慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、肺功能不全)患者。
(8)胃及十二指肠溃疡、慢性胃肠炎、急慢性肾炎、慢性泌尿系统感染、肾病综合征、慢性胰腺炎患者。
(9)各种血液病(包括贫血、白血病、真性红细胞增多症及各种出血凝血性疾病)
患者。
(10)内分泌疾患或代谢障碍性疾病(如甲亢、肢端肥大症、尿崩症、糖尿病等)
患者。
(11)神经系统有器质性疾患或精神病[如CJD(克罗依茨一雅各布病，简称“克一雅病”)、vCJD(变异型新克一雅病)、脑炎、脑外伤后遗症、癫痫、精神分裂症、
癔症、严重神经衰弱等]患者。
(12)寄生虫病及地方病(如黑热病、血吸虫病、丝虫病、钩虫病、绦虫病、肺吸虫病、克山病、大骨节病等)患者。
(13)恶性肿瘤及影响健康的良性肿瘤患者。
(14)已做过切除胃、肾、胆囊、脾、肺等重要脏器手术者。
(15)接触有害物质或放射性物质者。
(16)吸毒、同性恋及有多个性伙伴者。
(17)用过人和动物脑垂体来源物质(如生长激素、促性腺激素、甲状腺刺激素等)治疗者。接受器官(含角膜、骨髓、硬脑膜)移植者。
(18)医师认为不能供血浆的其他疾病患者。
2．有下列情况者暂不供血浆
(1)半月内曾做过拔牙或其他小手术者。
(2)妇女月经前后3天、月经失调、妊娠期、流产后未满6个月、分娩及哺乳期未满1年者。
(3)感冒、急性胃肠炎患者病愈未满1周，急性泌尿系统感染病愈未满1月，肺炎病愈未满半年者。
(4)来自某些传染病和防疫部门特定的传染病流行高危地区的供血浆者。痢疾病愈未满半年，伤寒、布氏杆菌病病愈未满1年，3年内有过疟疾病史者。
(5)接受过输血治疗者，2年内不得供血浆。
3．供血浆者接受免疫后采集血浆的规定
近期接受过免疫的无症状供血浆者，经下列期限后方可供血浆。
(1)麻疹、腮腺炎、黄热、脊髓灰质炎、甲型肝炎减毒活疫苗免疫者最后一次免疫后2周，风疹活疫苗、狂犬病疫苗最后一次免疫后4周可供血浆。被狂犬咬伤后经狂犬病疫苗免疫者应于最后一次免疫后1年可供血浆。
(2)接受动物血清者于最后一次注射后4周。
(3)健康者接受乙型肝炎疫苗免疫后抗体阳性者不需推迟供血浆。
(二)体检
1．年龄
18～55岁。
2。体重
男不低于50kg，女不低于45kg。
3．血压
12～20kPa／8～12kPa(90～140mmHg／60～90mmHg)；
脉压差：4kPa(30mmHg)以上。
4．脉搏
每分钟60～100次。
5．体温
正常。
6．胸部
心脏正常(包括心脏生理性杂音)，胸透正常(肺结核钙化3年以上)，每年透视1
次。初次供血浆者必须进行胸透。
7．腹部
正常，肝脾不肿大、无肿块、无压痛。
8．其他
发育正常，皮肤无黄疸，无传染性皮肤病，浅表淋巴结无明显肿大，颈淋巴结无肿大，四肢皮肤无Kaposi肉瘤。五官无严重疾患，甲状腺不肿大，四肢无严重残疾，关节无红肿及功能性障碍。
(三)化验标准
1．血红蛋白含量
采用硫酸铜法，男不低于125g／L；女不低于115g／L。
2．血清蛋白含量
采用附录ⅥB第三法测定，应不低于60g／L。
3．血型
用经批准的抗A抗B血型定型试剂测定。ABO血型以正反定型法鉴定。
4．丙氨酸氨基转移酶(ALT)
采用赖氏法，应不高于25单位。亦可采用经批准的其他方法。
5．乙型肝炎表面抗原
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
6．血清电泳
每年检查1次，白蛋白应不低于50％，图谱正常。
7．梅毒
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
8．HIV-1／H1V-2抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
9．HCV抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
二、血浆的采集
1．单采血浆站基本标准
应符合中华人民共和国卫生部有关《单采血浆站基本标准》的要求。
2．采集血浆器材的要求
(1)一切直接接触血液和血浆的一次性采血器材，均应保证无菌、无热原。每批器材需检查细菌内毒素含量，应符合要求(每批抽取一定数量进行检查，每套器材用100ml氯化钠注射液通过，照附录ⅫE凝胶限量试验检查流过液的细菌内毒素含量，应小于O．5EU／m1)。每批器材应标明生产批准文号、批号、有效期及生产企业。使用前应逐袋检查，有损坏渗漏者不得使用。
(2)抗凝剂溶液应无菌、无热原，不应含有防腐剂和抗生素。一般采用4％注射用枸橼酸钠(C6H5Na3 07·2H2 0)，pH 7．2～7．6或其他适宜的抗凝剂。灭菌后抽取一定比例的成品检查装量，误差应不高于5％；使用前应逐袋检查澄明度，
不得有异物或浑浊；应按附录ⅫE凝胶限量试验检查细菌内毒素含量，应小于
5．56EU／ml。每批抗凝剂应标明生产企业、批准文号、批号及有效期。
(3)所用氯化钠注射液应符合本版药典(二部)要求，应有正式批准文号、批号和生产企业。血浆采集过程中所用氯化钠注射液必须一人一瓶，一次性使用。
3．单采血浆术程序
(1)在采集血浆前，必须对供血浆者进行《供血浆证》核对和身份识别。
(2)按规定进行体检和化验，合格者才能采集血浆。
(3)用单采血浆机采集血浆。
(4)每人每次采集血浆量不得多于580ml(含抗凝剂溶液，以容积比换算质量比不超过600g)。
(5)单采浆术程序中所用的器材(包括注射器、采浆器材等)均应为一次性的，用后消毒毁形。
4．采集血浆的频度与限量
每个供血浆者的采浆量每年应少于12000ml，每月应少于1200ml，采浆间隔不得短于2周。供血浆者应一人一卡，必须明确并严格执行供血浆间隔规定，不得缩短限期，频繁供血浆。
5．血浆检验
每袋血浆应做如下检验：
(1)外观
应为淡黄色、黄色或淡绿色，无乳糜、无纤维蛋白析出、无溶血及可见异物。冰冻血浆应冻结成型、平整、坚硬。
(2)蛋白质含量
按附录ⅥB第三法或经批准的其他方法测定，应不低于55g／L。
(3)丙氨酸氨基转移酶(ALT)
采用赖氏法检测，应不高于25单位。
(4)乙型肝炎表面抗原
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
(5)梅毒
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
(6)HIV-1／HIV-2抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
(7)HCV抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
6．血浆包装及标签
(1)包装应使用符合现行国家标准(GB 14232)的一次性塑料血袋。血浆袋应完好无破损，标本管内血浆与血浆袋内血浆应完全一致。
(2)血浆袋标签应包括供血浆者姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、
血浆重量及单采血浆站名称。
三、血浆贮存
除另有规定外，血浆采集后，应在6小时内冻结，置一20℃以下保存，保存期应不超过2年。血浆贮存中应有温度记录，如果在低温贮存中发生温度升高，
致使血浆融化，但不超过72小时，可用于分离白蛋白和免疫球蛋白。
四、血浆运输
(1)液体血浆应于2～8℃运输，冰冻血浆应于一15℃以下运输，并有记录。
(2)原料血浆须有完整的外包装，以防运输过程中造成损坏。每箱内应放有装箱单、化验结果单及相应的血浆复检样品。
(3)如果在运输过程中发生温度升高的意外事故，按本规程“三、血浆贮存”规定处理。
五、制备特异性免疫球蛋白用原料血浆及其供血浆者免疫的要求
1．血浆
(1)采用经批准的疫苗或免疫原(如甲型或乙型肝炎疫苗、吸附破伤风疫苗及狂犬病疫苗等)进行主动免疫，其抗体水平已达到要求的供血浆者血浆。
(2)经自然感染后获得免疫，其抗体水平已达到要求的供血浆者血浆。
(3)除另有规定外，单个供血浆者血浆及多个供血浆者的合并血浆，其抗体效价应分别制定明确的合格标准。
(4)以上供血浆者血浆的采集及质量要求应符合本规程“一、供血浆者的选择”
至“四、血浆运输”规定。
2．供血浆者
(1)供血浆者的健康标准应符合本规程“一、供血浆者的选择”规定。
