Anti-infectives All rights reserved
Chemotherapeutic Agents
Anticancer
Antiparasite
Anti-infectives
Anti-infectives All rights reserved
Totally Synthesized Antibacterials
sulfonamides and the synerists
fluoroquinolones
oxazolidinones噁唑烷酮类
Anti-infectives All rights reserved
Fluoroquinolone antibacterials
Discovery history
Marketed products
Action mechanism
Structure-activity and structure-
toxicity relationships
New progress
Synthesis
Anti-infectives All rights reserved
Discovery history
N
N H C H ( C H
2
)
3
N ( C
2
H
5
)
2
C H
3
C l
S t r u c t u r a l m o d i f i c a t i o n
N N
C
2
H
5
C O
2
H
O
H
3
C
c h l o r o q u i n e
a n t i m a l a r i a l
n a l i d i x i c a c i d
N
N N
O
C O
2
H
C
2
H
5
NH N
N
O
C O
2
H
C
2
H
5
NH N
F
g e n e r a t i o n 1
p i p e m i d i c a c i d
g e n e r a t i o n 2
n o r f l o x a c i n
g e n e r a t i o n 3
Anti-infectives All rights reserved
Marketed products
19个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，
氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星
，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星
兽药 6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星 和沙拉沙星
Anti-infectives All rights reserved
Marketed products 1
N
O
C O O H
R 1
NN
F
R
n or f l ox a c i n E t H
pe f l ox a c i n E t M e
c i pr of l ox a c i n
H
R 1 R
Anti-infectives All rights reserved
Marketed products 2
N
O
C O O H
R
1
NN
F
R
F
R
5
R '
R ' '
R
1
R
5
R R ' R ' '
l om e f l ox a c i n E t H H C H
3
H
f l e r ox a c i n C H
2
C H
2
F H C H
3
H H
s pa r f l ox a c i n
N H
2
H C H
3
C H
3
Anti-infectives All rights reserved
Marketed products 3
N
O
C O O H
F
O M e
R
7
g a t i f l ox a c i n N N H
C H
3
m ox i f l ox a c i n
H
N
H
H
H
ba l of l ox a c i n
N
N H C H
3
R
7
Anti-infectives All rights reserved
Marketed products 4
N
O
C O O H
F
R
7
X
R
N N C H
3
R
7
of l ox a c i n C H
3
( R,S )
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3
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3
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N O H C H 2
n a di f l ox a c i n C H
3
( R,S )
pa z u f l ox a c i n C H
3
( S )
N H
2
O
Anti-infectives All rights reserved
Marketed products 5
N N
O
C O O H
F
R
7
R
1
t os u f l ox a c i n F
F
N
N H
2
g e m i f l ox a c i n N
C H
2
N H
2
N O C H
3
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1
R
7
F
