抗糖尿病药物
Antidiabetic Agents
糖尿病分类：
胰岛素依赖型糖尿病 (Insulin－ dependent
diabetes mellitus,IDDM,1型 )
非胰岛素依赖型糖尿病 (Noninsulin－
dependent diabetes mellitus,NIDDM,2型 )
特异型糖尿病抗糖尿病药物：
胰岛素及类似物 (Insuin and Its Analogs)
促胰岛素分泌药物 (Insulinotropic Agents)
胰岛素增敏剂 (Insulin-Sensitizing Agents)
α-葡萄糖苷酶抑制剂 (α-Glucosidase
Inhibitors)
二肽基肽酶－ IV抑制剂 (DPP-IV inhibitors)
第一节 胰岛素及类似物
Insuin and Its Analogs
1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素
1950年代确定了牛胰岛素的分子结构
1965年，我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素
近年来可通过 DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素类似物
胰岛素 Aspart －速效
胰岛素 Lispro －速效
胰岛素 Glargine －长效
胰岛素 Detemir －长效
第二节 促胰岛素分泌药物
Insulinotropic Agents
磺酰脲类 (Sulfonylureas)
格列奈类 (Glinides)
作用机制,
通过与胰岛 β细胞膜上的受体结合,抑制了细胞膜上 ATP敏感性钾离子通道,使 β细胞内的钾离子浓度升高,细胞膜去极化,促使细胞膜上的电压依赖性钙离子通道开放,细胞外的钙离子顺利进入 β细胞,从而促使胰岛素分泌 。
磺酰脲类
Sulfonylureas
先导物 氨磺丁脲
通式：
S
N
H
O O
NH 2
N
H
O
S
N
H
O O
R
N
H
O
R '
代表药物
格列本脲
Glibenclamide
（优降糖）
格列吡嗪
Glipizide
（美吡达）
S
O O
N
H
N
H
O
N
H
O
Cl
O M e
S
O O
N
H
N
H
O
N
H
O
N
NCH
3
格列美脲
Glimepiride
亚莫利
格列齐特
Gliclazide
达美康
S
O O
N
H
N
H
O
N
CH 3
S
O O
N
H
N
H
O
N
H
O
N
C H
3
O
CH
3
CH
3
格列美脲的合成：
CH
3
O O
O E t
( C H
3
)
2
N H
E t
2
S O
4
CH
3
O O
O E t
E t
N a C N
N a H S O
3
CH
3
O
O E t
E t
O H
N C
H
A c
2
O
N A c
CH
3
C H
3
O
N a
2
C O
3
N H
CH
3
C H
3
O
O C N
N
CH
3
C H
3
O
O
N
H
C l S O
3
H
N
CH
3
C H
3
O
O
N
H
S O
2
C l
N
CH
3
C H
3
O
O
N
H
S O
2
N H
2
N H
4
O H
C H
3
O C N
K
2
C O
3
S
O O
N
H
N
H
O
N
H
O C H
3
N
CH
3
C H
3
O
1.
2.
2
R a- N i,
格列奈类
Glinides
先导物 Meglitinide Cl
N
H
O O H
O
O M e
代表药物
瑞格列奈
Repaglinide
那格列奈
C H
3
CH
3
N
H
O
O
O H
O
C H
3
N
N
H
O
O HO
C H
3
C H
3
米格列奈
Mitiglinide
N
H
H
P h
C O O H
O
瑞格列奈的合成：
F
C H O
N H
D M F,K
2
C O
3
N
C H O
( C H
3
)
2
C H C H
2
M g B r
O H
C H
3
CH
3
N
N a
2
C r
2
O
7
H
2
S O
4
O
C H
3
CH
3
N
NH
2
C H
3
N
C H
3
CH
3
N
C H
3
T i C l
4
/ E t
3
N
H
2
Ra ne y- N i
O
O C H
3
O C H
3
H O O C
P h
3
P / E t
3
N C C l
4
N
H
C H
3
CH
3
N
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O C H
3
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3
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N
H
C H
3
CH
3
N
O C H
3
O
C O O H
N
H
C H
3
C H
3
CH
3
N
P d / C,H
2
N H
2
C H
3
CH
3
N
N a O H
那格列奈的合成：
CH
3
CH
3
( H C H O ) n / H C l
Z n C l
2
CH
3
CH
3
Cl
( C H
2
)
6
N
4
H O A c
CH
3
CH
3
C H O
H
2
O
2
/ N a O H CH
3
CH
3
C O O H
H
2
,R a n e y - N i
CH
3
CH
3
C O O H
K O H
CH
3
CH
3
C O O H
P C l
5
CH
3
CH
3
C O C l
N H
2
C O O H
CH
3
CH
3
O
N
H
C O O H
C H
3
O H
H C l
N a O H,
H C l
1.
