降血脂药物 (Antihyperlipidemic Agents)
第一节 前言第二节 HMG CoA还原酶抑制剂第三节 纤维酸衍生物第四节 其它降血脂药物高血脂症指血液中 胆 固醇 或 甘油三酯 增加,或 脂蛋白 增加高血脂症的分 类高 胆 固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶 A)
还原酶抑制剂类药物高 甘油三酯 血症 纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症药物发现及临床药物
H
C H
3
CH
3
O
O
O
OH
O
CH
3
C H
3
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3
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3
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3
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2+
Ca
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Ca
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O H
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N
C H
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C H
3
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O
O H
F
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( l ov as t at i n)
辛伐 他汀 ( s i m v as t at i n)
普伐 他汀
R
R
R
R
R
R
美伐 他汀 ( m e v as t at i n)1976 年青 霉菌 ( Peni c i l l i um c i t r i c um ) 培 养 液抑制 HM G Co A 还 原酶降低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学,停 止临 床土曲 霉菌 ( As per gi l l us t er r eus ) 培 养 液
1987 年,第 一 个上 市 药 物
1989 年,
药 效 比 洛 伐 他汀 增 强 一 倍
2
2 2
( at or v as t at i n c al c i um )
( r os uv as t at i n c al c i um )
( pi t av as t at i n c al c i um )
R
R
S
R
S
R
( f l uv as t at i n s odi um )
R
S
(p ra v a s t a t i n s o d i u m )
氟 伐 他汀 阿 伐 他汀瑞 舒 伐 他汀匹伐 他汀剂量,20- 80m g
剂量,20- 80m g
剂量,20- 40m g
剂量,20- 80m g 剂量,10- 80m g
剂量,10- 80m g
剂量,1- 2m g
自 营诺 卡菌 ( No c ar di a aut ot r oph i c a ) 培 养 液洛伐 他汀
2
西 立伐 他汀 钠 ( Ce r i v as t at i n s odi um )
剂量,0,2- 0,8m g
与 吉 非贝齐 合 用 发 生 横纹 肌溶 解 症
2001 年 8 月,被撤 销作用机制酶的竞争性抑制剂抑制了内源性胆固醇的合成刺激 LDL受体将血液中的 LDL转运到肝脏中，降低血清 LDL含量
O H
OCH
3 O H
S
C o A
O
O M
OO HO H
碳链母环
HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制剂构效关系
O H
OCH
3 O H
S
C o A
O
O M
OO HO H
碳链母环
H M G C o A s ta ti n s
母环碳链侧链侧链的结构改造
3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和 (3R,5R)
氟伐他汀为反式异构体,(3R,5S)型有药理活性，
(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好
O H O H
C O O M
O O
O H
碳链母环碳链母环
12345
药物发现及临床药物
H
C H
3
CH
3
O
O
O
OH
O
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3
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3
H
C H
3
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Ca
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美伐 他汀 ( m e v as t at i n)1976 年青 霉菌 ( Peni c i l l i um c i t r i c um ) 培 养 液抑制 HM G Co A 还 原酶降低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学,停 止临 床土曲 霉菌 ( As per gi l l us t er r eus ) 培 养 液
1987 年,第 一 个上 市 药 物
1989 年,
药 效 比 洛 伐 他汀 增 强 一 倍
2
2 2