F
N
N H
2
H
H
t r ov a f l ox a c i n
e n ox a c i n Et N N H
Anti-infectives All rights reserved
Marketed product,prufloxacin
N
O
C O O H
F
NN SC H 2O
O
C H 3
O
i n v i v o
N
O
C O O H
F
NN SH
Anti-infectives All rights reserved
Structure-activity relationships
Anti-infectives All rights reserved
Structure-toxicity relationships
Anti-infectives All rights reserved
甲磺酸帕珠沙星 pazufloxacin
日本富山化学工业公司开发
2002年 4月 上市
N
O
O
C O O H
F
H 2 N
Anti-infectives All rights reserved
加替沙星 gatifloxacin
日本杏林公司研发，
1996年转让给 Gruenenthal
和 Bristol-Myers Suibb。
1999年底在美国上市 1.5水合物，
我国在 2002年批准施贵宝的产品上市，
2003年批准国产加替沙星及其多种盐上市
N
O
C O O H
F
NH N
H 3 C
O M e
Anti-infectives All rights reserved
甲磺酸吉米沙星 gemifloxacin
LG Life Science公司开发，
转让 SmithKline Beecham，
1999年,SmithKlineBeecham
向 FDA提交新药申请，但被驳回。 2003年 4月
FDA批准其片剂上市，用于治疗慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎
N N
O
C O O H
F
N
H 2 N C H 2
C H 3 O N
Anti-infectives All rights reserved
巴洛沙星 balofloxacin
日本 Chugai公司开发，进行到 III期临床时研究工作中断了一段时间，后转让给韩国的 Q-Roxin公司，由该公司于 2002年 9
月在韩国上市
N
O
C O O H
F
N
O M e
C H 3 N H
Anti-infectives All rights reserved
普利沙星前药机理
N
O
C O O H
F
NN SC H 2O
O
C H 3
O
i n v i v o
N
O
C O O H
F
NN SH
Anti-infectives All rights reserved
Synthesis of norfloxacin
F
C l N H
2
+ C H 3 C H 2 O C H =C ( C O 2 C H 2 C H 3 ) 2
E t O
2
C
N
C O
2
E t
F
C l
H
1 0 0 %
N
O
C O
2
E t
F
C l
H
+
H
N
O
C O
2
E t
F
C l
9 0 % 1 0 %
N
O
C O
2
E t
F
C l
C
2
H
5
N
C O
2
E t
F
C l
O C
2
H
5
N
O
C O
2
E t
F
C l
C
2
H
5
+ +
C
2
H
5
B r
8 0 % 1 0 % 1 0 %
C
2
H
5
B r
Anti-infectives All rights reserved
Synthesis of norfloxacin 2
N
O
C O
2
E t
F
C l
C
2
H
5
N
O
C O O H
F
C l
C
2
H
5
N
O
C O O H
F
N
C
2
H
5
H N
+
N
O
C O O H
N
C l
C
2
H
5
H N
7 5 % 2 5 %
Anti-infectives All rights reserved
Synthesis of norfloxacin 3
N
O
C O
2
E t
F
C l
C
2
H
5
N
F
C l
C
2
H
5
O
B
O
O
O A cA c O
H
3
B O
3
A c
2
O
N
F
N
C
2
H
5
O
B
O
O
O A cA c O
H N
N
F
N
C
2
H
5
H N
O
C O O H
Anti-infectives All rights reserved
Synthesis of ciprofloxacin
F
C l C l
C O 2 C 2 H 5
O
C H ( O C 2 H 5 ) 3,A c 2 O C l
O
C O 2 C 2 H 5
O C 2 H 5C l
F
C l
O
C O 2 C 2 H 5
C l
F
N H N
O
C O O C 2 H 5
F
C l
Anti-infectives All rights reserved
oxazolidinones噁唑烷酮类
Background
Discovery history
Action Mechanism
Products
Structure-Activity Relationship
Synthesis
Anti-infectives All rights reserved
Background