(2)对接受免疫的供血浆者，事先应详细告知有关注意事项，如可能发生的局部或全身性免疫注射反应等，并取得供血浆者的同意和合作，或签订合同。
3．供血浆者免疫
(1)免疫用疫苗或其他免疫原须经批准，免疫程序应尽可能采用最少剂量免疫原及注射针次。
(2)如需要进行1种以上免疫原免疫，必须事先证明免疫的安全性。
(3)对供血浆者的免疫程序可以不同于疫苗的常规免疫程序，但采用的特定免疫程序须证明其安全性，并经批准。
(4)在任何一次免疫之后，应观察供血浆者30分钟，确定是否有异常反应，以防意外。
(5)用人红细胞免疫供血浆者，必须有特殊规定和要求，并经批准。
9种
书页号：2005版中国药典三部通则第9页
免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程
本规程适用于抗毒素及抗血清生产用马、骡的检疫、免疫与饲养管理。
马匹的饲养管理中免疫区及检疫区应严格划分，其设备、用具应固定专用，
禁止外来人员与牲畜进入该区。马匹的检疫、饲养管理、治疗及剖检等工作的一切技术事宜应由经过专业培训的兽医负责。
一、马匹选购
1．马匹的选购
(1)马匹应无任何传染病，体质健康、营养程度中等以上，年龄以4～15岁为宜。不得采购青毛、全白等淡色的马匹用于生产治疗和预防制品。
(2)不得在疫病流行的地区采购马匹。
(3)在采购当地，应对马匹进行鼻疽菌素点眼试验。条件允许时可进行马传染性贫血及马副伤寒性流产等检查。
(4)使用过青霉素及人血液制品的马匹不得购入。
2．选好的马匹应予隔离，可进行破伤风预防接种。
3．运输马匹应有专人护送，注意安全。车运时应先检查和消毒车厢。
二、马匹检疫
1．新马的检疫
(1)新马直接进入检疫区应进行编号、烙印、检疫、调教及进行必要的预防接种。
(2)检疫期为90天。在检疫期间，除作系统临床观察外，并进行下列各项检查，
方法及判定标准按中华人民共和国农业部颁布的有关检疫规定执行。
①鼻疽采用鼻疽菌素点眼试验。必要时可作其他变态反应试验或补体结合试验。
②马传染性贫血 采用补体结合试验或琼脂扩散试验。亦可采用荧光抗体试验。
③布氏杆菌病采用试管凝集试验。
④马副伤寒性流产采用试管凝集试验。 必要时做其他传染病检查及一般常规检查。
2．免疫马匹每年检查鼻疽1～2次，检查马传染性贫血至少2次(蚊蝇活动季节前后各1次)。必要时也应做其他传染病及恶性肿瘤检查。
3．检疫结果为可疑或阳性的马匹，应立即采取有效处理措施，不得用于生产。
三、马匹免疫及采血
1．免疫用马匹
(1)用于免疫采血的马匹必须符合本规程一、二项规定。
(2)马匹一经发现有传染病或其他严重疾患时，必须立即停止免疫采血。
(3)免疫不成功的马匹可转用于其他种类抗原免疫或予以淘汰。
(4)用于抗毒素或抗血清生产的马匹不得使用青霉素或链霉素。
2．抗原与佐剂
(1)免疫用抗原应选用免疫原性好的细菌抗原、病毒抗原及精制类毒素或毒素，必要时也可用脱毒不完全或未经脱毒的抗原或抗原聚合体免疫。
(2)种类不同的抗原应有明显的标记，予以严格区分。
(3)抗原应妥善保存于2～8℃避光处，分装和配制应在无菌操作下进行，凡发现染菌者应予废弃。
(4)凡装过脱毒不完全或未经脱毒抗原的容器和注射器等须经消毒处理后再洗刷。
(5)免疫用佐剂应优质、安全、高效、无抗原性，并不得含人体大分子成分。
3．免疫及采血
操作时应严格进行核对，采血应尽可能在无菌条件下进行。
(1)基础免疫
马匹在超免疫前应给予基础免疫，可根据不同抗原及各自的条件和经验制定实施计划进行。
(2)超免疫
根据基础免疫和前程免疫的具体情况，制定有效的超免疫及采血计划。
(3)采血
免疫成功的马匹可进行采血，其血清的效价应不低于各论要求。采血量应根据马匹体重及健康状况确定，一般每1kg体重采血14～20ml。所采血液应含适宜的抗凝剂。
采血马匹应于采血前至少6小时以内不喂精料。黄疸严重及其他患重病马均不得采血。
四、血浆分离
1．血浆分离应在无菌操作下进行，尽量做到每匹马的血浆单独分离。血浆应做效价检测并抽样做无菌检查。血浆中可加适宜的防腐剂，保存于冷暗处。
2．分离血浆时，应注意不混入血细胞。发现严重溶血或严重黄疸者不应混并。
3．发现患传染性贫血的马匹应追查，前次检疫以后的血浆及被该血浆污染的半成品及成品应予废弃。患恶性肿瘤或马鼻疽的马匹应追查，发现患病前3个月内的血浆及被该血浆污染的半成品及成品应予废弃。
4．凡与血液及血浆直接接触的器皿、用具及溶液等均应无菌，并应注意不染有热原或含有毒性物质。
5．加入血液或血浆中的化学试剂，应符合本版药典(二部)或国家其他相关标准。
6．马匹免疫血清及血浆的效价可采用适宜的方法测免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程定，其结果应与附录中各有关抗毒素或抗血清效价测定法的测定结果相符合。
五、马匹管理
1_应给予免疫马匹富含蛋白质和维生素的饲料，每马日料量含可消化蛋白不得低于720g(约需精料4kg)。马匹应适当运动。马厩、运动场、饲槽、水槽及马匹体表应保持清洁卫生。马厩、运动场等定期消毒。定期称体重及削蹄。工作人员要爱护马匹，注意马匹的健康状况。
2．应注意马匹饲养管理区的安全。饲草贮存场地禁止烟火。注意防止草料霉烂。
3．马匹患非传染性疾病时，须经兽医检查同意后方可进行免疫或采血。
4．发现马匹有传染病时，依下列原则处理，并制定详尽的防治措施。
(1)早期检出病马、阳性马应立即处理；对可疑马进行隔离观察；阴性马进行有效的预防。
(2)改善马群营养，加强管理。
(3)凡属烈性传染病，阳性马尸体应予焚烧或深埋，其粪便和环境应严格进行消毒，搜索疫源，杜绝传染。并应立即上报及与当地兽医机关联系，按农业部颁布的有关规定处理。
5．凡属下列情况的免疫马匹可予全采血：
(1)免疫反应严重、体质衰弱不能持续免疫者；
(2)非传染性疾病救治无效者；
(3)肝脏破裂者；
(4)其他特殊情况者。
6．剖检
全采血马匹或病死马匹(不包括传染病)，均须分别于专设解剖室内经兽医剖检后处理，必要时作病理检查。凡经剖检证实有传染病或恶性肿瘤等马匹的血液或血浆应予废弃。马匹尸体的处理应按中华人民共和国农业部、卫生部等部委颁布的《肉品卫生检验试行规程》中的有关规定执行。
书页号：2005版中国药典三部通则第7页
生物制品包装规程
一、总则
1．生物制品的包装应按国务院药品监督管理部门颁布的《药品说明书和标签管理规定》执行。
2．包装车间的设施应符合现行中国《药品生产质量管理规范》要求。包装用材料应符合国家药品包装用材料和容器标准中有关要求。
3．已分装或冻干后制品，经质量检定部门检定合格和综合审评，对符合质量标准者发出包装通知单后，方可进行包装。有专门规定者除外。
4．同一车间有数条包装生产线同时进行包装时，各包装线之间应有隔离设施。外观相似的制品不得在相邻的包装线上包装。每条包装线均应标明正在包装的制品名称及批号。
二、透视检查(以下简称透检)
1．熔封后的安瓿，在透检前须经破漏检查。破漏检查可采用减压或其他方法。用减压法时，应避免将安瓿泡入液体中。
2．制品在包装前必须按照各论中的要求进行外观检查。制品透视要求和标准如下：
(1)透视应采用日光灯(光照度应为1000～3000 lx)，其背景和光照度按制品的性状调整；
(2)透视人员的视力应每半年检查一次，视力应在4．9或4．9以上，矫正视力应在5.0或5.0以上，无色盲；
(3)凡制品颜色或澄明度异常、有异物或有摇不散的凝块、有结晶析出、封口不严、有黑头或裂纹等应全部剔除，有专门规定者应按相关各论执行。
三、标签
1．药品包装标签应符合《中华人民共和国药品管理法》及国务院药品监督管理部门的有关规定，不同包装的标签，其内容应根据上述规定印制。
2．药品包装标签的文字表述应以国务院药品监督管理部门批准的药品说明书为依据，不得超出说明书内容，不得加入无关的文字和图案。
3．药品内包装标签和外包装标签的内容、格式应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。
四、包装
1．包装前，应按质量检定部门发出的包装通知单所载有效期准备瓶签或印字戳。瓶签上的字迹应清楚。
2．在包装时，要与质量检定部门发出的包装通知单仔细核对批号是否相符，
防止包错包混。在包装过程中，发现制品的外观异常、容器破漏或有异物者应剔除。
