第 7章抗感染药物研究进展第一节 磺胺类药物 79－ 80
第 2节 氟喹诺酮类药物 81－ 91
第 3节 噁唑烷酮 类药物 91－ 95
第 4节 小结 95
上市的 18个氟喹诺酮药物诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星依诺沙星、氟罗沙星、环丙沙星氧氟沙星、托氟沙星、芦氟沙星那氟沙星、左氟沙星、司氟沙星加替沙星、莫西沙星、普利沙星巴洛沙星、吉米沙星、帕珠沙星甲磺酸帕珠沙星
pazufloxacin mesilate
日本富山化学工业公司开发
2002年 4月上市
注射剂 300mg
500mg
国内多家单位开发
N
O
O
C O O H
F
H 2 N
C H 3 S O 3 H
加替沙星 gatifloxacin
日本杏林公司研发
1996年转让给 Gruenenthal
和 Bristol-Myers Suibb，
1999年在美国上市,1.5水合物,2002年日本上市
我国在 2002年批准施贵宝的产品上市,2003年国产加替沙星及其多种盐上市
N
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C O O H
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NH N
H 3 C
O M e
甲磺酸吉米沙星
gemifloxacin mesilate
LG Life Science公司开发，转让 SmithKline
Beecham
1999年 SmithKline
Beecham向 FDA提交新药申请，但被驳回
LG Life Science 收回转让,2003年 4月,FDA
批准其片剂上市
N N
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C O O H
F
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H 2 N C H 2
C H 3 O N
C H 3 S O 3 H
巴洛沙星 balofloxacin
日本 Chugai公司开发，进行到 III期临床时，工作中断了一段时间，后转让给韩国的 Q-Roxin公司，
由该公司于 2002年 9
月在韩国上市
N
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C O O H
F
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C H 3 N H
普利沙星 prulifloxacin
日本新药株式会社开发
2002年 10月首次在日本获得生产许可
片剂
前药
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C O O H
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NN SC H 2O
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C H 3
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i n v i v o
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C O O H
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NN SH
Garenoxacin
6-无氟喹诺酮
日本 Toyama公司开发
后转让给 Bristol-
Myers-Squibb
III临床研究
N
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C O O H
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C H F 2
H N
西他沙星 sitafloxacin
日本第一制药公司
一水合物
在日本完成 III期临床
2001年 11月提交新药申请
N
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C O O H
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H 2 N
FC l
WQ-3034,ABT-492
日本 Wakunaga公司
后转让给 Abbott公司
2001年 11月 II期临床
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C O O H
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H 2 N F
F
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噁唑烷酮类抗菌药
研究背景,MRSA,VRE等耐药菌
杜邦,噁唑烷酮的全新结构
普强,吗啉噁酮 Linezolid,2000年 4月上市，
FDA明确适应症是 MRSA感染
N O
O
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C H 2 N H C O C H 3
O
吗啉噁酮疗效皮肤和软组织感染有并发症 591例，治愈率：
吗啉噁酮,90.7%
对照：苯唑西林或双氯西林,86.3%
无并发症 611例，治愈率：
吗啉噁酮,91.3%
克拉霉素,87.0%
吗啉噁酮对肺炎的疗效社区获得性 526例
吗啉噁酮,90.8%
头孢曲松,88.6%
医院获得性 397例
吗啉噁酮 +氨曲南,66.4%