( at or v as t at i n c al c i um )
( r os uv as t at i n c al c i um )
( pi t av as t at i n c al c i um )
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氟 伐 他汀 阿 伐 他汀瑞 舒 伐 他汀匹伐 他汀剂量,20- 80m g
剂量,20- 80m g
剂量,20- 40m g
剂量,20- 80m g 剂量,10- 80m g
剂量,10- 80m g
剂量,1- 2m g
自 营诺 卡菌 ( No c ar di a aut ot r oph i c a ) 培 养 液洛伐 他汀
2
西 立伐 他汀 钠 ( Ce r i v as t at i n s odi um )
剂量,0,2- 0,8m g
与 吉 非贝齐 合 用 发 生 横纹 肌溶 解 症
2001 年 8 月,被撤 销连接链的结构改造必须 两个碳连接 增加或减少活性下降
CH2CH2,CH=CH,有活性
C≡ C或 OCH2没有活性
CH=CH,trans-活性优于 cis-活性结论：碳链可以是 CH2CH2,CH=CH
O H O H
C O O M
碳链母环
H
C H
3
O
O
OOH
O
CH
3
C H
3
Mevastatin
母环结构改造六氢萘环不是必需基团对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力肝脏 选择性地抑制肝脏 HMG CoA还原酶，
减少副作用药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏
O H O H
C O O M
碳链母环
H
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氟伐他汀钠第一个全合成的 HMG CoA还原酶抑制剂消旋体 cis上市,3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性
1994年胶囊上市,2001年缓释片剂上市适应症,饮食调节无效的原发性高胆固醇血症,作为饮食和运动的辅助疗法
N
CH
3
C H
3
F
O H O H
C O O Na
+-
第三节 纤维酸衍生物肯定：降低 LDL，可减少发生冠心病的危险，但 TG也是冠心病的独立危险因子
TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增加强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白 (TRL)残粒纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的 降低 TG和 升高 HDL
降低 TG达 20~50%，升高 HDL达
10~35%，并可增强 LDL对氧化的抵抗力被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。
临床药物：
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3
C H
3
O
CH
3 C H
3
OH
O
Cl
O
CH
3
C H
3
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3
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H
O
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O
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3
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C H
3
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Cl
Cl
吉非贝齐 (G em f i bro z i l ) 氯贝 特 (C l of i bra t e)
非诺 贝特 (F en of i bra t e)
苯 扎 贝 特 (Bez af i bra t e)
环 丙贝 特 (C i pro f i bra t e)
纤维酸衍生物分子作用机制
1996年,Schoonjans 等提出纤维酸衍生物是 核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体
(PPARα)的激动剂第四节 其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（ ACAT）抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白（ MTP）抑制剂多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂,依替米贝 (Ezetimibe)
胆酸螯合剂：考来烯胺 (Cholestyramine)
烟酸 (Nicotinic Acid)
胆固醇酯转移蛋白（ CETP）抑制剂胆酸螯合剂是阴离子碱性交换树脂临床药物：考来烯胺,考来替泊 等适应症,高胆固醇血症对高甘油三酯血症无效作用机制：
吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环胆固醇 7α-羟化酶 上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加 LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中 LDL的消除率，降低 LDL
评价：
TC作用是公认的，但剂量大 (3~30 g /d)
副作用大，患者不易耐受烟酸 (Nicotinic Acid)
