Definition
药物 (drug,medicine)是对疾病具有预防、
治疗或诊断作用，或可调节机体生理功能的物质
分类：中药和天然药物，化学药品，生物制品
medchem,pharmacochem
从天然产物中发现新药
从植物中发现新药
从微生物中发现新药从植物中发现新药植 物 药理作用 有效成分或先导物 结构改造产物古柯 局部麻醉 可卡因 普鲁卡因颠茄 解痉等 阿托品 溴甲阿托品罂粟 镇痛 吗啡 哌替啶金鸡纳 抗疟 奎宁 氯喹，伯氨喹青蒿 抗疟 青蒿素 蒿甲醚，青蒿琥酯鬼臼 抗肿瘤 鬼臼毒素 依托泊甙红豆杉 抗肿瘤 紫杉醇 多西紫杉古柯 可卡因 普鲁卡因
局麻药，简化了结构，没有成瘾性，其盐酸盐可溶于水
N
C O O C H 3
O C O P h
C H 3
H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
1 2
黄花蒿 青蒿素
黄花蒿 青蒿素 (3) 蒿甲醚 (4)，蒿乙醚
(5)和蒿琥酯 (6)
增强抗疟作用，脂溶性或水溶性好
O
O
C H 3
H 3 C O
O
O
H
C H 3
H
O
O
C H 3
H 3 C O
O
H
C H 3
H
O R
3
4 R = C H 3
5 R = C 2 H 5
6 R = O C O C H 2 C H 2 C O O H
红豆杉树皮 紫杉醇
紫杉醇在数种红豆杉属植物中的含量很低，
<0.02%；而且树皮剥去后不能再生
紫杉醇的水溶性（ 0.03 mg/ml）很差，难以制成合适的制剂
O
O
H 3 C
C H 3
C H 3
O A c
O H
C H 3
O
C O P h
O H
ONP h
O O
H
C 6 H 5
A c O
O H
浆果紫杉 多西紫杉
浆果紫杉 10-去乙酰浆果赤霉素 III
多西紫杉
O
O
H 3 C
C H 3
C H 3
O A c
O H
C H 3
O
C O P h
O H
ON
O O
H
C 6 H 5
O
O
H 3 C
C H 3
C H 3
O A c
O H
C H 3
O
C O P h
O H
H O
O H H O
( C H 3 ) 3 C
O H
从微生物中发现新药
Fleming发现青霉素
Brotzu发现头孢菌素
硫霉素
N
S
R C O N H
O
C H 3
C H 3
H
C O O H
H
N
R C O N H
O
S
C H 2 R '
C O O H
N
O
C O O H
S R '
R
H
9
1 0 1 1
从微生物中发现新药
青霉菌 美伐他汀 (12)
半合成药物－－辛伐他汀 (13)
营诺卡菌 普伐他汀钠 (14)
H
C H
3
O
O
O
OH
O
CH
3
C H
3
H
C H
3
CH
3
O
O
O
OH
O
CH
3
CH
3 C H 3
H
C H
3
OH
O
O
CH
3
C H
3
O
O
OH
O H
Na
+
12 13
14
从微生物中发现新药
活性强的全合成 HMG CoA还原酶抑制剂 氟伐他汀钠,阿托伐他汀钙
N
C H
3
C H
3
O
O
O H
F
OH Na
+
N
F
O
N
H
C H
3
C H
3
O
O
O H
OH
Ca
2+
2
15
16
从化工产品中发现新药
从染料中发现 磺胺
从磺胺药的副作用发现利尿药
从磺胺药的副作用发现降糖药
氯喹的合成工艺研究发现抗菌药从染料中发现 磺胺
百浪多息 磺胺
Domagk获得诺贝尔奖
20多个磺胺药上市
开辟了化学治疗的新纪元
作用机理,抗叶酸代谢
S O 2 N H 2
N = N N H 2
N H 2
N H 2
S O 2 N H 2
1 7 1 8
磺胺药物的副作用
小便中 Na+,K+和 pH都高于正常值
低血糖从磺胺药的副作用发现利尿药
尿中 Na+,K+和 pH高
肾碳酸酐酶受到抑制
磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和双氯非那胺
利尿药，也可用于青光眼以控制眼内压
N N
S
C H 3 C O N H S O 2 N H 2
C l
C l
S O 2 N H 2H 2 N O 2 S
从磺胺药的副作用发现降糖药
副作用：低血糖
机理：促进胰岛释放胰岛素
发现：磺酰脲类降糖药如甲苯磺丁脲
H 3 C
S O 2 N H C O N H C H 2 C H 2 C H 2 C H 3
氯喹合成工艺研究发现抗菌药
副产物 22
第一代喹诺酮抗菌药萘啶酸
诺氟沙星等氟喹诺酮
N
O
C O O H
C 2 H 5
C l N
O
C O O H
C 2 H 5
N
F
H N
N N
O
C O O H
C 2 H 5
H 5 C 2
2 2 2 3
2 4
新药研发历程发现活性化合物药效学毒理学药代动力学
I 期临床
II 期临床
III 期临床上 市临床前研究临床研究
10~15年,2～ 5亿美元现代新药开发，一条漫长的通路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发 动物安全性研究筛选健康志愿者研究 I期候选药物测试 300-
10,000患者 (III期 )
100-300患者研究 (II期 )
临床数据分析临床前研究
药学研究,原料药和制剂
药理学研究：药效学，药物作用机理
毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，
长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，
致癌）试验，特殊毒性研究
药物代谢动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄药学研究,原料药
合成工艺
质量标准
稳定性合成工艺
新药的研发是多学科合作的系统工程
化学家若不能提供合格样品，其他专业将是,巧妇难为无米之炊,
合成工艺是重中之重,它自始至终贯穿于整个新药研发过程，乃至上市后的大规模生产合成工艺
新药发现：仅需数 mg，由 Medchem完成，
对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性
研发的中期：需数 kg，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线，由
Process完成
上市：吨位的生产规模，由工厂完成药学研究,制剂
使化合物变为药物的关键
药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸碱度，溶解度等
给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工艺质量标准