3．包装制品应在25℃以下进行。有专门规定者应按相关各论执行。
4．瓶签必须贴牢，不易脱落或模糊，瓶签不得用粘贴或剪贴的方式进行修改或补充。直接印字的制品字迹应清楚。
5．不同制品及同一制品不同规格制品的瓶签及使用说明书应用不同颜色或式样，以资识别。
6．外包装箱标签内容必须直接印在包装箱上。批号和有效期应用打码机直接打印在包装箱上，字迹应清楚，不易脱落和模糊。
7．包装结束后应彻底清场，并填写清场记录。
8．制品包装全部完成后，在未收到产品合格证前，应封存于待检区。收到合格证后，方可填写入库单，交送成品库。
9．每个最小包装盒内均应附有药品说明书。
五、药品说明书
1．药品说明书应符合《中华人民共和国药品管理法》及国务院药品监督管理部门有关药品说明书的规定，并根据国务院药品监督管理部门批准的内容编写。
2．预防类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、英文名称及汉语拼音)、成分和性状、接种对象、作用与用途、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、生产企业(企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。
3．治疗类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音)、成分、性状、适应证、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业(企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。
说明书内容还应包括：孕妇及哺乳期妇女用药、药物相互作用、儿童用药、
老年用药、药物过量、药理毒理、药代动力学的内容，应根据国务院药品监督管理部门的有关规定编写以上内容。
4．体内诊断类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、英文名称及汉语拼音)、成分和性状、作用与用途、使用对象、用法用量、结果判定、
禁忌、不良反应、注意事项、规格、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业(含企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。
注：“规格”指每支(瓶)主要有效成分的效价(或含量及效价)及装量(或冻干制剂复溶时加入溶剂的体积)。
书页号：2005版中国药典三部通则第5页
生物制品分批规程
批号系用以区分和识别产品批的标志。为避免混淆和误差，各生物制品之成品均应按照本规程分批和编批，有专门规定者除外。
1．生物制品之批号由生产部门编制，质量保证部门审定。
2．生物制品批号的编码顺序为“年 月 流水号”。年号应写公历年号4位数，月份写两位数。流水号可按生产企业所生产某制品批数编2位或3位数。某些制品还可在流水号前加一个英文字母或中文，以表示某特定含义。
3．生物制品之某一批号，其所含内容应完全一致，即同一批的任何一瓶制品之来源与质量必须与其他任何一瓶完全相同，在抽检若干瓶数后，能对整批制品作出评定(单人或少数人份血液、血浆制备的制品除外)。
4．批号的确定
(1)制品分装前最后一道工序即由原液混合、配制、稀释或稀释后过滤为半成品时，此时应编定制品之批号。如在上述工序之后，该批制品必须分装若干大瓶时，应在每瓶记载之批号后加上亚批号。非同日或同次配制、混合、稀释、
过滤的半成品不得作为一批。
(2)混匀或稀释后的制品如用两个以上滤器过滤时，应按滤器划分为不同批(或亚批)号，同一制品分次过滤时，亦应按次数划分为不同批(或亚批)号。
(3)用大罐稀释后直接分装的制品，每罐为一个批号，并按分装机分为亚批号。
(4)同一批制品如用不同冻干机进行冻干，或分为数次冻干时，应按冻干机或冻干次数划分为亚批号。
(5)在分装过程中更换分装注射器后应另编亚批号。
5．制品分批后，每批所用器械及用具未经洗净灭菌，不得用于另一批制品。
6．同一制品的批号不得重复；同一制品不同规格不应采用同一批号。
书页号：2005版中国药典三部通则第6页
生物制品分装和冻干规程
本规程仅适用于生物制品的注射剂，而生物制品的胶囊剂、片剂、散剂、滴眼剂、栓剂及其他剂型的分装要求和实际装量等，均按“制剂通则”(附录I)中有关规定执行。
一、质量保证部门认可 待分装、冷冻干燥(以下简称冻干)的半成品，须经质量保证部门审查或检定，对符合质量标准者，发出分装通知单后，方可进行分装或分装后冻干，有专门规定者除外。
二、分装、冻干用容器及用具
1．分装、冻干制品的最终容器的原材料标准，应符合国家药品包装用材料和容器管理的标准。玻璃容器至少经高压蒸汽121℃灭菌l小时，或干热180℃灭菌2
小时，或以能达到同样效果的其他灭菌方式处理，不得有玻璃碎片脱落和碱性物质析出。
2．凡接触不同制品的分装容器及用具必须分别洗刷。血清类制品、血液制品、卡介苗、结核菌素等分装用具必须专用。
三、分装、冻干车间
1．分装、冻干车间应符合现行中国《药品生产质量管理规范》的要求。
2．灭活疫苗、重组疫苗、类毒素及细胞提取物，在其灭活或处理到完成纯化工序后，可以与其他无活生物体制品交替使用同一分装问和分装、冻干设施，
但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁效果应定期验证。
四、人员
直接参加分装、冻干的人员，每年至少应做一次健康检查。凡患有活动性结核、病毒性肝炎感染者或其他有污染制品危险的传染病患者，应禁止参加分装、冻干工作。
五、待分装半成品的规定
1．待分装之半成品，其最近一次无菌检查不得超过6个月，超过6个月者，应重新抽样检定。
2．待分装制品的标签必须完整、明确，品名和批号须与分装通知单完全相符，瓶口需包扎严密，瓶塞须完整，容器无裂痕，制品之外观须符合各论的要求。
3．待分装制品的存放和运输必须采取严密的防污染措施。
六、分装要求
1．分装前应加强核对，防止错批或混批。分装规格或制品颜色相同而品名不同，或活疫苗与其他制品不得在同室同时分装。
2．全部分装过程中应严格注意无菌操作。制品应尽量采用原容器直接分装(
有专门规定者除外)，同一容器的制品应当日分装完毕。原容器为大罐当日未能分装完者，可延至次日分装完毕。不同亚批的制品不得连续使用同一套灌注用具。
3．制品分装于安瓿后应立即熔封。分装于玻璃瓶或塑料瓶者，须立即加盖瓶塞并用灭菌铝盖加封。除另有规定外，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。
4．活疫苗及其他对温度敏感的制品，在分装过程中制品应维持在25~C以下或对制品采取有效的降温措施。分装后之制品应尽快移入2～8~C冷库贮存。(有专门规定者，按有关各论的要求进行。)
5．含有吸附剂的制品或其他悬液，在分装过程中应保持均匀。
6．分装所用最终容器及瓶塞，应不影响内容物的生物学效价、澄清度和pH。
7．制品实际分装量 瓶装制品的实际装量应多于标签标示量，分装100ml者补加04．0m1分装50ml者补加1．0ml分装20ml者补加0．60ml；分装10ml者补加0．50ml~
分装5ml者补加0.30ml；分装2ml者补加0.15ml；分装lml者补加0.10ml；分装0.5ml者补加0.10ml。保证做到每瓶的抽出量不低于标签上所标明的数量。抗毒素除上述规定外，按单位计算另补加10％或20％。
预充式注射器的实际装量应不低于标示量。
七、冻干要求
1．应根据制品的不同特性，制定并选择相适应的冻干工艺和冻干曲线，并有自动扫描记录。不论任何制品，冻干全过程都要做到严格的无菌操作。
2．应根据制品的不同特性，选择适宜的冻干赋形剂。赋形剂的质量应符合本版药典或国家相关标准的要求；其品种和用量应当无害，不影响制品安全性和有效性，并应对规定的检定方法无干扰。
3．真空封口者应测定真空度。充氮封口应充足氮量，氮气纯度应不低于99.99％。
八、分装、冻干卡片和记录 分装后之制品要按批号填写分装、冻干卡片，注明制品名称、批号、亚批号、规格、分装日期等，并应立即填写分装和冻干记录，并有分装、冻干、熔封、加塞、加铝盖等主要工序中直接操作人员及复核人员的签名。