2.
1.
2.
5× 10
6
Pa
米格列奈的合成：
C O 2 E t
C O 2 E tP h
B r C H 2 C O 2 E t
K 2 C O 3,C H 3 C N
B u 4 N B r
C O 2 E t
C O 2 E t
P h
C H 2 C O 2 E t
- C O 2
P h
C O 2 H
H O 2 C
1 ) N a O H
2)
N H
H
H
S O C l 2
E t O H
E t 3 N / S O C l 2
P h
C O 2 E t
E t O 2 C
P h
C O 2 H
H O 2 C
2 ) N a O H
1 ) I m i d a z o l e
2)
1) α - c h y m o t r y p si n
N
H
H
P h
C O O H
O
N
H
H
P h
C O O
O
C a C l 2 / N H 4 O H
E t O H / H 2 O
Ca,H 2 O2
2
- 2+
第三节 胰岛素增敏剂
Insulin-Sensitizing Agents
双胍类 (Biguanides)
噻唑烷二酮类 (Thiazolidinediones)
双胍类
Biguanides
作用机制,促进外周组织对葡萄糖的利用，
减少葡萄糖的吸收。
N N
H
N H
N H 2
N H
CH 3
CH 3
代表药物：
二甲双胍
Metformin
噻唑烷二酮类
Thiazolidinediones
作用机制,通过激活过氧化物酶体增殖活化 γ 型受体 (PPAR-γ),调节某些胰岛素反应性基因的转录，增加了胰岛素的敏感性并改善外周组织对胰岛素的抵抗，纠正血糖和脂质异常而降低血糖。
代表药物：
罗格列酮
Rosiglitazone
吡格列酮
Pioglitazone
O
S
N H
O
O
N
C H 3
N
O
S
N H
O
O
N
E t
罗格列酮的合成：
N Cl
CH
3
N
H
O H
N N
O H
C H
3
F C H O
N N
O
C H
3
C H O
S
N
H
O O
N N
O
C H
3
S
N
O
O
N N
O
C H
3
S
N
O
O
H
+
KO H/T HF
HO A c
2
10% Pd- C,
吡格列酮的合成：
N
E t
C H 2 C H 2 O H
FO 2 N
N
E t
O
N O 2 H
2 /P d- C
NaH /D M F
N
E t
O
N H 2
N a N O 2 / H B r
CH 2 C H C O O R N
E t
O
Br
C O O R( 1 )
( 2 )
NH 2 N H 2
S
N
E t
O
S
N H
O
N H
N a O A c,E t O H
2 N H C l
N
E t
O
S
N H
O
O
非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：
代表化合物：
JTT501
JTP20993
O
O
N
C H 3
O
N H
O
O
O
O
N
C H 3 C O O C H
3
C O O C H 3
第四节 α -葡萄糖苷酶抑制剂
α -Glucosidase Inhibitors
作用机制：
可逆性抑制 α-葡萄糖苷酶，延迟多糖和双糖转化为可吸收的单糖，减轻餐后血糖的升高。
代表药物：
阿卡波糖
Acarbose
拜糖平
O
O
O
H N
H O
H O
H
3
C
O H
H O
H O
O
O
H O
O H
O H
O H
H O
H O
O H
H O
米格列醇
Miglitol
N
OH
OH
O H
O H
C H 2 C H 2 O H
第五节 二肽基肽酶－ IV抑制剂
Dipeptide peptidase-IV inhibitors
(DPP-IV inhibitors)
作用机制：抑制 DPP-IV酶的活性，提高体内胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)的水平,GLP-1
能够增加胰岛素的生物合成及分泌、刺激?
