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镇静催眠药分类
睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物，
主要包括巴比妥类 (Barbiturates)、苯二氮卓类 (Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药
(Halogenated Sedative-Hypnotics)、杂环类镇静催眠药 (Heterocyclic Sedative-
Hypnotics)、抗组胺药 (Antihistamines)和其他镇静催眠药。
镇静催眠药 Sedative-Hypnotics)
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镇静催眠药的发展历程
19世纪 20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。
1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛
（ chloral hydrate）被用于临床。
20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药 5,5-二乙基巴比妥酸。
1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（ glutethimide）。
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镇静催眠药的发展历程
罗氏公司分别于 1960年和 1963年上市了氯氮卓
(chlordiazepoxide,利眠宁 )和地西泮 (diazepam,
安定 )－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。
此后 30多年间，总共成功开发了 30多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。
1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，
此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。
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镇静催眠药的作用机制
γ-氨基丁酸（ GABA）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。
迄今发现了 3个 GABA受体亚型,GABAA、
GABAB和 GABAC。
GABAA受体属于配体门控离子通道（ ligand-
gated ion channel），由 5个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。 GABA通过与 GABAA受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。
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镇静催眠药的作用机制
GABAA受体除包含内源性神经递质 GABA结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称 ω受体，因此又被称为 GABAA/苯二氮卓受体复合物（ GABAA/Benzodiazepine
Receptor Complex）。
苯二氮卓受体配体是 GABA功能的异位 (allosteric)
调节剂，如无 GABA存在它们无法发挥作用。
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镇静催眠药的作用机制
分子克隆研究发现了 5类组成 GABAA受体的亚单位，分别为 α1-6,β1-3,γ1-3,δ1和 ρ1-2。
α亚单位决定着 GABAA受体的药理特征。含有 α1、
α2,α3和 α5亚单位的 GABAA受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含 α1
亚单位的被称为 I型苯二氮卓受体（ BZ1或 ω1受体 ），包含 α2,α3或 α5亚单位的被称为 II型苯二氮卓受体（ BZ2或 ω2受体） 。
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镇静催眠药的作用机制
ω1受体介导镇静作用,ω2受体则介导记忆和认知功能。
有些文献中，为区分所含 α亚单位的不同，将包含 α1,α2,α3或 α5亚单位的 GABAA受体分别称为 ω1,ω2,ω3和 ω5受体。
包含 α4或 α6亚单位的 GABAA受体亚型对苯二氮卓不敏感。
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镇静催眠药的代表品种
巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。
卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药
（全部为 H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。
以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。
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苯二氮卓类
（ Benzodiazepines）
西泮类长效：地西泮 (安定 ),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；
中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。
唑仑类艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。
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治疗失眠症时,对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早的药物,如艾司唑仑,替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟的药物,如氟西泮和硝西泮为宜 。
阿普唑仑,地西泮,奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作 。
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唑仑类苯二氮卓药物艾司唑仑（ estazolam）
国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定?。
血峰时间为 1-2h，半衰期为 2h。剂型,1mg和 2mg片剂。
结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。
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米达唑仑 （ midazolam）
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1,2位并合咪唑环。
本品作用强度与安定相似，但起效快，作用短，
可用作超短效安眠药。
由于碱性较强,其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱导麻醉和麻醉前给药。
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苯二氮卓类的评价
作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。
苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（ dependency），导致药物滥用
（ abuse），停药易导致撤药反应 (withdrawl
reactions)和反弹性失眠 (rebound insomnia)。
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苯二氮卓类的评价
其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应
（ residual effect）或宿醉效应（ hangover
effect），对精神运动（ psychomotor）和记忆功能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。
此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。
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杂环类
（ Heterocyclic Sedative-Hypnotics）
鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。
其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。
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佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于 ω1受体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。
它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的负面影响小。
新一代 镇静催眠药的特点
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佐匹克隆 （ zopiclone）
Zimovane
佐匹克隆于 1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有 3.75mg和 7.5mg两种剂量规格。
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药效学 &药动学
环吡咯酮 (cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。
本品是 GABAA/苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。
本品的主要代谢产物为 N-氧化物和 N-去甲基物，
前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为 5h，与短效苯二氮卓相近。
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临床研究
佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。
本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。
苦回味（ bitter aftertaste）是最常见的不良反应，发生率为 3.6%。
多项临床试验 (最长 17周 )，未见耐药性产生。