Bacterial resistance
methicillin-resistant Staphylococcus aureus
(MRSA)
methicillin-resistant S,epidermidis (MRSE)
vancomycin-resistant enterococci (VRE)
penicillin-resistant S,pneumoniae (PRSP)
multi-drug resistant TB
Anti-infectives All rights reserved
Discovery history
C H 3 C O N O
O
C H 2 N H C O C H 3
N N O
O
C H 2 N H C O C H 3
O
F
D u p 7 2 1 lin e z o li d
Anti-infectives All rights reserved
Action mechanism
延长循环
Fmet-tRNA
mRAN
终止多肽产物 延长因子
50S核糖体
mRAN
30S核糖体
30S核糖体起始因子吗 啉 噁 酮 阻 断起始复合物
70S起始复合物氨基糖甙类大环内酯类链阳霉素类
Anti-infectives All rights reserved
Products
N N O
O
C H
2
N H C O C H
3
O
F
N N O
O
C H
2
N H C O C H
3
H O C H
2
C O N
F
N O
O
C H
2
O
N
F
F
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O
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O
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A Z D - 2 5 6 3 in c l in ic a l p h a s e I I
e p e r e z o li d in p h a s e I I c l in ic a l
l i n e z ol i d m a r ke t e d
li n e z o l id
N O
O
C H
2
N H C C H
3
F
C H
3
N H C O
S
V R C - 3 7 8 3 in p h a s e I
N N O
O
C H
2
N H C O C H
3
N
F
O
O
2
N
r a n b e z o li d in p h a s e I
Anti-infectives All rights reserved
Synthesis of linezolid
L i n e z ol i d
N
F N
O
O
O
C H
2
N H C O C H
3
N
F N
O
O
O
C H
2
O S O
2
C H
3
N
F N
O
O
O
C H
2
O H
N
F N H C O
2
C H P h
O
N
F N H
2
O
N
F N O
2
O
F
F N O
2
Anti-infectives All rights reserved
抗真菌药物
真菌与真菌感染
抗真菌药物作用机制
唑类抗真菌药物
脂肽类抗真菌药物
Anti-infectives All rights reserved
真菌与真菌感染
主要致病真菌有：毛癣菌属、念珠菌属
、隐球酵母属、曲霉菌属和组织胞浆菌
浅表真菌感染：表皮、毛发、指甲及皮下，传染性强，占真菌病患者的 90%以上，危害性不太严重
深部真菌感染或系统性真菌感染：内部组织、器官及血液，当人的免疫系统遭到破坏时，这类感染产生严重后果
Anti-infectives All rights reserved
抗真菌药物作用机制
作用于真菌细胞膜上的麦角甾醇,抑制麦角甾醇的合成，可影响真菌细胞膜的功能。如唑类、多烯类抗生素、烯丙胺类
作用于真菌的细胞壁,细胞壁主要成分：葡聚糖 (α-1,3-,β-1,3-和 β-1,6-Glucan)和几丁质
(Chitin)，葡聚糖合成酶抑制剂如半合成棘念菌素 B是目前抗真菌药物开发的热点之一，
尼可霉素 (Nikkomycin)可竟争性地抑制几丁质的合成
Anti-infectives All rights reserved
Discovery history
N
N
C H
3
C H
2
C l
C h l o r m i d a z o l e,m a r k e t e d i n 1 9 5 8
t h e f i r s t a z o l e ( b e n z i m i d a z o l e ) a n t i f u n g a l
N
N
C H
2
C H O C H
2
C l
C l
C l
C l
M i c o n a z o l e ( 1 9 7 1 )
m o r e t h a n 1 0 i m i d a z o l e
a n t i f u n g a l s l a u n c h e d
N N
N
N
O O
O
O
Cl
Cl
C H
3
K e t o c o n a z o l e ( 1 9 8 1 ),t h e f i r s t o r a l a z o l e
C H
3
N
N
N
O
O
C l
C l
O N N
C H
3