细胞增生和再生,抑制?细胞凋亡，达到治疗糖尿病之目的。
肠降血糖素 (incretin)
肠道分泌的,化学兴奋剂,,能够刺激胰腺分泌胰岛素。
主要有两种：
胰高血糖素样肽 -1(glucagon-like peptide-1,
GLP-1)
葡萄糖依赖性胰岛素释放肽 (glucose-
dependent insulinotropic polypeptide,GIP)
与 GIP相比,GLP-1除了能促进胰岛素分泌外，
在血糖调控方面还具有其它重要的作用。
GLP-1的失活
研究发现 GLP-1体内的 t1/2 非常短，只有几分钟,GLP-1从小肠上皮细胞分泌后到达肝脏只有 1/4的活性形式存在，只有大约 10%的活性 GLP-1能够进入到体循环参与糖代谢，大部分 GLP-1被一种叫 二肽基肽酶 -IV的蛋白质水解酶水解失活。
以 GLP-1为靶点，设计降糖药物
GLP-1类似物天然或者人工合成的 GLP-1多肽类似物需注射给药
Exenatide(Amylin and Lily,2005年上市 )
Liraglutide(Novo Nordisk公司，临床 III期
DPP-IV小分子抑制剂通过抑制 DPP-IV的活性，使之无法水解 GLP-1，因而提高 GLP-1水平，
GLP-1促使胰腺分泌胰岛素，达到降低血糖的目的
DPP-IV抑制剂代表化合物：
N
C N
O
H 2 N
H O
B M S - 4 7 7 1 1 8
H O
H
N
N
O
C N
L A F - 2 3 7
F
F
F
N
N H 2
O
N
N
N
C F 3M K - 0 4 3 1
Merck,今年上市 诺华,III期临床施贵宝,III期临床
Antidiabetic Agents
糖尿病分类：
胰岛素依赖型糖尿病 (Insulin－ dependent
diabetes mellitus,IDDM,1型 )
非胰岛素依赖型糖尿病 (Noninsulin－
dependent diabetes mellitus,NIDDM,2型 )
特异型糖尿病抗糖尿病药物：
胰岛素及类似物 (Insuin and Its Analogs)
促胰岛素分泌药物 (Insulinotropic Agents)
胰岛素增敏剂 (Insulin-Sensitizing Agents)
α-葡萄糖苷酶抑制剂 (α-Glucosidase
Inhibitors)
二肽基肽酶－ IV抑制剂 (DPP-IV inhibitors)
第一节 胰岛素及类似物
Insuin and Its Analogs
1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素
1950年代确定了牛胰岛素的分子结构
1965年，我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素
近年来可通过 DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素类似物
胰岛素 Aspart －速效
胰岛素 Lispro －速效
胰岛素 Glargine －长效
胰岛素 Detemir －长效
第二节 促胰岛素分泌药物
Insulinotropic Agents
磺酰脲类 (Sulfonylureas)
格列奈类 (Glinides)
作用机制,
通过与胰岛 β细胞膜上的受体结合,抑制了细胞膜上 ATP敏感性钾离子通道,使 β细胞内的钾离子浓度升高,细胞膜去极化,促使细胞膜上的电压依赖性钙离子通道开放,细胞外的钙离子顺利进入 β细胞,从而促使胰岛素分泌 。
磺酰脲类
Sulfonylureas
先导物 氨磺丁脲
通式：
S
N
H
O O
NH 2
N
H
O
S
N
H
O O
R
N
H
O
R '
代表药物
格列本脲
Glibenclamide
（优降糖）
格列吡嗪
Glipizide
（美吡达）
S
O O
N
H
N
H
O
N
H
O
Cl
O M e
S
O O
N
H
N
H
O
N
H
O
N
NCH
3
格列美脲
Glimepiride
亚莫利
格列齐特
Gliclazide
达美康
S
O O
N
H
N
H
O
N
CH 3
S
O O
N
H
N
H
O
N
H
O
N
C H
3
O
CH
3
CH
3
格列美脲的合成：
CH
3
O O
O E t
( C H
3
)
2
N H
E t
2
S O
4
CH
3
O O
O E t
E t
N a C N
N a H S O
3
CH
3
O
O E t
E t
O H
N C
H
A c
2
O
N A c
CH
3
C H
3
O
N a
2
C O
3
N H
CH
3
C H
3
O
O C N
N
CH
3
C H
3
O
O
N
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3
H
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CH
3
C H
3
O
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N
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2
C l
N
CH
3
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N
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2
N H
2
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4
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C H
3
O C N
K
2
C O
3
S
O O
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H
N
H
O
N
H
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3
N
CH
3
C H
3
O
1.
