第 5章 药物化学结构与代谢
Drug into human body
Pharmacodynamics,what the drug does
to the human
Pharmacokinetics,what the human
does to the drug
Absorption
Distribution
Metabolism,Biotransformation
Excretion
药物代谢酶药物代谢属体内生化反应，酶起很大作用
细胞色素 P450,微粒体混合功能氧化酶，最重要的药物代谢酶，存在于肝、肾、脑、皮肤、肺、
胃肠道及胎盘等，除催化氧化和还原反应外，还可催化 N–去烷基化,O–去烷基化、芳环和侧链的羟基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等
非微粒体酶系统
单胺氧化酶
儿茶酚 -O-甲基转移酶
多巴胺 β –羟化酶药物代谢反应的类型
第 Ⅰ 相生物转化：官能团化反应，对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，引人或使分子暴露出极性基团，如羟基、羧基
、巯基和氨基等
第 Ⅱ 相生物转化：又称结合反应，是将第 I
相中产生的极性基团与内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物第 I相生物转化
氧化反应
微粒体酶系的氧化
非微粒体酶系的氧化
还原反应
水解反应微粒体酶系的氧化
芳环及碳 –碳不饱和键的氧化
饱和碳原子的氧化
连接在杂原子上烷基的氧化
杂原子的氧化
脱氨反应
脱硫反应芳环及碳 –碳不饱和键的氧化苯并 [α] 芘的代谢,致癌的原因
O
O H
H O
O
O H
H O
O
O H
H O
O H
H O
R N A
R N A N H
H O
饱和碳原子的氧化,甲苯磺丁脲连接在杂原子上烷基的氧化
N-脱烷基和氧化脱胺,β 受体阻滞剂普萘洛尔非那西丁 O-脱乙基得扑热息痛
N H C O C H 3
O C H 2 C H 3
N H C O C H 3
O C H C H 3
O H
[ O ]
N H C O C H 3
O H
P h e n a c e t i n m o r e a c t i v e t h a n p h e n a c e t i n
N–氧化羟胺在体内生成乙酸酯或硫酸酯，易和生物大分子如蛋白质,DNA及 RNA反应生成烷基化的共价键，
产生毒副作用偶氮胺染料致癌的原因
N = N
N H C H 3
N = N
N C H 3
O H
N = N
N C H 3
O S O 3 -
- S O 4 - 2
N = N
N C H 3
+
N = N
N C H 3
+
D N A,R N A
o r p r o t e i n
共 价 键 加 成 物
N-羟基化，凶多吉少非微粒体酶系的氧化反应,醇和醛的氧化
大部分伯醇在体内很容易被氧化成醛，醛不稳定，在醛脱氢酶的催化下氧化成羧酸排泄
酒精中毒：乙醇氧化成乙醛和乙酸，乙醛和体内的蛋白质等生物大分子反应，减弱酶及蛋白质的功能，引起毒性
甲醇代谢成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，导致酸中毒及视神经损伤，使眼睛失明
几乎没有含醛基的药物。伯醇和伯胺类药物经代谢后生成醛，产生毒性还原反应,羰基的还原,醋磺已脲醛类易于氧化，很少被还原为伯醇硝基的还原芳香族硝基化合物如氯霉素在硝基还原酶等酶的催化下，先生成亚硝基、羟胺等中间体，再形成芳伯胺，羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒偶氮的还原在 CYP450酶系,NADPH-CYP50还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后形成二个芳伯胺
H 2 N
N = N
N H 2 S O 2 N H 2 H 2 N
N H N H
N H 2 S O 2 N H 2
H 2 N
N H 2
N H 2
+
H 2 N
S O 2 N H 2
[ H ]
[ H ]
水解反应
N
O
C O O H
F
NN SC H 2O
O