九、抽取无菌检查供试品 分装、冻干后制品每批或亚批按无菌检查法(附录ⅫA)检定，在分装过程的前、中、后三个阶段或从不同层冻干柜中抽取样品，送质量检定部门检定。不同机柜冻干的制品应分别抽样做无菌检查及水分测定。
书页号：2005版中国药典三部通则第4页
国家标准物质制备和标定规程
一、定义
生物制品标准物质，系指用于生物制品效价、活性或含量测定的或其特性鉴别、检查的生物标准品或生物参考物质。
二、标准物质的种类
生物制品标准物质分为二类。
1．国家生物标准品，系指用国际生物标准品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物标准品者)用于定量测定某一制品效价或毒性的标准物质，其生物学活性以国际单位(IU)或以单位(U)表示。
2．国家生物参考品，系指用国际生物参考品标定的，或由我国自行研制的(
尚无国际生物参考品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位表示，不以国际单位(IU)表示。
三、标准物质的制备和标定
1．标准物质制备用实验室、洁净室应符合中国《药品生产质量管理规范》
或《实验室操作规范》要求。
2．国家标准物质的制备和标定由国家药品检定机构负责。国际生物标准品和国际生物参考品由国家药品检定机构向WHO索取，并保管和使用。
3．新建标准物质的研制
(1)原材料选择
生物制品标准物质原材料应与供试品同质，不应含有干扰性杂质，应有足够的稳定性和高度的特异性，并有足够的数量。
(2)标准物质的配制、分装、冻干和熔封
根据各种标准物质的要求进行配制、稀释。须要加保护剂等物质者，该类物质应对标准物质的活性、稳定性和试验操作过程无影响，并且其本身在于燥时不挥发。
经一般质量检定合格后，精确分装，精确度应在±1％以内。
需要干燥保存者应在分装后立即进行冻干和熔封。冻干者水分含量应不高于
3％。
整个分装、冻干和熔封过程，必须密切注意各安瓿间效价和稳定性的一致性。
(3)标定
·4·
①协作标定
新建标准物质的研制或标定，一般需经3个有经验的实验室协作进行。参加单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式，标定结果须经统计学处理(标定结果至少需取得5次独立的有效结果)。
②活性值(效价单位或毒性单位)的确定
一般用各协作单位结果的均值表示，由国家药品检定机构收集各协作单位的标定结果，整理统计，并上报国务院药品监督管理部门批准。
(4)稳定性研究
研制过程应进行加速破坏试验，根据制品性质放置不同温度(一般放置4℃、
25℃、37℃、一20℃)、不同时间，做生物学活性测定，以评估其稳定情况。标准物质建立以后应定期与国际标准物质比较，观察生物学活性是否下降。
4．标准物质替换批的制备与标定
(1)由国家药品检定机构负责制备与标定。
(2)制备标准物质替换批的原材料，其生化特性和生物学特性指标应尽可能与上批标准相同或接近。
四、标准物质的审批
1．新建标准物质由国家药品检定机构对协作标定的结果进行审查并认可后，
报上级主管机构批准，并发放批准证书。
2．标准物质替换批由国家药品检定机构审查批准。
3．新建标准物质在取得批准证书后，方可发出使用。
五、标签及说明书
1．符合规定的合格的标准物质由国家药品检定机构的质量保证部门核发标签及说明书。
2．标签内容一般包括：中文名称、批号及标示量(含1个国际单位的固体量，
或每lmg含国际单位的数量，或每瓶内所含国际单位的数量)。
3．标准品和参考品均应附有说明书，其内容应包括：
中文名称、英文名称、组成和性状、装量及标示量、批号、保存条件、使用方法、失效日期、分发单位等。
六、标准物质的索取和保管
1．索取标准物质可直接向国家药品检定机构申请。国家标准物质系提供给各生产单位标定其工作标准品或直接用于检定。
2．标准物质应贮存于适宜的温度、湿度等条件下，其保存条件需定期检查并记录。
3．标准物质须由专人保管和发放。
书页号：2005版中国药典三部通则第3页
生物制品生产检定用菌毒种管理规程
一、总则
1．本规程所称之菌毒种，系指直接用于制造和检定生物制品的细菌、立克次体或病毒等，以下简称菌毒种。菌毒种按《中国医学微生物菌种保藏管理办法》第二条分类。
2．直接用于生产和检定生物制品的菌毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞需经国务院药品监督管理部门批准。各生产单位按各论生产或检定生物制品所用之菌毒种由国家药品检定机构或国务院药品监督管理部门认可的单位保存、检定及分发。凡改变生产及检定用菌毒种，或各生产单位自行分离或收集的菌毒种拟用于生产或检定者，均须经国家药品检定机构审查、
国务院药品监督管理部门认可。新生物制品所用的菌毒种按国务院药品监督管理部门制定的《药品注册管理办法》
3．生物制品生产用菌毒种应采用种子批系统。原始种子批(Primary Seed Lot)应验明其记录、历史、来源和生物学特性。从原始种子批传代和扩增后保存的为主种子批(Master Seed Lot)。从主种子批传代和扩增后保存的为工作种子批(
Working Seed Lot)，工作种子批用于生产疫苗。工作种子批的生物学特性应与原始种子批一致，每批主种子批和工作种子批均应按各论要求保管、检定和使用。
4．菌毒种的传代及检定实验室应符合《微生物和医学生物实验室生物安全通用准则》(WS 233—2002)中相应生物安全防护实验室的要求。
5．各生产单位质量管理部门对本单位的菌毒种施行统一管理，每年向单位领导书面报告管理情况，并抄报国家药品检定机构。各单位的质量管理部门应定期了解本单位的菌毒种保管、检定及使用情况，必要时进行抽查’或会同制造部门进行检查。
二、菌毒种登记程序
1．菌毒种由国家药品检定机构统一进行国家菌毒种编号，各单位不得更改及仿冒。未经注册并统一编号的菌毒种不得用于生产和检定。
2．保管菌毒种应有严格的登记制度，建立详细的总账及分类账。收到菌毒种后应立即进行编号登记，详细记 录菌毒种的学名、株名、历史、来源、特性、
用途、批 号、传代冻干日期和数量。在保管过程中，凡传代、冻干 及分发，
记录均应清晰，可追溯，并定期核对库存数量。
3．收到菌毒种后一般应及时进行检定。用培养基保存的菌种应立即检定。
三、菌毒种的检定
1．生产用菌毒种应按各论要求定期进行检定。
2．所有菌毒种检定结果应及时记入菌、毒种检定专用记录内。
3．不同属或同属菌毒种的强毒株及弱毒株不得同时在同一洁净室内操作。
一、二类菌毒种及芽孢菌、真菌必须在严格隔离的相应生物安全防护实验室内及动物室内操作，并应加强对操作人员的防护。活菌、活毒操作必须严格执行
《活菌、活毒操作管理制度》。
4．三、四类菌毒种的操作应按各论的规定，在相应生物安全防护实验室内进行。
四、菌毒种的保存
1．菌毒种经检定后，应根据其特性，选用冻干或适当方法及时保存。
2．不能冻干保存的菌毒种，应根据其特性，置适宜环境保存2份或保存于2种培养基，一份供定期移种或传代用，另一份供经常移种或传代用。用培养基保存的菌种管应用石蜡密封或熔封。
3．保存的菌毒种传代或冻干均应填写专用记录。
4．菌种管上应贴有牢固的标签，标明菌毒种编号、菌毒种名称、代次、批号和日期。
五、菌毒种的销毁 无保存价值的菌毒种可以销毁。销毁一、二类菌毒种
的原始种子批、主种子批和工作种子批时，须经本单位领 导批准，并报请国家卫生行政当局或省、自治区、直辖市 卫生当局认可。销毁三、四类菌毒种须经单位领导批准。 销毁后应在账上注销，做出专项记录，写明销毁原因、
方 式和日期。
六、菌毒种的交换
1．菌毒种采用冻干或真空封口形式发出，如不可能,毒种亦可以组织块或细胞悬液形式发出，菌种亦可用培养 基保存发出，但外包装应坚固，管口必须密封。
2．各生产单位或其他机构之间相互索取的菌毒种,凡直接用于生产及检定者，均须经国家药品检定机构审查 并认可。
七、菌毒种的索取与分发
1．索取或邮寄菌毒种，必须按《中国医学微生物菌 种保藏管理办法》执行。
2．分发生物制品生产和检定用菌毒种，应附有详细的历史记录及各项检定结果。
书页号：2005版中国药典三部通则第14页
生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程