2.
2
R a- N i,
格列奈类
Glinides
先导物 Meglitinide Cl
N
H
O O H
O
O M e
代表药物
瑞格列奈
Repaglinide
那格列奈
C H
3
CH
3
N
H
O
O
O H
O
C H
3
N
N
H
O
O HO
C H
3
C H
3
米格列奈
Mitiglinide
N
H
H
P h
C O O H
O
瑞格列奈的合成：
F
C H O
N H
D M F,K
2
C O
3
N
C H O
( C H
3
)
2
C H C H
2
M g B r
O H
C H
3
CH
3
N
N a
2
C r
2
O
7
H
2
S O
4
O
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3
CH
3
N
NH
2
C H
3
N
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3
CH
3
N
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3
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4
/ E t
3
N
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2
Ra ne y- N i
O
O C H
3
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3
H O O C
P h
3
P / E t
3
N C C l
4
N
H
C H
3
CH
3
N
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3
O C H
3
O
N
H
C H
3
CH
3
N
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3
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C O O H
N
H
C H
3
C H
3
CH
3
N
P d / C,H
2
N H
2
C H
3
CH
3
N
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那格列奈的合成：
CH
3
CH
3
( H C H O ) n / H C l
Z n C l
2
CH
3
CH
3
Cl
( C H
2
)
6
N
4
H O A c
CH
3
CH
3
C H O
H
2
O
2
/ N a O H CH
3
CH
3
C O O H
H
2
,R a n e y - N i
CH
3
CH
3
C O O H
K O H
CH
3
CH
3
C O O H
P C l
5
CH
3
CH
3
C O C l
N H
2
C O O H
CH
3
CH
3
O
N
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C O O H
C H
3
O H
H C l
N a O H,
H C l
1.
2.
1.
2.