C H 3
O
i n v i v o
N
O
C O O H
F
NN SH
第 Ⅱ 相生物转化：结合反应,解毒
葡萄糖醛酸（ GA）结合
硫酸结合
甘氨酸结合
谷胱甘肽结合
乙酰化
甲基化第 Ⅱ 相生物转化：结合反应,灭活
葡萄糖醛酸结合
硫酸结合
甘氨酸结合
谷胱甘肽结合
乙酰化
甲基化
前四种反应药物或 I
相代谢物转化为极性更强、水溶性更大的化合物排出体外
后两种反应可使药物变成活性低的代谢物葡萄糖醛酸 (GA)结合供体是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（ UDPGA）
，可和 GA结合的功能团有羟基、氨基、羧基和硫醇基等，形成醚、酯,N–或 S–GA苷
，需 UDPGA转移酶参与硫酸结合酚类容易发生硫酸酯化，醇、胺类及羟胺的硫酸酯化不是他们的主要代谢途径，因硫酸酯很容易被水解。与葡萄糖醛酸不同，体内的供体（ 3’-磷酸腺苷 -5’-磷酸硫酸酯）有限。主要用于内源性物质如甾体类、肝素、儿茶酚胺和甲状腺素等的硫酸酯化偶氮胺染料致癌的原因
N = N
N H C H 3
N = N
N C H 3
O H
N = N
N C H 3
O S O 3 -
- S O 4 - 2
N = N
N C H 3
+
N = N
N C H 3
+
D N A,R N A
o r p r o t e i n
共 价 键 加 成 物
N-羟基化，凶多吉少非那西汀的代谢谷胱甘肽结合,硝酸甘油
谷胱甘肽（ Glutathione,GSH）为三肽（
Glu-Cys-Gly），广泛存在于组织中
是亲电性药物解毒的一条重要途径
谷胱甘肽由于巯基（ SH）的亲核性，可以和缺电子外源性化合物或代谢产物形成 S-取代 GSH
加成物
C H 2 O N O 2
C H O N O 2
C H 2 O N O 2
G S H C H 2 O N O 2
C H O N O 2
C H 2 O G S
G S H
C H 2 O N O 2
C H O N O 2
C H 2 O H
+ G S S H
手性药物代谢
20世纪 50年代至 60年代初的沙利度胺引起的致畸胎作用曾轰动世界
S-(-)-沙利度胺在体内可被水解为两种化合物，
它们都具有生殖毒性
R-(+)-异构体则不易水解,有催眠镇静作用
N
O
O
N
O
O
H
N
O
O
C H C H 2 C H 2 C O N H 2
C O O H
C O N H
C O O H
N H
O
OS - ( - ) - i s o m e r
手性药物代谢
底物立体选择性
产物立体选择性
底物 -产物立体选择性
手性转化产物立体选择性,催眠镇静药格鲁米特N OO
C
2
H
5
C
6
H
5
H
4
2
R - ( + ) - i s o m e r
N
O
O
C
2
H
5
C
6
H
5
H O
H
N
O
O
C H C H
3
C
6
H
5
O H
H
S - ( - ) - i s o m e r
手性转化
2-芳基丙酸类非甾体抗炎药（ 2－ APA）一般是消旋体，而有效成分为 S型
体内 R型经手性转化为 S型，三步
乙酰 CoA合成酶立体选择性地将 R异构体催化形成 R-2-APA-辅酶 A硫酯
差向异构化形成 S-2-APA-辅酶 A硫酯，或水解成 R-2-APA
S-2-APA-辅酶 A硫酯水解成 S-2-APA
S-2-APA不是乙酰 CoA的底物，因此这种转化是单向的药物代谢与新药设计
通过药物代谢控制药效学及毒性
改善药物吸收
基于药物代谢的靶向药物设计
眼部药物转运
脑靶向药物
结肠靶向药物通过药物代谢控制药效学及毒性通过药物代谢缩短半衰期，麻醉药瑞芬太尼的发现
N
C O 2 C H 3C 2 H 5 C O N
P h
C H 2 C H 2 C O 2 C H 3
血 浆 酯 酶
N
C O 2 C H 3C 2 H 5 C O N
P h
C H 2 C H 2 C O 2 H
高 效,短 效,用 于 外 科 手 术 麻 醉 活 性 仅 1 / 4 5 0 0
改善药物吸收，前药
N
O
C O O H
F
NN SC H 2O
O
C H 3
O
i n v i v o
N
O
C O O H
F
NN SH