本规程适用于人用生物制品生产／检定用细胞基质,包括具有细胞库体系的细胞基质及原代细胞。细胞基质系 指可用于生物制品生产的所有动物或人源的连续传代细胞系、二倍体细胞及原代细胞。
生产非重组制品所用的细胞基质，系指来源于未经修饰的用于制备其主细胞库的细胞系／株和原代细胞。生产 重组制品的细胞基质，系指含所需序列的、从单个前体细胞克隆的转染细胞。生产杂交瘤制品的细胞基质，系指通
过亲本骨髓瘤细胞系与另一亲本细胞融合的杂交瘤细 胞系。
一、对细胞库细胞基质总的要求
用于生物制品生产和检定的细胞系／株均须通过全面检定，须具有如下相应资料，并经国务院药品监督管理部门批准。
(一)细胞系／株历史资料
1．细胞系／株来源资料
应具有细胞系／株来源的相关资料，如细胞系／株制备机构的名称，细胞系／株来源的种属、年龄、性别和健康状况的资料。这些资料最好从细胞来源实验室获得，也可引用正式发表文献。
人源细胞系／株须具有细胞系／株的组织或器官来源、种族及地域来源、年龄、性别及生理状况的相关资料。动物来源的细胞系／株须具有动物种属、种系、饲养条件、组织或器官来源、地域来源、年龄、性别、病原体检测结果及供体的一般生理状况的相关资料。
2．细胞系／株培养历史的资料
应具有细胞分离方法、细胞体外培养过程及建立细胞系／株过程的相关资料，包括所使用的物理、化学或生物学手段，是否有外源添加序列，以及细胞生长特征、生长液成分、选择细胞所进行的任何遗传操作或选择方法等。同时还应具有细胞鉴别、检定、内源及外源因子检测结果的相关资料。
应提供细胞培养液的详细成分。如使用人或动物源成分，如血清、胰蛋白酶、水解蛋白或其他生物学活性的物质，应具有这些成分的来源、制备方法、
质量控制、检测结果和质量保证的相关资料。
(二)细胞库的建立
细胞库的建立可为生物制品的生产提供已标定好的、细胞质量相同的及能持续稳定传代的细胞种子。
1．原材料的选择
建立细胞库的各种类型细胞的供体均应符合本规程"一、(三)细胞库细胞的检定"中相关规定。神经系统来源的细胞不得用于生物制品生产。
培养细胞用牛血清应来源于无牛脑海绵体脑病流行地 区的健康牛群，其质量标准应符合规定(附录XIII D)。
不得使用人血清作为细胞培养液。如需使用人血白蛋白，则须使用有批准文号的合格制品。
消化细胞用胰蛋白酶应进行检测，证明其无细菌、真菌、支原体或病毒污染。特别应检测胰蛋白酶来源的动物可能携带的病毒，如细小病毒等。
用于生物制品生产的培养物中不得使用青霉素或β- 内酰胺(β-Lactam)类抗生素。
配制各种溶液的化学药品应符合本版药典(二部)或其他相关国家标准的要求。
2．细胞培养操作的要求
细胞培养的操作应符合中国《药品生产质量管理规范》的要求。生产人员应定期检查身体。在生产区内不得进行非生产制品用细胞或微生物的操作；在同一工作日进行细胞操作前，不得操作或接触有感染性的微生物或动物。
3．建立细胞库
细胞库为三级管理，即原始细胞库、主细胞库及工作细胞库。如为引进的细胞，可采用主细胞库和工作细胞库组成的二级细胞库管理。在某些特殊情况下，也可使用主细胞库一级库，但须得到国务院药品监督管理部门的批准。
(1)原始细胞库(PCB)
由一个原始细胞群体发展成传代稳定的细胞群体，或经过克隆培养而形成的均一细胞群体，通过检定证明适用于生物制品生产或检定。在特定条件下，将一定数量、成分均一的细胞悬液，定量均匀分装于安瓿，于液氮或一130℃以下冻存，即为原始细胞库，供建立主细胞库用。
(2)主细胞库(MCB)
取原始细胞库细胞，通过一定方式进行传代、增殖后均匀混合成一批，定量分装，保存于液氮或一130℃以下。这些细胞必须按其特定的质控要求进行全面检定，全部合格后即为主细胞库，供建立工作细胞库用。
(3)工作细胞库(WCB)
工作细胞库的细胞由MCB细胞传代扩增制成。由MCB的细胞经传代增殖，达到一定代次水平的细胞，合并后制成一批均质细胞悬液，定量分装于安瓿，保存于液氮或一130℃以下备用，即为工作细胞库。冻存时细胞的传代水平须确保细胞复苏后传代增殖的细胞数量能满足生产一批或一个亚批制品。复苏后的传代的水平应不超过批准的该细胞用于生产的最高限定代次。所制备的WCB必须经检定合格(见本规程"一、(三)细胞库细胞的检定"中有关规定)，方可用于生产。
4．细胞库的管理
每种细胞库均应分别建立台账，记录放置位置、容器编号、分装及贮存安瓿数量，取用记录等。细胞库中的每 支细胞安瓿均应注明细胞系／株名、代次、安瓿号、冻存日期，贮存容器的编号等。
冻存的细胞存活率应在90％以上。冻存后的细胞，应至少做一次复苏培养并连续传代至衰老期，检查不同传代水平的细胞生长情况。
主细胞库和工作细胞库分别存放。非生产用细胞应与生产用细胞严格分开存放。
(三)细胞库细胞的检定
细胞检定主要包括以下几个方面：细胞鉴别、外源因子污染和内源因子的检测、致瘤性检测等。必要时还须进行细胞染色体核型检查。这些检测内容对于
MCB细胞和WCB细胞均适用。
建立细胞库的实验室应至少进行一次MCB细胞的全面检定，检定应包括：细胞鉴别试验，细菌、真菌检查，支原体检查，外源病毒因子检查等。每次建立
WCB后，均应按规定项目进行检定。
1．细胞鉴别试验
新建细胞系／株、细胞库(MCB和WCB)和生产结束时的细胞应进行鉴别试验，
以确认为本细胞，无其他细胞的交叉污染。细胞鉴别试验方法有多种，包括细胞遗传检测(如特征染色体标志)、遗传标志检测(如DNA指纹图谱、STR图谱、基因组二核苷重复序列)、免疫学检测(如组织相容性抗原、种特异性抗血清)和生物化学鉴别法(如同工酶试验)等。
可选其中一种或几种方法，但均须经国家药品检定机构认可。细胞表型特征与遗传学特征相结合来判断，更有利于细胞鉴别。
2．细菌、真菌检查
取混合细胞培养上清液样品，按附录ⅫA进行，应符合规定。
3．支原体检查
取细胞培养上清液样品，按附录ⅫB进行，应为阴性。
4．细胞内、外源病毒因子检查
应注意检查细胞系／株中是否有细胞来源物种中潜在的可传染的病毒，以及由于操作带入的外源性病毒。对细胞进行病毒检查的种类及方法，须根据细胞的种属来源、组织来源及细胞特性决定。
(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验(简称血吸附试验)
取混合瓶细胞样品，接种至少6个细胞培养瓶或培养皿，待细胞长成单层后换维持液，持续培养两周。每日镜检细胞，细胞应保持正常形态特征。
细胞至少培养14天后，分别取1／3细胞培养瓶或培养皿，用0·2％～0.5％豚鼠红细胞和鸡红细胞混合悬液进行血吸附试验。加入红细胞后置4～8℃30分钟，然后置20～25℃30分钟，分别进行镜检，观察红细胞吸附情况，结果应均为阴性。
新鲜红细胞在2～8℃保存不得超过7天，且溶液中不应含有钙离子或镁离子。
(2)不同细胞传代培养法检测病毒因子
自MCB或WCB来源的细胞，分别接种下列三种单层细胞，包括猴源细胞、人源二倍体细胞和同种不同批的细胞。每种单层细胞接种至少10000000个活细胞或裂解细胞及其培养上清液，每种细胞至少接种2瓶。接种样品量应占维持液的
1／4以上，培养至少14天。
取培养7天的上清液各一瓶，分别接种于同种细胞培养，盲传一代，继续培养
7天，观察细胞病变并进行细胞形态观察及红细胞吸附试验。
若待检细胞已知可支持人巨细胞病毒(CMV)的生长，则应在接种人二倍体细胞后至少观察28天，应无细胞病变。同时，应进行血吸附病毒检测，应为阴性。
(3)接种动物和鸡胚法检测病毒因子
MCB细胞或WCB细胞以及增殖到或超过生产用体外细胞龄限制代次的细胞，
须采用动物体内接种法进行外源病毒因子检测。选用乳鼠、成鼠和鸡胚(两组不同日龄)共计4组，按表1所列方法进行试验和观察。如试验到期有80％以上动物或鸡胚健存，此试验成立，结合其他检测确定结果。
对于新建细胞系／株，还应接种豚鼠和家兔(见表1)。豚鼠主要用于检查细胞内结核分枝杆菌，在注射前观察4周，结核菌素试验为阴性者方可用于试验。
家兔主要用于检测猴来源细胞中是否存在B病毒污染，也可用兔肾细胞培养法代替。
动物组 要求 数量 接种途径 细胞浓度／个活细胞·ml※ 接种细胞液量／ml·只- 观察天数 结果判定乳鼠 24小时内 10(2窝) 脑内 腹腔 >10 7 O．01 O．1 21 应健存成鼠 15～20g 10 脑内 腹腔 >2X10 6 0.03 O．5 21 应健存鸡胚① 9～11日龄 10 尿囊腔 >5X106 O．2 3～4 尿液血凝试验阴性鸡胚 5～6日龄 10 卵黄囊 >2X106 O．5 5 应存活豚鼠 350～500g 5 腹腔 >4X10 5 5．O 42 应健存，解剖无结核病变家兔 1.5～2.5kg 5 皮下 皮内② >2X10s 9.0 O．1×10 21 无异常，健存