万古霉素 +氨曲南,68.1%
吗啉噁酮对 MRSA,VRE感染的疗效
MRSA
吗啉噁酮,77.0%
万古霉素,77.4%
VRE
吗啉噁酮
600 mg bid,88.6%
200 mg bid,73.3%
结构改造,Ranbezolid
印度 Ranbaxy,I期临床
1541株临床分离菌的体外试验：保留了吗啉噁酮对 G+包括 MRSA,MRSE以及 VRE等的活性，对厌氧菌也有作用，抗菌谱更广
口服或非肠道给药都有效，生物利用度好
N O
O
F
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C H 2 N H C O C H 3
N
OO 2 N
抗真菌药物
真菌感染
唑类抗真菌药物：作用于真菌细胞膜麦角甾醇的合成，伊曲康唑，盐酸伊曲康唑，伏力康唑,Posaconazole
脂肽类抗真菌药物：作用于真菌细胞壁，
β -1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂，卡泊芬净，米卡芬净真菌感染
常见病及多发病
广谱抗菌素，激素，抗肿瘤药，免疫抑制剂等药物的广泛使用
器官移植
AIDS病包括 SARS的流行
深部真菌的发病率和死亡率大大增加伊曲康唑 Itraconazole
抗真菌谱广，特别是对引起肺部感染的烟曲霉菌有效
2000年的销售额超过 6亿美元
胶囊于 1992年首次上市
口服液和注射液分别于 1997年和 1999年上市
技术要点：羟丙基 -β -环糊精解决难溶性
N
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C H 2
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N N O C H 2 O
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伏力康唑 Voriconazole
辉瑞公司开发
片剂和注射液于 2002
年在美国上市
口服液于 2003年上市
N
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3
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伏力康唑治疗肺部曲霉菌病患者：器官移植，癌症,AIDS
伏力康唑
iv:1st D 6mg/kg
(bid)
4 mg/kg (bid) X9d
op:200mg (bid )
第 84天，病人存活率
71%(102/144)，有效率 53%(76/144）
两性霉素 B
iv:1.0-1.5mg/kgX12d
两性霉素 B脂质体
第 84天，病人存活率
58%(77/133)，有效率为 32%(42/133)
Posaconazole
先令 -保雅公司开发,Ⅲ 期临床。
485例 AIDS患者口服 50,100,400mg/d，治疗食管念珠菌病，三个剂量组都与氟康唑（ 100
mg/ d）一样安全有效。
C H
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OH
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卡泊芬净（ Caspofungin）
第一个用于临床抗真菌的 β -
1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂，
2001年上市
二醋酸盐，水溶性好，粉针剂
35-70mg/d
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,2 A c O H
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米卡芬净（ Micafungin）
滕泽公司研制,02
年在日本上市，粉针剂。
173例用其它抗真菌药治疗失败或不能耐受的真菌感染患者静滴米卡芬净
50~100mg/d,119
例念珠菌败血症患者有效率 83%,54
例侵入念珠菌感染患者有效率 63%。
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阿尼芬净 （ anidulafungin）
礼来公司研制开发
已完成 Ⅲ 期临床
静脉滴注
与卡泊芬净和米卡芬净相比，对烟曲霉菌活性更强，对白色念珠菌活性相对较弱
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第 2节 氟喹诺酮类药物 81－ 91
第 3节 噁唑烷酮 类药物 91－ 95
第 4节 小结 95
上市的 18个氟喹诺酮药物诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星依诺沙星、氟罗沙星、环丙沙星氧氟沙星、托氟沙星、芦氟沙星那氟沙星、左氟沙星、司氟沙星加替沙星、莫西沙星、普利沙星巴洛沙星、吉米沙星、帕珠沙星甲磺酸帕珠沙星
pazufloxacin mesilate
日本富山化学工业公司开发
2002年 4月上市
注射剂 300mg
500mg
国内多家单位开发
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加替沙星 gatifloxacin
日本杏林公司研发
1996年转让给 Gruenenthal
和 Bristol-Myers Suibb，
1999年在美国上市,1.5水合物,2002年日本上市
我国在 2002年批准施贵宝的产品上市,2003年国产加替沙星及其多种盐上市
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甲磺酸吉米沙星
gemifloxacin mesilate