基于药物代谢的靶向药物设计化学递药系统（ Chemical delivery system
,CDS）类似于前药，是指无活性的化合物在体内被酶或化学转化而激活，在作用的靶部位释放出活性药物。 CDS只在靶部位释放出药物
眼部药物转运
脑靶向药物
结肠靶向药物眼部药物转运
β -肾上腺受体阻断剂阿普洛尔可降低眼内压，
用于治疗青光眼，但副作用大，改造成 CDS
肟水解酶仅存在眼部
C H
2
C H = C H
2
O C H
2
C C H
2
N H C H ( C H
3
)
2
N O R
肟 水 解 酶
C H
2
C H = C H
2
O C H
2
C C H
2
N H C H ( C H
3
)
2
O
R = H,a l p r e n o x i m e ; R = M e,a l p r e n o l o n e
还 原 酶
C H
2
C H = C H
2
O C H
2
C H C H
2
N H C H ( C H
3
)
2
O H
S - a l p r e n o l o l
眼部药物转运
Alprenoxime在水溶液中不稳定,必须以冻干粉的形式贮存
将肟修饰为甲基肟得 alprenolone其稳定性明显增强,可制成水溶液 C H
2 C H = C H 2
O C H 2 C C H 2 N H C H ( C H 3 ) 2
N O R
R = H,a l p r e n o x i m e ; R = M e,a l p r e n o l o n e
脑靶向 CDS载前体,1,4-二氢 -N-甲基烟酸齐多夫定 (AZT)CDS
H N
N
O
C H 3
O
O
N 3
C O 2 C H 2
N
C H 3
o x i d a t i o n
H N
N
O
C H 3
O
O
N 3
C O 2 C H 2
h y d r o l y s i s
H N
N
O
C H 3
O
O
N 3
H O C H 2
N
C H 3
+
A Z T - C D S l o g P = 1,5 7 A Z T - Q + l o g P = - 2,0 A Z T l o g P = 0,0 6
Drug into human body
Pharmacodynamics,what the drug does
to the human
Pharmacokinetics,what the human
does to the drug
Absorption
Distribution
Metabolism,Biotransformation
Excretion
药物代谢酶药物代谢属体内生化反应，酶起很大作用
细胞色素 P450,微粒体混合功能氧化酶，最重要的药物代谢酶，存在于肝、肾、脑、皮肤、肺、
胃肠道及胎盘等，除催化氧化和还原反应外，还可催化 N–去烷基化,O–去烷基化、芳环和侧链的羟基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等
非微粒体酶系统
单胺氧化酶
儿茶酚 -O-甲基转移酶
多巴胺 β –羟化酶药物代谢反应的类型
第 Ⅰ 相生物转化：官能团化反应，对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，引人或使分子暴露出极性基团，如羟基、羧基
、巯基和氨基等
第 Ⅱ 相生物转化：又称结合反应，是将第 I
相中产生的极性基团与内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物第 I相生物转化
氧化反应
微粒体酶系的氧化
非微粒体酶系的氧化
还原反应
水解反应微粒体酶系的氧化
芳环及碳 –碳不饱和键的氧化
饱和碳原子的氧化
连接在杂原子上烷基的氧化
杂原子的氧化
脱氨反应
脱硫反应芳环及碳 –碳不饱和键的氧化苯并 [α] 芘的代谢,致癌的原因
O
O H
H O
O
O H
H O
O
O H
H O
O H
H O
R N A
R N A N H
H O
饱和碳原子的氧化,甲苯磺丁脲连接在杂原子上烷基的氧化
N-脱烷基和氧化脱胺,β 受体阻滞剂普萘洛尔非那西丁 O-脱乙基得扑热息痛
N H C O C H 3
O C H 2 C H 3
N H C O C H 3
O C H C H 3