属于 B族维生素小剂量可升高 HDL，并降低 TG，但对 LDL没有影响大剂量 (2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用是 最有效的升高 HDL药物,已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物评价：
副反应多，耐受性不好，患者难以忍受烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（ Nicostatin）已被
FDA批准上市胆固醇酯转移蛋白 (CETP)抑制剂
CETP的功能是将胆固醇酯从 HDL转移到
VLDL和 LDL，并将 VLDL所含的 TG反向转移到 HDL
抑制 CETP可增加 HDL
可单独治疗或与他汀类药物联合治疗
Torcetrapib(CP-529414) 处于 Ⅲ 期临床阿托伐他汀 /Torcetrapib的复方制剂处于 Ⅲ
期临床研究胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 (Ezetimibe)
适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过 CYP 450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近
N
O
F
F
O H
OH
2002 年 底上市,10m g 片剂依替米贝的发现
N
O
M e O
M e O
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O
OH
M e O
N
O
M e O
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OH
OH
O H
H O
2
C
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O
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F
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OH
乙 酰辅 酶 A 胆 固 醇 乙 酰转移 酶
（ AC AT,小肠 吸 收胆 固 醇 重 要的 酶）
抑 制 剂设 计 目 的,
Sc h48461
Sc h53695
构 效 关系 研 究,体 外 对 AC AT 作用 较弱但体 内 可 有 效 的 抑 制 胆固 醇 的 吸 收
Sc h48461 在 小肠 壁 起 作用,
Ⅰ相 和 Ⅱ相 代 谢形 成 许 多极 性 化合 物代 谢与 葡 糖苷 酸 结 合 活 性代 谢物
1
2
3
4
阻止 其 它 位 点的 代 谢抑 制 肠 吸 收胆 固 醇是 Sc h48461 的 33 倍依 替 米 贝依替米贝构效关系
2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团
4位碳上单取代活性优于双取代
4位和 3位碳原子的构型为 (3R,4S)或 (3S,4S)
都有活性
N-芳香基团是必需的，
但苯基上的取代基对活性影响不大烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷烃基取代活性也下降
N
O
O H
R
F
O H
R = F,O M e
1
2
3
4
必 需 的 立 体 构 型氮 杂环 丁 酮 是 必 需 基团立体 构 型 不 是 必 需 的碳 链 是 必 需 的代谢肠道吸收,1-2h达血药浓度，半衰期为 22h，
80-90％通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后,95％以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少
O
OH
OH
O H
H O
2
C
O
N
O
F
F
O H
活 性代 谢物合成方法
N
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O
F
Br
L D A
N
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O
F
B H
3
C B S
N
O
F
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F
P d / C,H
2
N
O H
F
O
O H
F
P d ( O A c )
2
,H C l O
4
- 7 8
o
C
+
苯醌柱层 析
（ 3 R,4 S ）
复方制剂复方 适应症 上市阿托伐他汀钙 /磺酸氨氯地平
(Atorvastatin calcium
/Amlodipine besylate)
高血压、心绞痛、
血脂异常 2004年 1月美国洛伐他汀 /烟酸
(Lovastatin/Niacin) 降低 LDL和 TG水平，升高HDL水平 2002年 1月辛伐他汀 /依替米贝
(Simvastatin/Ezetimibe) 高胆固醇血症
2004年墨西哥、德国阿托伐他汀钙 /torcetrapib 高胆固醇血症 Ⅲ 期临床胆固醇和甘油三酯代谢途径胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺（ Colestyramine,消胆胺）
考来替泊（ Colostipol,降胆宁）
药理作用：
1．血浆 TC,LDL-C
2,↑血浆 HDL
这类药物降 TC
作用是公认的，
但剂量大 (3~30
g/d)，易发生便秘等胃肠道反应，
并影响脂溶性维生素的吸收，患者不易耐受。
药物代谢及不良反应药物代谢除普伐他汀之外，细胞色素 P450代谢不良反应,肝功能异常和肌肉毒副作用横纹肌溶解 主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭与 环孢霉素,贝特类降血脂药物,大环内酯抗生素,唑类抗真菌药 和 烟酸 等合用,将增加肌肉不良反应的危险作用机制：