(4)逆转录病毒及其他内源性病毒或病毒核酸的检测
可采用下列方法对MCB细胞或WCB细胞以及增殖到或超过生产用体外细胞龄限制代次的细胞进行逆转录病毒的检测。
①逆转录酶活性测定采用敏感的方法，如产品增强的逆转录酶活性测定法
(PERT)或其他检测逆转录酶的方法，检测细胞培养液上清中逆转录酶活性。
②透射电镜检查收集待检细胞，低速离心后，弃上清，沉淀中应含有1×10 7个细胞，且细胞存活率应不低于99％。在沉淀中加入固定剂，于4℃保存或直接包埋后制备超薄切片，置于铜网上染色后透射电镜观察。
③感染性试验将待检细胞感染逆转录病毒敏感细胞，培养后检测。根据待检细胞的种属来源，须使用不同的敏感细胞进行感染性试验。
这三种方法具有不同的检测特性及灵敏度，因此应采用不同的方法联合检测。若逆转录酶活性检测阳性时，建议进行透射电镜检查或感染性试验，以确证是否存在感染性逆转录病毒颗粒。
小鼠来源和其他啮齿类来源的细胞系或其杂交瘤细胞系有可能携带潜在的逆转录病毒。因此，对于人一鼠杂交瘤细胞系则应进行特异性逆转录病毒检测。
如用于单克隆抗体生产的小鼠细胞系，则可不检测特异性的逆转录病毒，但在生产工艺中应增加病毒灭活程序。
(5)特殊外源病毒因子的检测
应对MCB细胞或WCB细胞进行特殊病毒的检测。检测病毒的种类应根据细胞系／株种属、组织来源等确定。
如鼠源的细胞系，可采用小鼠、大鼠和仓鼠抗体产生试验，检测其种特异病毒。
人源的细胞系／株，则应检测如人鼻咽癌病毒、人巨细胞病毒、人逆转录病毒、人乙型肝炎病毒、人丙型肝炎病毒。在某些情况下，也可能进行转化病毒的检测，如人乳头瘤病毒、腺病毒及人单纯疱疹病毒。这些病毒的检测可采用适当的体外检测技术。
5．致瘤性检查
某些传代细胞系已证明具有致瘤性，如来源于啮齿类的细胞系BHK21、CHO、
C127细胞等，或细胞类型属致瘤性细胞，如杂交瘤细胞，则可不必做致瘤性检查。
某些传代细胞系已证明在一定代次内不具有致瘤性，而超过某代次则具有致瘤性，如Vero细胞，则必须进行致瘤性检查。
人上皮细胞系、人二倍体细胞株及所有用于活病毒疫苗生产的细胞系／株应进行致瘤性检查。另外，新建细胞系／株必须进行致瘤性检查。
在某些情况下，用于人体细胞治疗及基因治疗的细胞也须进行致瘤性检查。
将来源于MCB细胞或WCB细胞的增殖到或超过生产用体外细胞龄限制代次，
再进行致瘤性试验。
下述两种致肿瘤性试验方法可任选其一：
①裸鼠至少10只，将细胞悬浮于适量无血清培养基中，使细胞浓度为每lml含
5×10 7个细胞，每只裸鼠皮下注射或肌内注射O．2ml；同时用Hela细胞或HeP-2细胞设立阳性对照，阳性对照组至少10只，每只注射0．2ml含10 6个细胞；可用人二倍体细胞株作为阴性对照，阴性对照组至少10只，每只注射0．2ml含10 7个细胞。
②新生小鼠(3～5日龄)，8～lOg小鼠10只，在出生后第0天、2天、7天和第14天，
分别用O．1ml抗胸腺血清(ATS)或球蛋白处理，然后同上每只皮下接种10 7个活细胞。并设立阳性对照组，对照组至少接种10只。
结果判定：
①定期观察并触摸注射部位有无结节形成，且形成的任何结节均应进行双向测量并记录。
②阳性对照组至少有9只有进行性肿瘤生长时，试验视为有效。
③如试验组动物有进行性生长的结节或可疑病灶，应观察至少1～2周；若出现的结节在观察期内开始消退，则应在结节完全消退前，处死动物并进行解剖做病理及组织学检查。
④未发生结节的动物，半数动物应观察21天，剖检，另外半数动物应观察12
周，进行病理检查，剖检接种部位，观察各淋巴结和各器官有无结节形成，如有怀疑，进行病理组织检查，不应有转移瘤形成。
除上述体内法外，也可采用软琼脂克隆形成试验或器官培养试验等体外法检测，特别适用于低代次时，动物体内无致瘤性的传代细胞系。
(四)生产用细胞培养
生产用原材料的选择和细胞操作环境，应符合本规程"一、(二)细胞库的建立"
中有关规定。
从冻存的WCB中取出一支或多支安瓿，混合后培养，传至一定代次后供生产用。其代次不得超过该细胞用于生产的最高限定代次。从WCB取出的细胞种子增殖的细胞不得再回冻保存或再用于生产。
体外培养细胞龄的计算
二倍体细胞龄以细胞群体倍增(Population Doubling)计算，以每个培养容器细胞群体细胞数为基础，每增加一倍作为一世代，即一瓶细胞传二瓶(1：2分种率)，再长满瓶为一世代；一瓶传四瓶(1：4)为二世代；一瓶传八瓶(1：8)则为三世代。生产用细胞龄限制在细胞寿命期限的前2／3内。
传代细胞系则以一定稀释倍数进行传代，每传一次为一代。
二、连续传代细胞系的特殊要求
传代细胞系一般是由人或动物肿瘤组织或正常组织传代或转化而来，可悬浮培养或采用载体培养，能大规模生产。这些细胞可无限传代，但到一定代次后，致瘤性会增强。所以对生产用传代细胞系应进行严格检查。应按本规程"
一、(三)细胞库细胞的检定"的规定进行细胞库的检查。对生产过程中细胞培养的要求如下：
1．用于生产的细胞代次
用于生产的传代细胞系，代次都有一定限制。用于生物制品生产的细胞最高限定代次，须经批准。
2．在生产末期进行外源病毒因子检测
对手病毒类制品，茬生产末期，对照细胞应按本规程"一、(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"规定进行血吸附病毒检查。对于在不同时间收集合并的培养物，应在每次收集时检测对照细胞培养物。
三、人二倍体细胞株的特殊要求
新建的人二倍体细胞株必须具有以下资料：建立细胞株所用胎儿的胎龄和性别、终止妊娠的原因、所用胎儿父母的年龄、职业及健康良好的证明(医师出具的健康状态良好、无潜在性传染病和遗传性疾患等证明)，以及胎儿父系及母系三代应无明显遗传缺陷疾病历史的书面调查资料。
人二倍体细胞株应在传代过程的早期，选择适当世代水平(2～8世代)增殖出大量细胞，定量分装后，置液氮中或一130℃下冻存，供建立PCB之用，待全部检定合格后，即可正式定为PCB，供制备MCB用。
1．染色体检查及判定标准
新建人二倍体细胞株及其细胞库必须进行染色体检查。对于已建株的人二倍体细胞株，如WI-38、MRC-5、2BS、KMBl7等，在建立MCB时可不必进行细胞染色体检查。但如对细胞进行了遗传修饰，则须按新建细胞株进行染色体检查。
(1)染色体检查
新细胞建株过程中，每8～12世代应做一次染色体检查，一株细胞整个生命期内连续培养过程中，至少应有4次染色体检查结果。
每次染色体检查，应至少随机取1000个分裂中期细胞，进行染色体数目、形态和结构检查，并做记录以备复查。其中至少选择50个分裂中期细胞进行显微照相，作出核型分析，并应粗数500个分裂中期细胞，检查多倍体的发生率。
每次染色体检查，应从同一世代的不同培养瓶中取细胞，混合后进行再培养，制备染色体标本片。染色体片应长期保存，以备复查。
可用G分带或Q分带技术检查50个中期细胞染色体带型，应用照相图片作出带型分析。
(2)判定标准
对1000个和500个中期细胞标本异常率进行检查，合格的上限(可信限90％Poison
法)如表2。
表2人二倍体细胞染色体分析标准
┏━━━━━━━━━━━┳━━━━━━━━━━━━━━━┓
┃ ┃ 检查细胞数 ┃
┃ 异 常 ┃ ┃
┃ ┃ ┃ 1000 ┃ 500 ┃ 100 ┃
┣━━━━━━━━━━━╋━━━━━╋━━━━╋━━━━┫
┃染色单体和染色体断裂 ┃ 47 ┃ 26 ┃ 8 ┃
┃结构异常 ┃ 17 ┃ 10 ┃ 2 ┃
┃超二倍体 ┃ 8 ┃ 5 ┃ 2 ┃
┃亚二倍体① ┃ 180 ┃ 90 ┃ 18 ┃
┃多倍体② ┃ 30 ┃ 17 ┃ 4 ┃
┗━━━━━━━━━━━┻━━━━━┻━━━━┻━━━━┛
①亚二倍体如超过上限，可能因制片过程中人为丢失染色体，应选同批号标本重新计数。
②一个中期细胞内超过53条染色体，即为一个多倍体。
2．无菌检查
每8～12世代细胞培养物，应进行无菌检查（附录ⅫA）。
3．支原体检查
每8～12世代细胞培养物，应进行支原体检查(附录ⅫB)。