5× 10
6
Pa
米格列奈的合成：
C O 2 E t
C O 2 E tP h
B r C H 2 C O 2 E t
K 2 C O 3,C H 3 C N
B u 4 N B r
C O 2 E t
C O 2 E t
P h
C H 2 C O 2 E t
- C O 2
P h
C O 2 H
H O 2 C
1 ) N a O H
2)
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P h
C O 2 E t
E t O 2 C
P h
C O 2 H
H O 2 C
2 ) N a O H
1 ) I m i d a z o l e
2)
1) α - c h y m o t r y p si n
N
H
H
P h
C O O H
O
N
H
H
P h
C O O
O
C a C l 2 / N H 4 O H
E t O H / H 2 O
Ca,H 2 O2
2
- 2+
第三节 胰岛素增敏剂
Insulin-Sensitizing Agents
双胍类 (Biguanides)
噻唑烷二酮类 (Thiazolidinediones)
双胍类
Biguanides
作用机制,促进外周组织对葡萄糖的利用，
减少葡萄糖的吸收。
N N
H
N H
N H 2
N H
CH 3
CH 3
代表药物：
二甲双胍
Metformin
噻唑烷二酮类
Thiazolidinediones
作用机制,通过激活过氧化物酶体增殖活化 γ 型受体 (PPAR-γ),调节某些胰岛素反应性基因的转录，增加了胰岛素的敏感性并改善外周组织对胰岛素的抵抗，纠正血糖和脂质异常而降低血糖。
代表药物：
罗格列酮
Rosiglitazone
吡格列酮
Pioglitazone
O
S
N H
O
O
N
C H 3
N
O
S
N H
O
O
N
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罗格列酮的合成：
N Cl
CH
3
N
H
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N N
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C H
3
F C H O
N N
O
C H
3
C H O
S
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N N
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C H
3
S
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N N
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C H
3
S
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H
+
KO H/T HF
HO A c
2
10% Pd- C,
吡格列酮的合成：
N
E t
C H 2 C H 2 O H
FO 2 N
N
E t
O
N O 2 H
2 /P d- C
NaH /D M F
N
E t
O
N H 2
N a N O 2 / H B r
CH 2 C H C O O R N
E t
O
Br
C O O R( 1 )
( 2 )
NH 2 N H 2
S
N
E t
O
S
N H
O
N H
N a O A c,E t O H
2 N H C l
N
E t
O
S
N H
O
O
非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：
代表化合物：
JTT501
JTP20993
O
O
N
C H 3
O
N H
O
O
O
O
N
C H 3 C O O C H
3
C O O C H 3
第四节 α -葡萄糖苷酶抑制剂
α -Glucosidase Inhibitors
作用机制：
可逆性抑制 α-葡萄糖苷酶，延迟多糖和双糖转化为可吸收的单糖，减轻餐后血糖的升高。
代表药物：
阿卡波糖
Acarbose
拜糖平
O
O
O
H N
H O
H O
H
3
C
O H
H O
H O
O
O
H O
O H
O H
O H
H O
H O
O H
H O
米格列醇
Miglitol
N
OH
OH
O H
O H
C H 2 C H 2 O H
第五节 二肽基肽酶－ IV抑制剂
Dipeptide peptidase-IV inhibitors
(DPP-IV inhibitors)
作用机制：抑制 DPP-IV酶的活性，提高体内胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)的水平,GLP-1
能够增加胰岛素的生物合成及分泌、刺激?
细胞增生和再生,抑制?细胞凋亡，达到治疗糖尿病之目的。
肠降血糖素 (incretin)
肠道分泌的,化学兴奋剂,,能够刺激胰腺分泌胰岛素。
主要有两种：
胰高血糖素样肽 -1(glucagon-like peptide-1,
GLP-1)
葡萄糖依赖性胰岛素释放肽 (glucose-
dependent insulinotropic polypeptide,GIP)
与 GIP相比,GLP-1除了能促进胰岛素分泌外，
在血糖调控方面还具有其它重要的作用。
GLP-1的失活
研究发现 GLP-1体内的 t1/2 非常短，只有几分钟,GLP-1从小肠上皮细胞分泌后到达肝脏只有 1/4的活性形式存在，只有大约 10%的活性 GLP-1能够进入到体循环参与糖代谢，大部分 GLP-1被一种叫 二肽基肽酶 -IV的蛋白质水解酶水解失活。
以 GLP-1为靶点，设计降糖药物
GLP-1类似物天然或者人工合成的 GLP-1多肽类似物需注射给药
Exenatide(Amylin and Lily,2005年上市 )
Liraglutide(Novo Nordisk公司，临床 III期
DPP-IV小分子抑制剂通过抑制 DPP-IV的活性，使之无法水解 GLP-1，因而提高 GLP-1水平，
GLP-1促使胰腺分泌胰岛素，达到降低血糖的目的
DPP-IV抑制剂代表化合物：
N
C N
O
H 2 N
H O
B M S - 4 7 7 1 1 8
H O
H
N
N
O
C N
L A F - 2 3 7
F
F
F
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N H 2
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N
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Merck,今年上市 诺华,III期临床施贵宝,III期临床