评价新药三原则：安全,有效,质量可控
有效成分的含量
可能存在的杂质,如有关物质，水分，残留有机溶剂，无机盐，重金属等
United States Pharmacopoeia and
National Formulary 2002,USP 25-NF 20
中华人民共和国药典质量标准
新药的发现,仅要求用核磁共振 (NMR)，
质谱 (MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构
研发的中期,除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案稳定性
影响因素试验
稳定性加速试验
长期稳定性试验临床研究
Ⅰ 期临床,一般在健康受试者中进行，主要是试验药物的安全性和在人体内的药物代谢动力学
Ⅱ 期临床,在少量的病人中进行，主要是为了研究药物的适应症和初步疗效
Ⅲ 期临床,所试验的病例数更多，全面研究药物的安全性，在病人体内的药物代谢动力学，合理的治疗剂量和有效性新药注册,政府管理机构和法律
美国,Food and Drug Administration
www.fda.gov
中国,国家食品和药品监督管理局
www.sfda.gov.cn
,中华人民共和国药品管理法,
,药品注册管理办法,,2005年 5月 1日实施新药注册
药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施
只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售
R&D之路，有多少能走到最后？
临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物想法 药物11 - 15 Years
1 - 2
产品发现 探索研究 充分研究
I期
0 155 10
临床药理学与安全性
~100 开发方法
II期 III期
药物 (drug,medicine)是对疾病具有预防、
治疗或诊断作用，或可调节机体生理功能的物质
分类：中药和天然药物，化学药品，生物制品
medchem,pharmacochem
从天然产物中发现新药
从植物中发现新药
从微生物中发现新药从植物中发现新药植 物 药理作用 有效成分或先导物 结构改造产物古柯 局部麻醉 可卡因 普鲁卡因颠茄 解痉等 阿托品 溴甲阿托品罂粟 镇痛 吗啡 哌替啶金鸡纳 抗疟 奎宁 氯喹，伯氨喹青蒿 抗疟 青蒿素 蒿甲醚，青蒿琥酯鬼臼 抗肿瘤 鬼臼毒素 依托泊甙红豆杉 抗肿瘤 紫杉醇 多西紫杉古柯 可卡因 普鲁卡因
局麻药，简化了结构，没有成瘾性，其盐酸盐可溶于水
N
C O O C H 3
O C O P h
C H 3
H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
1 2
黄花蒿 青蒿素
黄花蒿 青蒿素 (3) 蒿甲醚 (4)，蒿乙醚
(5)和蒿琥酯 (6)
增强抗疟作用，脂溶性或水溶性好
O
O
C H 3
H 3 C O
O
O
H
C H 3
H
O
O
C H 3
H 3 C O
O
H
C H 3
H
O R
3
4 R = C H 3
5 R = C 2 H 5
6 R = O C O C H 2 C H 2 C O O H
红豆杉树皮 紫杉醇
紫杉醇在数种红豆杉属植物中的含量很低，
<0.02%；而且树皮剥去后不能再生
紫杉醇的水溶性（ 0.03 mg/ml）很差，难以制成合适的制剂
O
O
H 3 C
C H 3
C H 3
O A c
O H
C H 3
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C O P h
O H
ONP h
O O
H
C 6 H 5
A c O
O H
浆果紫杉 多西紫杉
浆果紫杉 10-去乙酰浆果赤霉素 III
多西紫杉
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H 3 C
C H 3
C H 3
O A c
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C H 3
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C 6 H 5
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H 3 C
C H 3
C H 3
O A c
O H
C H 3
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C O P h
O H
H O
O H H O
( C H 3 ) 3 C
O H
从微生物中发现新药
Fleming发现青霉素
Brotzu发现头孢菌素
硫霉素
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R C O N H
O
C H 3
C H 3
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C O O H
H
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R C O N H
O
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C H 2 R '
C O O H
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C O O H
S R '
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9
1 0 1 1
从微生物中发现新药
青霉菌 美伐他汀 (12)
半合成药物－－辛伐他汀 (13)
营诺卡菌 普伐他汀钠 (14)
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C H
3
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OH
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3
C H
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C H
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3 C H 3
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OH