4．病毒检查
二倍体细胞株传代过程中，至少对2个不同世代水平进行病毒包含体、乙型肝炎、丙型肝炎、EB病毒、艾滋病病毒检查等，结果应均为阴性。
5．致瘤性检查
每8～12世代应做一次致瘤性检查(方法见本规程"一、(三)5．致瘤性检查")，结果应无致瘤性。
6．生产过程细胞培养物检查
(1)染色体检查
可根据制品特性及生产工艺，确定是否进行生产过程中细胞培养物的染色体检查。通常，含有活细胞的制品或纯度不足的制品，应对所用细胞培养物进行染色体检查及评价(见本规程"三、1．染色体检查及判定标准")。但如采用已建株的人二倍体细胞生产，则不要求进行染色体核型检查。
(2)细胞鉴别试验
按本规程"一、(三)细胞库细胞的检定"中细胞鉴别试验进行。
(3)无菌检查
按附录ⅫA进行，应符合规定。
(4)支原体检测
按附录ⅫB进行，应为阴性。
(5)正常细胞外源病毒因子检测
制备病毒类制品时，于接种病毒的当天或在连续传代的最后一次接种病毒时，
留取此批细胞的2％～5％的细胞不接种病毒，换维持液作为正常细胞对照。与接种病毒的细胞在相同条件下培养，并按本规程"一,(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"和"(2)不同细胞传代培养法检测病毒因子"的规定进行外源病毒污染检查。
四、重组细胞的特殊要求
重组细胞，系通过DNA重组技术获得的含有特定基生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程因序列的细胞系，因此重组细胞系的建立应具有细胞基质构建方法的相关资料，如细胞融合、转染、筛选、集落分离、克隆、基因扩增及培养条件或培养液的适应性等方面的资料。细胞库细胞的检查应按本规程"一、
(三)细胞库细胞的检定"的规定进行，但还应进行下述检查：
1．细胞基质的稳定性
生产者须具有该细胞系用于生产的目的基因的稳定性资料，包括重组细胞系的遗传稳定性、目的基因表达稳定性、目的产品持续生产的稳定性，以及一定条件下保存时细胞生产目的产品能力的稳定性等资料。
2．鉴别试验
除按本规程"一、(三)1．细胞鉴别试验"进行外，还应通过检测目的蛋白基因或蛋白进行鉴别试验。
3．重组细胞产物的外源病毒因子检测
应按本规程"一、(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"和"(2)不同细胞传代培养法检病毒因子"的规定对细胞裂解物或收获液及生产用培养基进行外源病毒因子的检测。
五、原代细胞的要求
原代细胞应来源于健康的动物脏器组织或胚胎，包括猴肾、地鼠肾、沙鼠肾、
家兔肾、狗肾或动物的胎儿和其他组织，以及鸡胚和鹌鹑胚等正常组织，以适当的消化液消化、分散组织细胞进行培养。原代细胞不能建立细胞库，只能限于原始培养的细胞或传代少数几代内使用，无法事先标定。因此，只能严格规范管理和操作措施，以保证以原代细胞为基质所生产的制品质量。
(一)动物组织来源和其他材料
1．动物组织来源
应符合※※凡例"的有关要求。对各种动物都应有明确的健康状况和洁净级别要求。
2．生产或检定用猴
多采用非洲绿猴、恒河猴等，我国以恒河猴为主。应为笼养或小群混养的正常健康猴。动物用于制备细胞前，应有6周以上的检疫期，检疫期中出现病猴或混入新猴，应重新检疫。从外面新引入猴群应做结核菌素试验及猴疱疹I型病毒
(B病毒)的检查。
胎猴-肾可用于生产，对其母猴应进行检疫。
(二)原代细胞培养物检查
用于细胞制备的动物剖检应正常，取留的器官组织亦应正常，如有异常，不能用于制备细胞。
1．细胞培养原材料检查及细胞培养操作
按本规程"一、(二)1．原材料的选择"及"2·细胞培养操作的要求"进行。
2．细胞培养物检查
(1)细胞形态检查
细胞在接种病毒或用于生产前，其培养物均应进行外观检查和镜检，应无任何可疑、异常和病变，否则不得用于生产。
(2)对照细胞检查
每批消化所得原代细胞留取5％～10％(或至少500m1)悬液，不接种病毒，细胞浓度和处理均与生产制品过程相同，至少观察14天，并做下列各项检查，结果均应为阴性。
①细菌、真菌检查，按附录ⅫA进行。
②支原体检查，按附录ⅫB进行。
③外源病毒污染检查。对观察到期的细胞，按本规程"一、(三)4．(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验"和"(2)不同细胞传代培养法检测病毒因子"进行外源病毒污染检测。
④原代细胞培养物特定病毒检查。原代猴。肾细胞培养应检查SV40病毒、猴艾滋病毒和B病毒，应用Vero细胞或原代绿猴肾细胞、兔肾细胞检查。地鼠肾原代细胞应用BHK21细胞培养检查，观察细胞形态，如有可疑，应在同种细胞上盲传一代继续观察。
书页号：2005版中国药典三部通则第8页
生物制品贮藏和运输规程
为保证产品质量的稳定性，生物制品在生产过程、待检过程、待销售及分发过程中，均应按本规程要求进行贮藏和运输。
1．按中国《药品生产质量管理规范》要求，各生产单位应有专用的冷藏设备，供贮存收获物、原液、半成品及成品之用。
2．下列收获物、原液、半成品及成品须分别贮存。贮存库应设有隔离设施，
以免混淆。
(1)尚未或正在加工处理的收获物及原液，由制造部门分别贮存。
(2)已经完成加工的原液、半成品，在尚未得出检定结果前，仍由制造部门分别贮存。
(3)待分装半成品及分装后待检或检定合格尚未包装之制品，由分装和包装部门分别贮存。
(4)已经检定合格和包装后之制品，应交成品库贮存。
3．贮存收获物、原液、半成品、成品的容器应贴有明显标志，注明制品名、
批(亚批)号、规格、数量以及贮存日期。
4．贮存的原液、半成品和成品应设有库存货位卡及分类账，由专人负责管理、及时填写进出库记录并签字。
5．各种原液和半成品瓶口须严密包扎或封口。
6．各种原液、半成品和成品应按各论所规定的温度、湿度及避光要求贮存，
应定时检查和记录贮存库的温度和湿度。贮存温度通常为2～8℃，有专门规定者除外。
7．应指定专人负责管理原液、半成品和成品贮存库。
8．凡未经检定的原液、半成品或成品，须贴有“待检”明显标志。
9．检定不合格的原液、半成品或成品，应贴有“不合格”明显标志，并及时按有关规定处理。
10．凡检定合格的原液、半成品或成品，应贴有“合格”明显标志，并及时按有关规定处理。
11．生物制品在运输期间应遵守下列原则：
(1)采用最快速的运输方法，缩短运输时间；
(2)一般应用冷链方法运输；
(3)冬季运输应注意防止制品冻结。
书页号：2005版中国药典三部通则第11页
血液制品原料血浆规程
原料血浆系以单采血浆术采集的供生产血浆蛋白制品用的健康人血浆。
一、供血浆者的选择
供血浆者的确定，应通过询问健康状况、体检和化验，由有经验的或经过专门培训的医师作出能否供血浆的决定，并对之负责。
在确定供血浆者之前，应由医师向候选供血浆者解释采集血浆的方法和过程，以及在这个过程中可能发生的反应及危险，并征得同意(口头或书面)后，
发给体检表，进行体格检查。体检和化验结果符合要求者方可供血浆。
(一)询问健康状况
1．有如下情况及病史者不能供血浆
(1)体弱多病，经常头昏、眼花、耳鸣、晕血、晕针、晕倒及有美尼尔病者。
(2)有性病、麻风病、艾滋病，以及H1V-1、HIV-2抗体阳性者。
(3)有肝病史、经检测乙型肝炎表面抗原阳性、HCV抗体阳性及ALT连续2次以上升高者(甲型肝炎临床治愈一年后，连续三次每次间隔一个月化验正常者，可供血浆)。
(4)患反复发作过敏性疾病、荨麻疹、支气管哮喘、药物过敏者(患单纯性荨麻疹不在急性发作期者可以供血浆)。
(5)有肺结核、肾结核、淋巴腺结核、骨结核等病史者。
(6)有心血管疾病及病史，各种心脏病、高血压、低血压、心肌炎、血栓性静脉炎者。
(7)呼吸系统病(包括慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、肺功能不全)患者。
(8)胃及十二指肠溃疡、慢性胃肠炎、急慢性肾炎、慢性泌尿系统感染、肾病综合征、慢性胰腺炎患者。
(9)各种血液病(包括贫血、白血病、真性红细胞增多症及各种出血凝血性疾病)
患者。
(10)内分泌疾患或代谢障碍性疾病(如甲亢、肢端肥大症、尿崩症、糖尿病等)
患者。
(11)神经系统有器质性疾患或精神病[如CJD(克罗依茨一雅各布病，简称“克一雅病”)、vCJD(变异型新克一雅病)、脑炎、脑外伤后遗症、癫痫、精神分裂症、