O H
[ O ]
N H C O C H 3
O H
P h e n a c e t i n m o r e a c t i v e t h a n p h e n a c e t i n
N–氧化羟胺在体内生成乙酸酯或硫酸酯，易和生物大分子如蛋白质,DNA及 RNA反应生成烷基化的共价键，
产生毒副作用偶氮胺染料致癌的原因
N = N
N H C H 3
N = N
N C H 3
O H
N = N
N C H 3
O S O 3 -
- S O 4 - 2
N = N
N C H 3
+
N = N
N C H 3
+
D N A,R N A
o r p r o t e i n
共 价 键 加 成 物
N-羟基化，凶多吉少非微粒体酶系的氧化反应,醇和醛的氧化
大部分伯醇在体内很容易被氧化成醛，醛不稳定，在醛脱氢酶的催化下氧化成羧酸排泄
酒精中毒：乙醇氧化成乙醛和乙酸，乙醛和体内的蛋白质等生物大分子反应，减弱酶及蛋白质的功能，引起毒性
甲醇代谢成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，导致酸中毒及视神经损伤，使眼睛失明
几乎没有含醛基的药物。伯醇和伯胺类药物经代谢后生成醛，产生毒性还原反应,羰基的还原,醋磺已脲醛类易于氧化，很少被还原为伯醇硝基的还原芳香族硝基化合物如氯霉素在硝基还原酶等酶的催化下，先生成亚硝基、羟胺等中间体，再形成芳伯胺，羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒偶氮的还原在 CYP450酶系,NADPH-CYP50还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后形成二个芳伯胺
H 2 N
N = N
N H 2 S O 2 N H 2 H 2 N
N H N H
N H 2 S O 2 N H 2
H 2 N
N H 2
N H 2
+
H 2 N
S O 2 N H 2
[ H ]
[ H ]
水解反应
N
O
C O O H
F
NN SC H 2O
O
C H 3
O
i n v i v o
N
O
C O O H
F
NN SH
第 Ⅱ 相生物转化：结合反应,解毒
葡萄糖醛酸（ GA）结合
硫酸结合
甘氨酸结合
谷胱甘肽结合
乙酰化
甲基化第 Ⅱ 相生物转化：结合反应,灭活
葡萄糖醛酸结合
硫酸结合
甘氨酸结合
谷胱甘肽结合
乙酰化
甲基化
前四种反应药物或 I
相代谢物转化为极性更强、水溶性更大的化合物排出体外
后两种反应可使药物变成活性低的代谢物葡萄糖醛酸 (GA)结合供体是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（ UDPGA）
，可和 GA结合的功能团有羟基、氨基、羧基和硫醇基等，形成醚、酯,N–或 S–GA苷
，需 UDPGA转移酶参与硫酸结合酚类容易发生硫酸酯化，醇、胺类及羟胺的硫酸酯化不是他们的主要代谢途径，因硫酸酯很容易被水解。与葡萄糖醛酸不同，体内的供体（ 3’-磷酸腺苷 -5’-磷酸硫酸酯）有限。主要用于内源性物质如甾体类、肝素、儿茶酚胺和甲状腺素等的硫酸酯化偶氮胺染料致癌的原因
N = N
N H C H 3
N = N
N C H 3
O H
N = N
N C H 3
O S O 3 -
- S O 4 - 2
N = N
N C H 3
+
N = N
N C H 3
+
D N A,R N A
o r p r o t e i n
共 价 键 加 成 物
N-羟基化，凶多吉少非那西汀的代谢谷胱甘肽结合,硝酸甘油
谷胱甘肽（ Glutathione,GSH）为三肽（
Glu-Cys-Gly），广泛存在于组织中
是亲电性药物解毒的一条重要途径
谷胱甘肽由于巯基（ SH）的亲核性，可以和缺电子外源性化合物或代谢产物形成 S-取代 GSH
加成物
C H 2 O N O 2
C H O N O 2
C H 2 O N O 2
G S H C H 2 O N O 2
C H O N O 2
C H 2 O G S
G S H
C H 2 O N O 2
C H O N O 2
C H 2 O H
+ G S S H
手性药物代谢
20世纪 50年代至 60年代初的沙利度胺引起的致畸胎作用曾轰动世界