T e r c o n a z o l e ( 1 9 8 4 ),t h e f i r s t t r i a z o l e
Anti-infectives All rights reserved
Triazoles for systematic infection
N
N
N
C H
2
C F
F
O H
C H
2
N
N
N
F l u c o n a z o l e ( 1 9 9 1 )
N
N
N
N
N
N
N N
O O
O
Cl
Cl
O
C H
3
C H
3
I t r a c o n a z o l e ( 1 9 9 2,1 9 9 7,1 9 9 9 )
N
N
N
O H
F
F
N
N
F
C H
3
V o r i c o n a z o l e ( 2 0 0 2 )
F
F
N
N
N
O
C H
2
O
N
N
N
N
N C H C H C H
3
O
O H
C
2
H
5
P o s a c o n a z o l e,P h a s e I I I
Anti-infectives All rights reserved
作用机制细胞色素 P450酶系催化 真菌细胞膜 麦角甾醇生物合成过程中羊毛甾醇 C-14位的脱甲基反应,唑类抗真菌药抑制 C-14脱甲基酶，导致羊毛甾醇累积
，麦角甾醇不足，使细胞膜的通透性发生改变,
造成真菌死亡
H O H O
C 1 4 脱 甲 基 酶羊 毛 甾 醇
Anti-infectives All rights reserved
伊曲康唑 Itraconazole
抗真菌谱广，特别对引起肺部感染的烟曲霉菌
2000年的销售额超过 6亿美元
胶囊于 1992年首次上市
口服液和注射液分别于 1997年和 1999年上市
技术要点：羟丙基 -β -环糊精解决难溶性
N
N
N
C H 2
N
N
N
O
N N O C H 2 O
O
C l C l
Anti-infectives All rights reserved
伏力康唑 Voriconazole
辉瑞公司开发
片剂和注射液于
2002年在美国上市
口服液于 2003年上市
N
N
N
N N
C H
3
F
F
F
O H
Anti-infectives All rights reserved
伏力康唑治疗肺部曲霉菌病患者：
器官移植，癌症,AIDS
伏力康唑
iv:1st D 6mg/kg (bid)
4 mg/kg (bid) X9d
op:200mg (bid )
第 84天，病人存活率
71%(102/144)，有效率
53%(76/144）
两性霉素 B
iv:1.0-1.5mg/kgX12d
两性霉素 B脂质体
第 84天，病人存活率
58%(77/133)，有效率为 32%(42/133)
Anti-infectives All rights reserved
脂肽类结构特征
由六个氨基酸组成一个环状肽，通过
3-羟基 -4-甲基脯氨酸与二羟基鸟氨酸上的 δ-氨基连接环合，鸟氨酸残基的
α -氨基含有 18个碳原子的脂肪酰基
N N
O
N
O
N
O
O H
O
N
O H
R1
O H
OH
O
N
O
R3
OH
O H
R2
O H N H R
5
R4
O H
H H
H
H
H
Anti-infectives All rights reserved
作用机制
真菌细胞壁是真菌特有的一种细胞成分
主要组分：葡聚糖、几丁质和甘露聚糖
葡聚糖：以 β -1,3-葡聚糖为主
β -1,3葡聚糖合成酶位于细胞膜,它催化转运尿苷二磷酸中的葡萄糖基生成 β -1,3,葡聚糖
脂肽类抗真菌药物为 β -1,3葡聚糖合成酶的抑制剂，抑制该酶可使细胞壁结构异常,致使细胞破裂,细胞内容物渗漏，达到抑菌或杀菌作用
Anti-infectives All rights reserved
卡泊芬净（ Caspofungin）
2001年上市，
第一个
二醋酸盐，水溶性好，粉针剂
35-70mg/d
N
H N
N
N H
N H
N O
O H
C H
3
O
O H
O
H O
O H
O H
O
H
2
N
O
O
N H O H
O H
N H
O H
O
N H
2
,2 A c O H
H
Anti-infectives All rights reserved
米卡芬净（ Micafungin）
滕泽公司研制,02年在日本上市，粉针剂
173例用其它抗真菌药治疗失败或不能耐受患者静滴 50~100
mg/d,119例念珠菌败血症患者有效率
83%,54例侵入念珠菌感染患者有效率
63%。
N
N
N
N H
N H
N O
O H
C H
3
O
O H
O
O H
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O
H
2
N
O
O
O H
O H
N H
O H
O
O S O
2
N aH O
O
N O
O ( C H
2
)
4
C H
3
H
O H
H
H
3
C
Anti-infectives All rights reserved
阿尼芬净 （ anidulafungin）
礼来公司研发
已完成 Ⅲ 期临床
静脉滴注
与卡泊芬净和米卡芬净比，对烟曲霉菌活性更强
，对白色念珠菌活性相对较弱
H
O H
H
H
3
C N
N
N
N H
N H
N O
O H
C H
3
O
O H
O
O H
O H
O
O
O
O H
O H
N H
O H
O
H O
O C
5
H
1 1