抗溃疡药物 (Ulcer-healing Drugs)
第一节 前言
第二节 H2受体拮抗剂
第三节 质子泵抑制剂发病机制 ——,平衡学说”
,平衡学说”：攻击因子和防御因子
攻击因子：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌
(Helicobacter pylori)等
防御因子：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等针对攻击因子的药物治疗
抗酸剂碳酸氢钠、氢氧化铝等
胃酸分泌抑制剂 70年代后
H2受体拮抗剂
质子泵抑制剂
杀灭幽门螺杆菌药物针对防御因子治疗
使用具有细胞保护作用的药物 (如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等 ),促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式发挥细胞保护作用胃酸分泌机制组胺胃 泌素乙酰 胆 碱内 源性
+
组胺 受体乙酰 胆 碱 能受体胃 粘膜 壁 细 胞胃 泌 素 受 体第二 信使
(c A M P,Ca
2+
) 启 动质 子 泵将细 胞内 H
＋
泵出 细 胞 外，
向 胃 腔 分泌 高 浓 度胃 酸
H
+
/K
+
-A TP 酶第二节 H2受体拮抗剂
上世纪 60年代,研究组胺 (Histamine) H2受体及其拮抗剂
N
H
N
N H
2
1
2
3
4
5
H i s tam i ne
西咪替丁的发现 --开辟了抗溃疡药新领域
N
H
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N
H
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2
N H
N
H
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C N
1
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3
4
5
Hi s t am i ne
Lea di ng com pou nd
1
2
N - 脒基组胺组胺 激 动剂拮抗 胃 酸 分泌大 剂 量 使用,
3
197 2,Bl ac k,
（ Bu r i m am i de )
布立 马 胺抑 酸 作用 是 2 的 100 倍第 一 个 进 入 临 床口服 生物 利 用 度 低
4
硫代 布立 马 胺
( Thi abu r i m am i de )
抑 酸 活 性 有 所 增 强推 电子 基团
H
2
受体 拮 抗作用 增 强咪唑环 5 位
5
甲 硫 米 特
( M e t i am i de )
活 性是 3 的 10 倍,口服 有效肾 损 伤 及 中 性 粒 细 胞 缺乏 症
6
西 咪替 丁
( Ci m e t i di ne )
活 性 强 于 5,无 5 的 毒 副 作用
1977 年 上市临床使用药物
N
H
N S
N
H
N
H
N
C H
3
C H
3
C N
S
N
H
N
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3
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2
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2
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2
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2
Br
6 西 咪替丁 ( Ci m e t i di ne )
咪唑类呋喃类雷 尼 替丁 ( Rani t i di ne )7
1977 年
1981 年噻唑类
8 法 莫替丁 ( Fam ot i di ne )
1985 年尼 扎 替丁9 ( Ni z at i di ne )
1987 年
11 罗 沙替丁 乙 酸 酯 ( Rox at i di ne ac e t at e )
1986 年
12 拉夫 替丁 ( Laf ut i di ne )
2000 年
10 乙溴 替丁 ( Ebr ot i di ne )
1997 年哌 啶甲 苯 醚 类构效关系第三节 质子泵抑制剂
H+/K+-ATP酶又称为质子泵,仅 分布在胃壁细胞；
催化胃酸分泌的第三步即 最后一步,具有分泌 H+,Cl-，重吸收
K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸组胺胃 泌素乙酰 胆 碱内 源性
+
组胺 受体乙酰 胆 碱 能受体胃 粘膜 壁 细 胞胃 泌 素 受 体第二 信使
(c A M P,Ca
2+
) 启 动质 子 泵将细 胞内 H
＋
泵出 细 胞 外，
向 胃 腔 分泌 高 浓 度胃 酸
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+
/K
+
-A TP 酶质子泵抑制剂的发现
N N H
2
S
N
N
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S
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T i m o p r a z o l e
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3
C O
2
C H
3
N
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S
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3
CH
3
O M e
O M e
1972 年抑 制 胃 酸 分泌有肝 毒性
H 7767
28
29
抑 制 胃 酸 分泌
30
抑 制 甲 状 腺 对碘 的 摄 取活 性更 强
31
1976 年吡 考 拉 唑 ( P i copr azol e)
活 性 强 于 30,且 无 后 者 的 副 作用化学 稳 定 性 较差
23 奥美 拉唑