O H
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12 13
14
从微生物中发现新药
活性强的全合成 HMG CoA还原酶抑制剂 氟伐他汀钠,阿托伐他汀钙
N
C H
3
C H
3
O
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O H
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OH Na
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C H
3
C H
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O H
OH
Ca
2+
2
15
16
从化工产品中发现新药
从染料中发现 磺胺
从磺胺药的副作用发现利尿药
从磺胺药的副作用发现降糖药
氯喹的合成工艺研究发现抗菌药从染料中发现 磺胺
百浪多息 磺胺
Domagk获得诺贝尔奖
20多个磺胺药上市
开辟了化学治疗的新纪元
作用机理,抗叶酸代谢
S O 2 N H 2
N = N N H 2
N H 2
N H 2
S O 2 N H 2
1 7 1 8
磺胺药物的副作用
小便中 Na+,K+和 pH都高于正常值
低血糖从磺胺药的副作用发现利尿药
尿中 Na+,K+和 pH高
肾碳酸酐酶受到抑制
磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和双氯非那胺
利尿药，也可用于青光眼以控制眼内压
N N
S
C H 3 C O N H S O 2 N H 2
C l
C l
S O 2 N H 2H 2 N O 2 S
从磺胺药的副作用发现降糖药
副作用：低血糖
机理：促进胰岛释放胰岛素
发现：磺酰脲类降糖药如甲苯磺丁脲
H 3 C
S O 2 N H C O N H C H 2 C H 2 C H 2 C H 3
氯喹合成工艺研究发现抗菌药
副产物 22
第一代喹诺酮抗菌药萘啶酸
诺氟沙星等氟喹诺酮
N
O
C O O H
C 2 H 5
C l N
O
C O O H
C 2 H 5
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H N
N N
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C O O H
C 2 H 5
H 5 C 2
2 2 2 3
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新药研发历程发现活性化合物药效学毒理学药代动力学
I 期临床
II 期临床
III 期临床上 市临床前研究临床研究
10~15年,2～ 5亿美元现代新药开发，一条漫长的通路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发 动物安全性研究筛选健康志愿者研究 I期候选药物测试 300-
10,000患者 (III期 )
100-300患者研究 (II期 )
临床数据分析临床前研究
药学研究,原料药和制剂
药理学研究：药效学，药物作用机理
毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，
长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，
致癌）试验，特殊毒性研究
药物代谢动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄药学研究,原料药
合成工艺
质量标准
稳定性合成工艺
新药的研发是多学科合作的系统工程
化学家若不能提供合格样品，其他专业将是,巧妇难为无米之炊,
合成工艺是重中之重,它自始至终贯穿于整个新药研发过程，乃至上市后的大规模生产合成工艺
新药发现：仅需数 mg，由 Medchem完成，
对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性
研发的中期：需数 kg，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线，由
Process完成
上市：吨位的生产规模，由工厂完成药学研究,制剂
使化合物变为药物的关键
药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸碱度，溶解度等
给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工艺质量标准
评价新药三原则：安全,有效,质量可控
有效成分的含量
可能存在的杂质,如有关物质，水分，残留有机溶剂，无机盐，重金属等
United States Pharmacopoeia and
National Formulary 2002,USP 25-NF 20
中华人民共和国药典质量标准
新药的发现,仅要求用核磁共振 (NMR)，
质谱 (MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构
研发的中期,除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案稳定性
影响因素试验
稳定性加速试验
长期稳定性试验临床研究
Ⅰ 期临床,一般在健康受试者中进行，主要是试验药物的安全性和在人体内的药物代谢动力学
Ⅱ 期临床,在少量的病人中进行，主要是为了研究药物的适应症和初步疗效
Ⅲ 期临床,所试验的病例数更多，全面研究药物的安全性，在病人体内的药物代谢动力学，合理的治疗剂量和有效性新药注册,政府管理机构和法律
美国,Food and Drug Administration
www.fda.gov
中国,国家食品和药品监督管理局
www.sfda.gov.cn
,中华人民共和国药品管理法,
,药品注册管理办法,,2005年 5月 1日实施新药注册
药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施
只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售
R&D之路，有多少能走到最后？
临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物想法 药物11 - 15 Years
1 - 2
产品发现 探索研究 充分研究
I期
0 155 10
临床药理学与安全性
~100 开发方法
II期 III期