LG Life Science公司开发，转让 SmithKline
Beecham
1999年 SmithKline
Beecham向 FDA提交新药申请，但被驳回
LG Life Science 收回转让,2003年 4月,FDA
批准其片剂上市
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巴洛沙星 balofloxacin
日本 Chugai公司开发，进行到 III期临床时，工作中断了一段时间，后转让给韩国的 Q-Roxin公司，
由该公司于 2002年 9
月在韩国上市
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普利沙星 prulifloxacin
日本新药株式会社开发
2002年 10月首次在日本获得生产许可
片剂
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日本 Toyama公司开发
后转让给 Bristol-
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III临床研究
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西他沙星 sitafloxacin
日本第一制药公司
一水合物
在日本完成 III期临床
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日本 Wakunaga公司
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噁唑烷酮类抗菌药
研究背景,MRSA,VRE等耐药菌
杜邦,噁唑烷酮的全新结构
普强,吗啉噁酮 Linezolid,2000年 4月上市，
FDA明确适应症是 MRSA感染
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吗啉噁酮疗效皮肤和软组织感染有并发症 591例，治愈率：
吗啉噁酮,90.7%
对照：苯唑西林或双氯西林,86.3%
无并发症 611例，治愈率：
吗啉噁酮,91.3%
克拉霉素,87.0%
吗啉噁酮对肺炎的疗效社区获得性 526例
吗啉噁酮,90.8%
头孢曲松,88.6%
医院获得性 397例
吗啉噁酮 +氨曲南,66.4%
万古霉素 +氨曲南,68.1%
吗啉噁酮对 MRSA,VRE感染的疗效
MRSA
吗啉噁酮,77.0%
万古霉素,77.4%
VRE
吗啉噁酮
600 mg bid,88.6%
200 mg bid,73.3%
结构改造,Ranbezolid
印度 Ranbaxy,I期临床
1541株临床分离菌的体外试验：保留了吗啉噁酮对 G+包括 MRSA,MRSE以及 VRE等的活性，对厌氧菌也有作用，抗菌谱更广
口服或非肠道给药都有效，生物利用度好
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抗真菌药物
真菌感染
唑类抗真菌药物：作用于真菌细胞膜麦角甾醇的合成，伊曲康唑，盐酸伊曲康唑，伏力康唑,Posaconazole
脂肽类抗真菌药物：作用于真菌细胞壁，
β -1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂，卡泊芬净，米卡芬净真菌感染
常见病及多发病
广谱抗菌素，激素，抗肿瘤药，免疫抑制剂等药物的广泛使用
器官移植
AIDS病包括 SARS的流行
深部真菌的发病率和死亡率大大增加伊曲康唑 Itraconazole
抗真菌谱广，特别是对引起肺部感染的烟曲霉菌有效
2000年的销售额超过 6亿美元
胶囊于 1992年首次上市
口服液和注射液分别于 1997年和 1999年上市
技术要点：羟丙基 -β -环糊精解决难溶性
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伏力康唑治疗肺部曲霉菌病患者：器官移植，癌症,AIDS
伏力康唑
iv:1st D 6mg/kg
(bid)
4 mg/kg (bid) X9d
op:200mg (bid )
第 84天，病人存活率
71%(102/144)，有效率 53%(76/144）
两性霉素 B
iv:1.0-1.5mg/kgX12d
两性霉素 B脂质体
第 84天，病人存活率
58%(77/133)，有效率为 32%(42/133)
Posaconazole
先令 -保雅公司开发,Ⅲ 期临床。
485例 AIDS患者口服 50,100,400mg/d，治疗食管念珠菌病，三个剂量组都与氟康唑（ 100
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卡泊芬净（ Caspofungin）
第一个用于临床抗真菌的 β -
1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂，
2001年上市
二醋酸盐，水溶性好，粉针剂
35-70mg/d
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173例用其它抗真菌药治疗失败或不能耐受的真菌感染患者静滴米卡芬净
50~100mg/d,119
例念珠菌败血症患者有效率 83%,54
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阿尼芬净 （ anidulafungin）
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与卡泊芬净和米卡芬净相比，对烟曲霉菌活性更强，对白色念珠菌活性相对较弱
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