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酒石酸唑吡坦 （ zolpidem tartrate）
Wyeth-Ambiem,Synthelabo-Stilnox
唑吡坦于 1988年在法国率先上市,1993年在美国上市，
用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有 5mg和 10mg两种剂量规格。
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唑吡坦属于咪唑并吡啶 (imidazopyridine)
化学结构类型。
本品选择性地结合 ω1受体，反映在动物试验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。
在为期 35天的对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（ 3和 4级）睡眠。
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药动学
唑吡坦半酒石酸盐 5mg和 10mg片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（ Tmax）均为 1.6h；消除半衰期（ t1/2）短暂,5mg和 10mg组分别为
2.6h和 2.5h。
唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。
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扎来普隆 （ zaleplon）
Wyeth公司 -Sonata
本品于 1999年 7月在丹麦和瑞典率先上市，
同年在美国上市。本品的适应症为失眠的短期治疗，剂型为胶囊剂，
有 5mg和 10mg两种剂量规格。
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药效学
本品是吡唑并嘧啶（ pyrazolopyrimidine）
类化合物，是大脑 ω1受体的选择性激动剂。
动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加
γ频率波的能量，而不影响 α和 β频率波，
提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠 。
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药动学
扎来普隆不但吸收迅速（ Tmax约为 1h），
而且消除迅速（ t1/2约为 1h），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学。
口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢
（ first-pass metabolism），绝对生物利用度仅 30.6%。
它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素 P450
酶系 3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。
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临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量 10mg后 1h
起床，也不会产生显著的损害精神运动和认知功能的残留效应，这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对 GABAA受体亚型的选择性和低亲合力）性质组合。
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艾佐匹克隆
（ eszopiclone）
艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的 S构型光学异构体。于 2005年 4月在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，
有 1mg,2mg和 3mg三种规格。
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手性转化
研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对 GABAA受体的亲合力比它的对映异构体 (R)-佐匹克隆高 50倍（ Ki
值分别为 21和 1130nM）。
血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血药浓度（ Cmax）和消除半衰期
（ t1/2）均是 (R)-佐匹克隆的 2倍。
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口服后被迅速吸收，消除半衰期约为 5h，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且避免翌日残留效应。
口服 2.5mg后的各项药动学参数 Cmax、达峰时间 (Tmax)、药时曲线下面积 (AUC)和 t1/2均与口服佐匹克隆 5mg相当。
一项为期 12个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。
耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。
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印第普隆（ indiplon）
印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。
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药效学和药动学
本品是苯二氮卓受体 ω1亚型的选择性强效激动剂，
可异位增强 ω1受体介导的抑制作用。
口服给药后，本品（ ED50 = 2.7 mg/kg）可在低于唑吡坦（ ED50 = 24.6 mg/kg）和扎来普隆
（ ED50 =6.1 mg/kg）的剂量抑制小鼠的运动活性，
该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（ flumazenil）逆转。
本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。
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新型镇静催眠药的研究进展
褪黑激素 (Melatonin)是松果体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。
褪黑激素受体有 MT1,MT2和 MT3三种亚型。 MT1
受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。
按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短
(仅 10-20min)，口服生物利用度低和选择性差。
目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性 MT1激动剂。
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ramelteon (TAK-375)
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ramelteon是日本武田公司发现的 MT1受体激动剂,正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的 III期临床试验。
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首先合成了褪黑激素的生物电子等排体 27。 SAR表明，
2,3-二氢茚 6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一系列 6位氧原子构象限制的三环 2,3-二氢茚类似物，发现茚并 [5,4-b]呋喃类化合物是其中作用最强的选择性 MT1受体激动剂，
并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到 26。
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构效关系研究
ramelteon是 S构型的单一对映异构体，对 MT1
的亲合力比 R构型的对映异构体强 500多倍，
提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。
ramelteon对 MT1具有极高亲合力（ Ki为
13.8pM），而对田鼠 MT3亲合力很低（ Ki为
2.6μM），选择性达 19万倍；褪黑激素的选择性为 335倍。
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焦虑障碍 5种主要类型
广泛性焦虑症 (general anxiety disorder,GAD)
强迫症 (obsessive-compulsive disorder,OCD)
惊恐症 (panic disorder,PD)
社会焦虑症 (social anxiety disorder,SAD或称
social phobia)
创伤后压力综合征 (posttraumatic stress disorder，
PTSD)
抗焦虑药 (Anxiolytics)
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抗焦虑药的发展历程
20世纪 60年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对 SAD有特效，
对其他药物无效的 OCD,PD和 PTSD也有效。
三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对 PD和 OCD有显著疗效，丙米嗪对 GAD疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解 PTSD的某些症状。
缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。
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抗焦虑药的发展历程
随着 20世纪 60年代氯氮卓和地西泮的先后上市，
苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。
1986年,5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。
1988年，第一个选择性 SSRIs氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得 SSRIs
在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。
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苯二氮卓类抗焦虑药
（ Benzodiazepines）