1979 年合 成,1988 年上 市质子泵抑制剂分类
可逆抑制剂
不可逆抑制剂
苯并咪唑类
稠杂环并咪唑类可逆质子泵抑制剂
不可逆质子泵抑制剂长期用药后，会引起胃酸缺乏，并可能导致肠嗜铬细胞增生甚至癌变。
可灵活控制胃酸分泌。当 pH较低时，发挥抑酸作用，当 pH较高时，不再抑制 H+/K+-ATP酶。
通过这一可逆调节机制，使胃酸稳定在一定水平，可减少因胃酸缺乏引起的毒副作用。
目前正在进行 Ⅱ 期临床研究的可逆质子泵抑制剂有四氢异喹啉化合物 YH-1885
N
C H 3
N N
F
C H 3
C H 3
4 7
YH-1885
不可逆质子泵抑制剂 临床药物
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O
R 1R
3
R 2
R 4
No 药物 R1 R2 R3 R4 上市时间
23 奥美拉唑 CH3 OCH3 CH3 OCH3 1988年
27 艾思奥美拉唑 CH3 OCH3 CH3 OCH3 2000年
24 兰索拉唑 CH3 OCH2CF3 H H 1991年
25 泮托拉唑 OCH3 OCH3 CH3 OCHF2 1994年
26 雷贝拉唑 CH3 O(CH2)3OCH3 H H 1997年奥美拉唑的作用机制及前药循环
N H
N
N
S
O
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3
CH
3
O M e
M e O
H
+
S m i l e s
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p K a =
[ H ]
重排
H
+
/K
+
- A T P 酶
H
+
/K
+
- A T P 酶重排
-H
+
[ O]
4,0
弱 碱性不可逆质子泵抑制剂构效关系
N
N
H
N
C
H
2
S
O
R
1R 3
R
2
R
4
药 效 团
必须在酸性环境中容易活化
其药理活性与化学 不稳定性 相关，一些体外活性较好的化合物在某些体内试验中难以显效构效关系总结
保留了奥美拉唑的基本结构
苯并咪唑环的 5-位引入供电子基如甲氧基可提高活性
苯并咪唑环带有吡咯基、二氟甲氧基是调节药物分子的化学稳定性和活性之间平衡比较理想的基团
苯并咪唑环引入吸电子基如硝基、三氟甲基化学稳定性差
N
N
H
N
S
O
R 1R
3
R 2
R 4
1
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4
5
苯并咪唑环的结构改造
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2
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3
Te n a t o p r a z o le （ 35 ）
完 成 了 Ⅲ期 临 床处 于上 市 前的 注 册 阶段
Sa vi p r a z o le ( 36 )
S- 1 9 2 4 （ 37 ）
均 有 较强 的 活 性吡啶环的结构改造
在吡啶环上引入供电子基团 (如烷氧基 )，有利于 Smiles重排
吡啶环用苯环取代，并在苯环上引入强供电子的氨基；也可用嘧啶环取代
N
N
H
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R 1R
3
R 2
R 4
1
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1
= H,R
2
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3
=R
4
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3
39
4 0 R
1
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3
)
2
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2
= C H
3
,R
3
=R
4
=H
4 1
亚砜甲基连接链 —— 手性硫化物
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+ +
亚砜为不对称中心,一对对映体
异构体被分离，并制成稳定的碱式盐
研究发现，奥美拉唑的 S-异构体活性更强，因为在肝脏中 P450代谢酶是优先以 R-异构体为底物，相对而言,S-异构体的生物利用度更高，
口服吸收个体差异更小，且作用时间更长
大规模的临床研究还证明,S-异构体的安全性优于奥美拉唑
由于这些优点,2000年，奥美拉唑的 S-异构体（艾思奥美拉唑）正式上市。
药物介绍 —— 艾思奥美拉唑
N
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3CH 3
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S - 奥美 拉唑
临床用其镁盐
生物利用度更高，药效更强，且对不同年龄、种族及肝、
肾功能不全的患者个体差异小
适应症：反流性食管炎，三联疗法根治幽门螺杆菌等
长期或短期服用本品不良反应轻，发生率类似于奥美拉唑艾思奥美拉唑的合成方法一
N C H
2 S
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C H 3 C H
3
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N O C H 3
N C H
2 S
O
O C H 3
C H 3 C H
3
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N O C H 3
不 对 称 氧 化氧化剂：
催化反应的微生物有 Pencillium frequetans BPFC 386,Pencillium frequetans
BPFC 585或 Brevibacterium PraffinoliticumATCC 21195，
以异丙氧基钛和过氧化氢在 D-酒石酸二乙酯存在下进行不对称氧化得到艾思奥美拉唑，
艾思奥美拉唑的合成方法二