Davis等研究认为对尼曼 -皮克 C1样
1(Niemann-Pick C1 like 1 protein，
NPC1L1)蛋白 有抑制作用,NPC1L1蛋白 可能是这个药物的分子作用靶点
NPC1L1蛋白 灭活的小鼠肠道吸收胆固醇比正常老鼠减少了 86％,该 蛋白 缺乏使肠内 HMG
CoA合成酶的 mRNA上调，增加肠内胆固醇的合成。依替米贝对 NPC1L1蛋白灭活 的小鼠胆固醇吸收没有抑制作用,但可抑制正常 小鼠胆固醇的吸收高血脂症的治 疗非药物治疗饮食疗法减轻体重,戒烟 及 运动降血脂 药物治疗
HMG CoA还原酶抑制剂纤维酸衍生物其它 (胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸等 )
第一节 前言第二节 HMG CoA还原酶抑制剂第三节 纤维酸衍生物第四节 其它降血脂药物高血脂症指血液中 胆 固醇 或 甘油三酯 增加,或 脂蛋白 增加高血脂症的分 类高 胆 固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶 A)
还原酶抑制剂类药物高 甘油三酯 血症 纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症药物发现及临床药物
H
C H
3
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2+
Ca
2+
Ca
2+
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+
N
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( l ov as t at i n)
辛伐 他汀 ( s i m v as t at i n)
普伐 他汀
R
R
R
R
R
R
美伐 他汀 ( m e v as t at i n)1976 年青 霉菌 ( Peni c i l l i um c i t r i c um ) 培 养 液抑制 HM G Co A 还 原酶降低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学,停 止临 床土曲 霉菌 ( As per gi l l us t er r eus ) 培 养 液
1987 年,第 一 个上 市 药 物
1989 年,
药 效 比 洛 伐 他汀 增 强 一 倍
2
2 2
( at or v as t at i n c al c i um )
( r os uv as t at i n c al c i um )
( pi t av as t at i n c al c i um )
R
R
S
R
S
R
( f l uv as t at i n s odi um )
R
S
(p ra v a s t a t i n s o d i u m )
氟 伐 他汀 阿 伐 他汀瑞 舒 伐 他汀匹伐 他汀剂量,20- 80m g
剂量,20- 80m g
剂量,20- 40m g
剂量,20- 80m g 剂量,10- 80m g
剂量,10- 80m g
剂量,1- 2m g
自 营诺 卡菌 ( No c ar di a aut ot r oph i c a ) 培 养 液洛伐 他汀
2
西 立伐 他汀 钠 ( Ce r i v as t at i n s odi um )
剂量,0,2- 0,8m g
与 吉 非贝齐 合 用 发 生 横纹 肌溶 解 症
2001 年 8 月,被撤 销作用机制酶的竞争性抑制剂抑制了内源性胆固醇的合成刺激 LDL受体将血液中的 LDL转运到肝脏中，降低血清 LDL含量
O H
OCH
3 O H
S
C o A
O
O M
OO HO H
碳链母环
HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制剂构效关系
O H
OCH
3 O H
S
C o A
O
O M
OO HO H
碳链母环
H M G C o A s ta ti n s
母环碳链侧链侧链的结构改造
3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和 (3R,5R)
氟伐他汀为反式异构体,(3R,5S)型有药理活性，
(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好
O H O H
C O O M
O O
O H
碳链母环碳链母环
12345
药物发现及临床药物
H
C H
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2+
Ca
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辛伐 他汀 ( s i m v as t at i n)
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美伐 他汀 ( m e v as t at i n)1976 年青 霉菌 ( Peni c i l l i um c i t r i c um ) 培 养 液抑制 HM G Co A 还 原酶降低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学,停 止临 床土曲 霉菌 ( As per gi l l us t er r eus ) 培 养 液
1987 年,第 一 个上 市 药 物
1989 年,
药 效 比 洛 伐 他汀 增 强 一 倍
2
2 2
( at or v as t at i n c al c i um )
( r os uv as t at i n c al c i um )
( pi t av as t at i n c al c i um )