S-(-)-沙利度胺在体内可被水解为两种化合物，
它们都具有生殖毒性
R-(+)-异构体则不易水解,有催眠镇静作用
N
O
O
N
O
O
H
N
O
O
C H C H 2 C H 2 C O N H 2
C O O H
C O N H
C O O H
N H
O
OS - ( - ) - i s o m e r
手性药物代谢
底物立体选择性
产物立体选择性
底物 -产物立体选择性
手性转化产物立体选择性,催眠镇静药格鲁米特N OO
C
2
H
5
C
6
H
5
H
4
2
R - ( + ) - i s o m e r
N
O
O
C
2
H
5
C
6
H
5
H O
H
N
O
O
C H C H
3
C
6
H
5
O H
H
S - ( - ) - i s o m e r
手性转化
2-芳基丙酸类非甾体抗炎药（ 2－ APA）一般是消旋体，而有效成分为 S型
体内 R型经手性转化为 S型，三步
乙酰 CoA合成酶立体选择性地将 R异构体催化形成 R-2-APA-辅酶 A硫酯
差向异构化形成 S-2-APA-辅酶 A硫酯，或水解成 R-2-APA
S-2-APA-辅酶 A硫酯水解成 S-2-APA
S-2-APA不是乙酰 CoA的底物，因此这种转化是单向的药物代谢与新药设计
通过药物代谢控制药效学及毒性
改善药物吸收
基于药物代谢的靶向药物设计
眼部药物转运
脑靶向药物
结肠靶向药物通过药物代谢控制药效学及毒性通过药物代谢缩短半衰期，麻醉药瑞芬太尼的发现
N
C O 2 C H 3C 2 H 5 C O N
P h
C H 2 C H 2 C O 2 C H 3
血 浆 酯 酶
N
C O 2 C H 3C 2 H 5 C O N
P h
C H 2 C H 2 C O 2 H
高 效,短 效,用 于 外 科 手 术 麻 醉 活 性 仅 1 / 4 5 0 0
改善药物吸收，前药
N
O
C O O H
F
NN SC H 2O
O
C H 3
O
i n v i v o
N
O
C O O H
F
NN SH
基于药物代谢的靶向药物设计化学递药系统（ Chemical delivery system
,CDS）类似于前药，是指无活性的化合物在体内被酶或化学转化而激活，在作用的靶部位释放出活性药物。 CDS只在靶部位释放出药物
眼部药物转运
脑靶向药物
结肠靶向药物眼部药物转运
β -肾上腺受体阻断剂阿普洛尔可降低眼内压，
用于治疗青光眼，但副作用大，改造成 CDS
肟水解酶仅存在眼部
C H
2
C H = C H
2
O C H
2
C C H
2
N H C H ( C H
3
)
2
N O R
肟 水 解 酶
C H
2
C H = C H
2
O C H
2
C C H
2
N H C H ( C H
3
)
2
O
R = H,a l p r e n o x i m e ; R = M e,a l p r e n o l o n e
还 原 酶
C H
2
C H = C H
2
O C H
2
C H C H
2
N H C H ( C H
3
)
2
O H
S - a l p r e n o l o l
眼部药物转运
Alprenoxime在水溶液中不稳定,必须以冻干粉的形式贮存
将肟修饰为甲基肟得 alprenolone其稳定性明显增强,可制成水溶液 C H
2 C H = C H 2
O C H 2 C C H 2 N H C H ( C H 3 ) 2
N O R
R = H,a l p r e n o x i m e ; R = M e,a l p r e n o l o n e
脑靶向 CDS载前体,1,4-二氢 -N-甲基烟酸齐多夫定 (AZT)CDS
H N
N
O
C H 3
O
O
N 3
C O 2 C H 2
N
C H 3
o x i d a t i o n
H N
N
O
C H 3
O
O
N 3
C O 2 C H 2
h y d r o l y s i s
H N
N
O
C H 3
O
O
N 3
H O C H 2
N
C H 3
+
A Z T - C D S l o g P = 1,5 7 A Z T - Q + l o g P = - 2,0 A Z T l o g P = 0,0 6