以奥美拉唑为原料通过手性柱层析拆分得到艾思奥美拉唑的合成方法三
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总结
H2受体拮抗剂抗胃酸分泌作用更加明显，不良反应较少。 但停药后溃疡易复发，需维持长期治疗
质子泵抑制剂直接抑制 H+/K+-ATP酶，这是整个胃酸分泌过程的最后的环节，其抗胃酸分泌作用优于 H2受体拮抗剂
幽门螺杆菌是胃溃疡的致病因子之一，必须根除幽门螺杆菌才能使胃溃疡获得根治
第一节 前言
第二节 H2受体拮抗剂
第三节 质子泵抑制剂发病机制 ——,平衡学说”
,平衡学说”：攻击因子和防御因子
攻击因子：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌
(Helicobacter pylori)等
防御因子：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等针对攻击因子的药物治疗
抗酸剂碳酸氢钠、氢氧化铝等
胃酸分泌抑制剂 70年代后
H2受体拮抗剂
质子泵抑制剂
杀灭幽门螺杆菌药物针对防御因子治疗
使用具有细胞保护作用的药物 (如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等 ),促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式发挥细胞保护作用胃酸分泌机制组胺胃 泌素乙酰 胆 碱内 源性
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组胺 受体乙酰 胆 碱 能受体胃 粘膜 壁 细 胞胃 泌 素 受 体第二 信使
(c A M P,Ca
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) 启 动质 子 泵将细 胞内 H
＋
泵出 细 胞 外，
向 胃 腔 分泌 高 浓 度胃 酸
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-A TP 酶第二节 H2受体拮抗剂
上世纪 60年代,研究组胺 (Histamine) H2受体及其拮抗剂
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西咪替丁的发现 --开辟了抗溃疡药新领域
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N - 脒基组胺组胺 激 动剂拮抗 胃 酸 分泌大 剂 量 使用,
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197 2,Bl ac k,
（ Bu r i m am i de )
布立 马 胺抑 酸 作用 是 2 的 100 倍第 一 个 进 入 临 床口服 生物 利 用 度 低
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硫代 布立 马 胺
( Thi abu r i m am i de )
抑 酸 活 性 有 所 增 强推 电子 基团
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受体 拮 抗作用 增 强咪唑环 5 位
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甲 硫 米 特
( M e t i am i de )
活 性是 3 的 10 倍,口服 有效肾 损 伤 及 中 性 粒 细 胞 缺乏 症
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西 咪替 丁
( Ci m e t i di ne )
活 性 强 于 5,无 5 的 毒 副 作用
1977 年 上市临床使用药物
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6 西 咪替丁 ( Ci m e t i di ne )
咪唑类呋喃类雷 尼 替丁 ( Rani t i di ne )7
1977 年
1981 年噻唑类
8 法 莫替丁 ( Fam ot i di ne )
1985 年尼 扎 替丁9 ( Ni z at i di ne )
1987 年
11 罗 沙替丁 乙 酸 酯 ( Rox at i di ne ac e t at e )
1986 年
12 拉夫 替丁 ( Laf ut i di ne )
2000 年
10 乙溴 替丁 ( Ebr ot i di ne )
1997 年哌 啶甲 苯 醚 类构效关系第三节 质子泵抑制剂
H+/K+-ATP酶又称为质子泵,仅 分布在胃壁细胞；
催化胃酸分泌的第三步即 最后一步,具有分泌 H+,Cl-，重吸收
K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸组胺胃 泌素乙酰 胆 碱内 源性
+
组胺 受体乙酰 胆 碱 能受体胃 粘膜 壁 细 胞胃 泌 素 受 体第二 信使
(c A M P,Ca
2+
) 启 动质 子 泵将细 胞内 H
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泵出 细 胞 外，
向 胃 腔 分泌 高 浓 度胃 酸
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-A TP 酶质子泵抑制剂的发现
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1972 年抑 制 胃 酸 分泌有肝 毒性
H 7767
28
29
抑 制 胃 酸 分泌
30
抑 制 甲 状 腺 对碘 的 摄 取活 性更 强
31
1976 年吡 考 拉 唑 ( P i copr azol e)
活 性 强 于 30,且 无 后 者 的 副 作用化学 稳 定 性 较差
23 奥美 拉唑
1979 年合 成,1988 年上 市质子泵抑制剂分类
可逆抑制剂
不可逆抑制剂
苯并咪唑类
稠杂环并咪唑类可逆质子泵抑制剂
不可逆质子泵抑制剂长期用药后，会引起胃酸缺乏，并可能导致肠嗜铬细胞增生甚至癌变。
可灵活控制胃酸分泌。当 pH较低时，发挥抑酸作用，当 pH较高时，不再抑制 H+/K+-ATP酶。