癔症、严重神经衰弱等]患者。
(12)寄生虫病及地方病(如黑热病、血吸虫病、丝虫病、钩虫病、绦虫病、肺吸虫病、克山病、大骨节病等)患者。
(13)恶性肿瘤及影响健康的良性肿瘤患者。
(14)已做过切除胃、肾、胆囊、脾、肺等重要脏器手术者。
(15)接触有害物质或放射性物质者。
(16)吸毒、同性恋及有多个性伙伴者。
(17)用过人和动物脑垂体来源物质(如生长激素、促性腺激素、甲状腺刺激素等)治疗者。接受器官(含角膜、骨髓、硬脑膜)移植者。
(18)医师认为不能供血浆的其他疾病患者。
2．有下列情况者暂不供血浆
(1)半月内曾做过拔牙或其他小手术者。
(2)妇女月经前后3天、月经失调、妊娠期、流产后未满6个月、分娩及哺乳期未满1年者。
(3)感冒、急性胃肠炎患者病愈未满1周，急性泌尿系统感染病愈未满1月，肺炎病愈未满半年者。
(4)来自某些传染病和防疫部门特定的传染病流行高危地区的供血浆者。痢疾病愈未满半年，伤寒、布氏杆菌病病愈未满1年，3年内有过疟疾病史者。
(5)接受过输血治疗者，2年内不得供血浆。
3．供血浆者接受免疫后采集血浆的规定
近期接受过免疫的无症状供血浆者，经下列期限后方可供血浆。
(1)麻疹、腮腺炎、黄热、脊髓灰质炎、甲型肝炎减毒活疫苗免疫者最后一次免疫后2周，风疹活疫苗、狂犬病疫苗最后一次免疫后4周可供血浆。被狂犬咬伤后经狂犬病疫苗免疫者应于最后一次免疫后1年可供血浆。
(2)接受动物血清者于最后一次注射后4周。
(3)健康者接受乙型肝炎疫苗免疫后抗体阳性者不需推迟供血浆。
(二)体检
1．年龄
18～55岁。
2。体重
男不低于50kg，女不低于45kg。
3．血压
12～20kPa／8～12kPa(90～140mmHg／60～90mmHg)；
脉压差：4kPa(30mmHg)以上。
4．脉搏
每分钟60～100次。
5．体温
正常。
6．胸部
心脏正常(包括心脏生理性杂音)，胸透正常(肺结核钙化3年以上)，每年透视1
次。初次供血浆者必须进行胸透。
7．腹部
正常，肝脾不肿大、无肿块、无压痛。
8．其他
发育正常，皮肤无黄疸，无传染性皮肤病，浅表淋巴结无明显肿大，颈淋巴结无肿大，四肢皮肤无Kaposi肉瘤。五官无严重疾患，甲状腺不肿大，四肢无严重残疾，关节无红肿及功能性障碍。
(三)化验标准
1．血红蛋白含量
采用硫酸铜法，男不低于125g／L；女不低于115g／L。
2．血清蛋白含量
采用附录ⅥB第三法测定，应不低于60g／L。
3．血型
用经批准的抗A抗B血型定型试剂测定。ABO血型以正反定型法鉴定。
4．丙氨酸氨基转移酶(ALT)
采用赖氏法，应不高于25单位。亦可采用经批准的其他方法。
5．乙型肝炎表面抗原
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
6．血清电泳
每年检查1次，白蛋白应不低于50％，图谱正常。
7．梅毒
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
8．HIV-1／H1V-2抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
9．HCV抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
二、血浆的采集
1．单采血浆站基本标准
应符合中华人民共和国卫生部有关《单采血浆站基本标准》的要求。
2．采集血浆器材的要求
(1)一切直接接触血液和血浆的一次性采血器材，均应保证无菌、无热原。每批器材需检查细菌内毒素含量，应符合要求(每批抽取一定数量进行检查，每套器材用100ml氯化钠注射液通过，照附录ⅫE凝胶限量试验检查流过液的细菌内毒素含量，应小于O．5EU／m1)。每批器材应标明生产批准文号、批号、有效期及生产企业。使用前应逐袋检查，有损坏渗漏者不得使用。
(2)抗凝剂溶液应无菌、无热原，不应含有防腐剂和抗生素。一般采用4％注射用枸橼酸钠(C6H5Na3 07·2H2 0)，pH 7．2～7．6或其他适宜的抗凝剂。灭菌后抽取一定比例的成品检查装量，误差应不高于5％；使用前应逐袋检查澄明度，
不得有异物或浑浊；应按附录ⅫE凝胶限量试验检查细菌内毒素含量，应小于
5．56EU／ml。每批抗凝剂应标明生产企业、批准文号、批号及有效期。
(3)所用氯化钠注射液应符合本版药典(二部)要求，应有正式批准文号、批号和生产企业。血浆采集过程中所用氯化钠注射液必须一人一瓶，一次性使用。
3．单采血浆术程序
(1)在采集血浆前，必须对供血浆者进行《供血浆证》核对和身份识别。
(2)按规定进行体检和化验，合格者才能采集血浆。
(3)用单采血浆机采集血浆。
(4)每人每次采集血浆量不得多于580ml(含抗凝剂溶液，以容积比换算质量比不超过600g)。
(5)单采浆术程序中所用的器材(包括注射器、采浆器材等)均应为一次性的，用后消毒毁形。
4．采集血浆的频度与限量
每个供血浆者的采浆量每年应少于12000ml，每月应少于1200ml，采浆间隔不得短于2周。供血浆者应一人一卡，必须明确并严格执行供血浆间隔规定，不得缩短限期，频繁供血浆。
5．血浆检验
每袋血浆应做如下检验：
(1)外观
应为淡黄色、黄色或淡绿色，无乳糜、无纤维蛋白析出、无溶血及可见异物。冰冻血浆应冻结成型、平整、坚硬。
(2)蛋白质含量
按附录ⅥB第三法或经批准的其他方法测定，应不低于55g／L。
(3)丙氨酸氨基转移酶(ALT)
采用赖氏法检测，应不高于25单位。
(4)乙型肝炎表面抗原
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
(5)梅毒
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
(6)HIV-1／HIV-2抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
(7)HCV抗体
用经批准的试剂盒检测，应为阴性。
6．血浆包装及标签
(1)包装应使用符合现行国家标准(GB 14232)的一次性塑料血袋。血浆袋应完好无破损，标本管内血浆与血浆袋内血浆应完全一致。
(2)血浆袋标签应包括供血浆者姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、
血浆重量及单采血浆站名称。
三、血浆贮存
除另有规定外，血浆采集后，应在6小时内冻结，置一20℃以下保存，保存期应不超过2年。血浆贮存中应有温度记录，如果在低温贮存中发生温度升高，
致使血浆融化，但不超过72小时，可用于分离白蛋白和免疫球蛋白。
四、血浆运输
(1)液体血浆应于2～8℃运输，冰冻血浆应于一15℃以下运输，并有记录。
(2)原料血浆须有完整的外包装，以防运输过程中造成损坏。每箱内应放有装箱单、化验结果单及相应的血浆复检样品。
(3)如果在运输过程中发生温度升高的意外事故，按本规程“三、血浆贮存”规定处理。
五、制备特异性免疫球蛋白用原料血浆及其供血浆者免疫的要求
1．血浆
(1)采用经批准的疫苗或免疫原(如甲型或乙型肝炎疫苗、吸附破伤风疫苗及狂犬病疫苗等)进行主动免疫，其抗体水平已达到要求的供血浆者血浆。
(2)经自然感染后获得免疫，其抗体水平已达到要求的供血浆者血浆。
(3)除另有规定外，单个供血浆者血浆及多个供血浆者的合并血浆，其抗体效价应分别制定明确的合格标准。
(4)以上供血浆者血浆的采集及质量要求应符合本规程“一、供血浆者的选择”
至“四、血浆运输”规定。
2．供血浆者
(1)供血浆者的健康标准应符合本规程“一、供血浆者的选择”规定。
(2)对接受免疫的供血浆者，事先应详细告知有关注意事项，如可能发生的局部或全身性免疫注射反应等，并取得供血浆者的同意和合作，或签订合同。
3．供血浆者免疫
(1)免疫用疫苗或其他免疫原须经批准，免疫程序应尽可能采用最少剂量免疫原及注射针次。
(2)如需要进行1种以上免疫原免疫，必须事先证明免疫的安全性。
(3)对供血浆者的免疫程序可以不同于疫苗的常规免疫程序，但采用的特定免疫程序须证明其安全性，并经批准。
(4)在任何一次免疫之后，应观察供血浆者30分钟，确定是否有异常反应，以防意外。
(5)用人红细胞免疫供血浆者，必须有特殊规定和要求，并经批准。