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R
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( f l uv as t at i n s odi um )
R
S
(p ra v a s t a t i n s o d i u m )
氟 伐 他汀 阿 伐 他汀瑞 舒 伐 他汀匹伐 他汀剂量,20- 80m g
剂量,20- 80m g
剂量,20- 40m g
剂量,20- 80m g 剂量,10- 80m g
剂量,10- 80m g
剂量,1- 2m g
自 营诺 卡菌 ( No c ar di a aut ot r oph i c a ) 培 养 液洛伐 他汀
2
西 立伐 他汀 钠 ( Ce r i v as t at i n s odi um )
剂量,0,2- 0,8m g
与 吉 非贝齐 合 用 发 生 横纹 肌溶 解 症
2001 年 8 月,被撤 销连接链的结构改造必须 两个碳连接 增加或减少活性下降
CH2CH2,CH=CH,有活性
C≡ C或 OCH2没有活性
CH=CH,trans-活性优于 cis-活性结论：碳链可以是 CH2CH2,CH=CH
O H O H
C O O M
碳链母环
H
C H
3
O
O
OOH
O
CH
3
C H
3
Mevastatin
母环结构改造六氢萘环不是必需基团对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力肝脏 选择性地抑制肝脏 HMG CoA还原酶，
减少副作用药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏
O H O H
C O O M
碳链母环
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3
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3
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3
C H
3
N
C H
3
C H
3
O
O
O H
F
OH
Na
+
N
F
O
N
H
C H
3
C H
3
O
O
O H
OH
O
O
O H
OH
N N
F
C H
3
C H
3
N
C H
3
S
O O
CH
3
N
O
O
OH
O H
F
氟伐他汀钠第一个全合成的 HMG CoA还原酶抑制剂消旋体 cis上市,3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性
1994年胶囊上市,2001年缓释片剂上市适应症,饮食调节无效的原发性高胆固醇血症,作为饮食和运动的辅助疗法
N
CH
3
C H
3
F
O H O H
C O O Na
+-
第三节 纤维酸衍生物肯定：降低 LDL，可减少发生冠心病的危险，但 TG也是冠心病的独立危险因子
TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增加强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白 (TRL)残粒纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的 降低 TG和 升高 HDL
降低 TG达 20~50%，升高 HDL达
10~35%，并可增强 LDL对氧化的抵抗力被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。
临床药物：
C H
3
C H
3
O
CH
3 C H
3
OH
O
Cl
O
CH
3
C H
3
O
O
CH
3
O
CH
3
C H
3
OH
O
N
H
O
Cl
O
CH
3
C H
3
O
O
O
Cl
C H
3
CH
3
O
CH
3
C H
3
OH
O
Cl
Cl
吉非贝齐 (G em f i bro z i l ) 氯贝 特 (C l of i bra t e)
非诺 贝特 (F en of i bra t e)
苯 扎 贝 特 (Bez af i bra t e)
环 丙贝 特 (C i pro f i bra t e)
纤维酸衍生物分子作用机制
1996年,Schoonjans 等提出纤维酸衍生物是 核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体
(PPARα)的激动剂第四节 其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（ ACAT）抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白（ MTP）抑制剂多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂,依替米贝 (Ezetimibe)
胆酸螯合剂：考来烯胺 (Cholestyramine)
烟酸 (Nicotinic Acid)
胆固醇酯转移蛋白（ CETP）抑制剂胆酸螯合剂是阴离子碱性交换树脂临床药物：考来烯胺,考来替泊 等适应症,高胆固醇血症对高甘油三酯血症无效作用机制：
吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环胆固醇 7α-羟化酶 上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加 LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中 LDL的消除率，降低 LDL
评价：
TC作用是公认的，但剂量大 (3~30 g /d)
副作用大，患者不易耐受烟酸 (Nicotinic Acid)