通过这一可逆调节机制，使胃酸稳定在一定水平，可减少因胃酸缺乏引起的毒副作用。
目前正在进行 Ⅱ 期临床研究的可逆质子泵抑制剂有四氢异喹啉化合物 YH-1885
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YH-1885
不可逆质子泵抑制剂 临床药物
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No 药物 R1 R2 R3 R4 上市时间
23 奥美拉唑 CH3 OCH3 CH3 OCH3 1988年
27 艾思奥美拉唑 CH3 OCH3 CH3 OCH3 2000年
24 兰索拉唑 CH3 OCH2CF3 H H 1991年
25 泮托拉唑 OCH3 OCH3 CH3 OCHF2 1994年
26 雷贝拉唑 CH3 O(CH2)3OCH3 H H 1997年奥美拉唑的作用机制及前药循环
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[ H ]
重排
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/K
+
- A T P 酶
H
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/K
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- A T P 酶重排
-H
+
[ O]
4,0
弱 碱性不可逆质子泵抑制剂构效关系
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1R 3
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2
R
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药 效 团
必须在酸性环境中容易活化
其药理活性与化学 不稳定性 相关，一些体外活性较好的化合物在某些体内试验中难以显效构效关系总结
保留了奥美拉唑的基本结构
苯并咪唑环的 5-位引入供电子基如甲氧基可提高活性
苯并咪唑环带有吡咯基、二氟甲氧基是调节药物分子的化学稳定性和活性之间平衡比较理想的基团
苯并咪唑环引入吸电子基如硝基、三氟甲基化学稳定性差
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苯并咪唑环的结构改造
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Te n a t o p r a z o le （ 35 ）
完 成 了 Ⅲ期 临 床处 于上 市 前的 注 册 阶段
Sa vi p r a z o le ( 36 )
S- 1 9 2 4 （ 37 ）
均 有 较强 的 活 性吡啶环的结构改造
在吡啶环上引入供电子基团 (如烷氧基 )，有利于 Smiles重排
吡啶环用苯环取代，并在苯环上引入强供电子的氨基；也可用嘧啶环取代
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3
)
2
N
C
2
H
5
O
2
C
R
1
= H,R
2
=C
2
H
5
,R
3
=R
4
= OC H
3
39
4 0 R
1
= (C H
3
)
2
C H,R
2
= C H
3
,R
3
=R
4
=H
4 1
亚砜甲基连接链 —— 手性硫化物
N
N
H
N
S
O
R
1R 3
R
2
R
4
S
O
.,
1
2
3
4
5
N
NH
O M e
N
S
C H
3
CH
3
O M e
O H
- H
2
O
N
N
N
S
C H
3
CH
3
O M e
M e O
+ +
亚砜为不对称中心,一对对映体
异构体被分离，并制成稳定的碱式盐
研究发现，奥美拉唑的 S-异构体活性更强，因为在肝脏中 P450代谢酶是优先以 R-异构体为底物，相对而言,S-异构体的生物利用度更高，
口服吸收个体差异更小，且作用时间更长
大规模的临床研究还证明,S-异构体的安全性优于奥美拉唑
由于这些优点,2000年，奥美拉唑的 S-异构体（艾思奥美拉唑）正式上市。
药物介绍 —— 艾思奥美拉唑
N
N
H
N
S
O
C H
3CH 3
O M e
O M e
S - 奥美 拉唑
临床用其镁盐
生物利用度更高，药效更强，且对不同年龄、种族及肝、
肾功能不全的患者个体差异小
适应症：反流性食管炎，三联疗法根治幽门螺杆菌等
长期或短期服用本品不良反应轻，发生率类似于奥美拉唑艾思奥美拉唑的合成方法一
N C H
2 S
O C H 3
C H 3 C H
3
N H
N O C H 3
N C H
2 S
O
O C H 3
C H 3 C H
3
N H
N O C H 3
不 对 称 氧 化氧化剂：
催化反应的微生物有 Pencillium frequetans BPFC 386,Pencillium frequetans
BPFC 585或 Brevibacterium PraffinoliticumATCC 21195，
以异丙氧基钛和过氧化氢在 D-酒石酸二乙酯存在下进行不对称氧化得到艾思奥美拉唑，
艾思奥美拉唑的合成方法二
以奥美拉唑为原料通过手性柱层析拆分得到艾思奥美拉唑的合成方法三
N C H
2 S
O C H 3
C H 3 C H
3
O
N H
N O C H 3
N
N O C H 3
H O
C H 2 O
N C H
2 S
O
O C H 3
C H 3 C H
3
N
N O C H 3
C l
N C H
2 S
O
O C H 3
C H 3 C H
3S O C l 2
O
H O
O H
N
N O C H 3
O
O
H O
N C H
2 S
O
O C H 3
C H 3 C H
3
N a O H
N C H
2 S
O
O C H 3
C H 3 C H
3
N H
N O C H 3
总结
H2受体拮抗剂抗胃酸分泌作用更加明显，不良反应较少。 但停药后溃疡易复发，需维持长期治疗
质子泵抑制剂直接抑制 H+/K+-ATP酶，这是整个胃酸分泌过程的最后的环节，其抗胃酸分泌作用优于 H2受体拮抗剂
幽门螺杆菌是胃溃疡的致病因子之一，必须根除幽门螺杆菌才能使胃溃疡获得根治