属于 B族维生素小剂量可升高 HDL，并降低 TG，但对 LDL没有影响大剂量 (2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用是 最有效的升高 HDL药物,已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物评价：
副反应多，耐受性不好，患者难以忍受烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（ Nicostatin）已被
FDA批准上市胆固醇酯转移蛋白 (CETP)抑制剂
CETP的功能是将胆固醇酯从 HDL转移到
VLDL和 LDL，并将 VLDL所含的 TG反向转移到 HDL
抑制 CETP可增加 HDL
可单独治疗或与他汀类药物联合治疗
Torcetrapib(CP-529414) 处于 Ⅲ 期临床阿托伐他汀 /Torcetrapib的复方制剂处于 Ⅲ
期临床研究胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 (Ezetimibe)
适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过 CYP 450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近
N
O
F
F
O H
OH
2002 年 底上市,10m g 片剂依替米贝的发现
N
O
M e O
M e O
N
O
OH
M e O
N
O
M e O
O
OH
OH
O H
H O
2
C
O
N
O
F
F
O H
OH
乙 酰辅 酶 A 胆 固 醇 乙 酰转移 酶
（ AC AT,小肠 吸 收胆 固 醇 重 要的 酶）
抑 制 剂设 计 目 的,
Sc h48461
Sc h53695
构 效 关系 研 究,体 外 对 AC AT 作用 较弱但体 内 可 有 效 的 抑 制 胆固 醇 的 吸 收
Sc h48461 在 小肠 壁 起 作用,
Ⅰ相 和 Ⅱ相 代 谢形 成 许 多极 性 化合 物代 谢与 葡 糖苷 酸 结 合 活 性代 谢物
1
2
3
4
阻止 其 它 位 点的 代 谢抑 制 肠 吸 收胆 固 醇是 Sc h48461 的 33 倍依 替 米 贝依替米贝构效关系
2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团
4位碳上单取代活性优于双取代
4位和 3位碳原子的构型为 (3R,4S)或 (3S,4S)
都有活性
N-芳香基团是必需的，
但苯基上的取代基对活性影响不大烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷烃基取代活性也下降
N
O
O H
R
F
O H
R = F,O M e
1
2
3
4
必 需 的 立 体 构 型氮 杂环 丁 酮 是 必 需 基团立体 构 型 不 是 必 需 的碳 链 是 必 需 的代谢肠道吸收,1-2h达血药浓度，半衰期为 22h，
80-90％通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后,95％以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少
O
OH
OH
O H
H O
2
C
O
N
O
F
F
O H
活 性代 谢物合成方法
N
O
F
O
F
Br
L D A
N
O
F
O
F
N
O
F
O
O
F
B H
3
C B S
N
O
F
O
O H
F
P d / C,H
2
N
O H
F
O
O H
F
P d ( O A c )
2
,H C l O
4
- 7 8
o
C
+
苯醌柱层 析
（ 3 R,4 S ）
复方制剂复方 适应症 上市阿托伐他汀钙 /磺酸氨氯地平
(Atorvastatin calcium
/Amlodipine besylate)
高血压、心绞痛、
血脂异常 2004年 1月美国洛伐他汀 /烟酸
(Lovastatin/Niacin) 降低 LDL和 TG水平，升高HDL水平 2002年 1月辛伐他汀 /依替米贝
(Simvastatin/Ezetimibe) 高胆固醇血症
2004年墨西哥、德国阿托伐他汀钙 /torcetrapib 高胆固醇血症 Ⅲ 期临床胆固醇和甘油三酯代谢途径胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺（ Colestyramine,消胆胺）
考来替泊（ Colostipol,降胆宁）
药理作用：
1．血浆 TC,LDL-C
2,↑血浆 HDL
这类药物降 TC
作用是公认的，
但剂量大 (3~30
g/d)，易发生便秘等胃肠道反应，
并影响脂溶性维生素的吸收，患者不易耐受。
药物代谢及不良反应药物代谢除普伐他汀之外，细胞色素 P450代谢不良反应,肝功能异常和肌肉毒副作用横纹肌溶解 主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭与 环孢霉素,贝特类降血脂药物,大环内酯抗生素,唑类抗真菌药 和 烟酸 等合用,将增加肌肉不良反应的危险作用机制：
Davis等研究认为对尼曼 -皮克 C1样
1(Niemann-Pick C1 like 1 protein，
NPC1L1)蛋白 有抑制作用,NPC1L1蛋白 可能是这个药物的分子作用靶点
NPC1L1蛋白 灭活的小鼠肠道吸收胆固醇比正常老鼠减少了 86％,该 蛋白 缺乏使肠内 HMG
CoA合成酶的 mRNA上调，增加肠内胆固醇的合成。依替米贝对 NPC1L1蛋白灭活 的小鼠胆固醇吸收没有抑制作用,但可抑制正常 小鼠胆固醇的吸收高血脂症的治 疗非药物治疗饮食疗法减轻体重,戒烟 及 运动降血脂 药物治疗
HMG CoA还原酶抑制剂纤维酸衍生物其它 (胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸等 )