由于非选择性地作用于 GABAA受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、
催眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。
苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，
而半衰期长和 /或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。
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主要的苯二氮卓类抗焦虑药氯氮卓 (chlordiazepoxide)、
地西泮 (diazepam)、
氯卓酸钾 (potassium clorazepate)、
劳拉西泮 (lorazepam)、阿普唑仑 (alprazolam)、
奥沙西泮 (oxazepam)、溴西泮 (bromazepam)
和氯硝西泮 (clonazepam)等。
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苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗
GAD，具有有效率高和起效迅速的特点。相比需要数周方能见效的 MAOIs,TCAs和 SSRIs，
这是一个显著的优势。
尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批准用于 PD的治疗。氯硝西泮治疗 SAD有效。
苯二氮卓类对 OCD和 PTSD的疗效有限。
苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。
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5-羟色胺能抗焦虑药
（ Serotonergic Anxiolytics）
迄今共有丁螺环酮（ buspirone）和坦度螺酮
（ tandospirone）两个 5-羟色胺能抗焦虑药上市。
它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类
（ arylpiperazines）。其分子结构可分为 3部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分（ linker）。
很多这类化合物除具有所需的 5-HT1A亲合力之外，还对 D2和肾上腺素能 α1受体具有显著活性。因此，研究方向是提高对 5-HT1A受体的选择性，从而发现焦虑选择性的（ anxioselective）抗焦虑新品种。
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丁螺环酮 (buspirone)
本品于 1986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，
共有 4种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮 5 mg,10 mg、
15 mg和 30 mg。其适应症为广泛性焦虑症。
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丁螺环酮的发现本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述先导化合物进行结构优化而发现。
研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和 α受体阻断作用显著低于氯丙嗪。
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药效学
丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。
研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应
（如镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。
本品对 5-HT1A受体具有高亲合力（ IC50为
31nM），通过部分激动 5-HA1A受体而发挥抗焦虑药效。
本品对大脑 D2受体也有中等活性（ IC50为
250nM），但对苯二氮卓受体无显著亲合力，
也不影响 GABA结合 。
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药动学
丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对生物利用度仅为 4％。
研究表明，本品的主要代谢产物之一 6-羟基丁螺环酮对 5-HT1A受体的亲合力（ IC50为 57nM）接近丁螺环酮，而且口服给药后 6-羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮 40倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性代谢产物引起。
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坦度螺酮 (tandospirone)
本品于 1996年 12月在日本上市,2004年 2月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，
剂型为片剂，有 5mg和 10mg两种剂量规格，
适应症为广泛性焦虑症。
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设计思想
SAR表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。因此，用其他酰亚胺片断替换丁螺环酮的 8-氮杂螺 [4,5]癸烷 -
7,9-二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的化合物。
连接部分以饱和四碳链为最佳，以 2-亚丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则活性降低。
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坦度螺酮为 5-HT1A受体激动剂
动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品的抗焦虑选择性更高。
临床试验：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；
对与焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良好的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，
偶有恶心、呕吐；无药物依赖性；无停药反跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类治疗的患者疗效稍差。
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选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRIs）
迄今已上市的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂包括：
氟西汀（ Fluoxetine）、帕罗西汀（ Paroxetine）、
舍曲林（ Sertraline）、西酞普兰（ Citalopram）、
艾西酞普兰（ Escitalopram）和氟伏沙明
（ Fluvoxamine）。
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选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症焦虑症 适用的选择性 SSRIs
广泛性焦虑症 帕罗西汀、艾西酞普兰强迫症 氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰惊恐症 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾西酞普兰社会焦虑症 帕罗西汀、舍曲林、艾西酞普兰创伤后压力综合征 舍曲林、帕罗西汀
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SSRIs安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺环酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的
SSRIs已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得日益广泛的应用。
目前,SSRIs已经是治疗 OCD,PD,SAD和 PTSD的一线药物。帕罗西汀的适应症涵盖全部 5种主要焦虑障碍。 SSRIs的主要缺陷在于起效缓慢，可通过短期加用苯二氮卓类加以弥补。
此外，抗抑郁药 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂文拉法辛（ venlafaxine）也已获准用于治疗
GAD。
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开发中的抗焦虑药
GABAA/苯二氮卓受体配体
(GABAA/Benzodiazepine receptor ligands)
5-HT2受体拮抗剂
(5-HT2 receptor antagonist）
谷氨酸受体激动剂
(glutamate receptors agonist）
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GABAA/苯二氮卓受体配体
GABAA/苯二氮卓受体复合物仍然是抗焦虑药研究的重要靶点。
研究趋势是强调对受体亚型的选择性和 /
或对受体激动作用的适宜程度，以期发现既保持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，
又具有更高安全性的新型抗焦虑药。
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帕戈克隆（ pagoclone）
治疗广泛性焦虑症和惊恐症的 III期临床
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帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。
对 GABAA/苯二氮卓受体具有高亲合力 (IC50为
0.4nM)，表现为部分激动剂，但对各个受体亚型无选择性。
随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续 8周每日口服本品 0.3mg可显著减少惊恐症发作，明显降低严重焦虑症患者的 Hamilton焦虑量表总分；本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期无具有临床意义的镇静作用和撤药症状。
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SL-651498
吡啶并吲哚（ pyridoindole）衍生物处于治疗广泛性焦虑症和肌肉痉挛的 II期临床试验
N
N
N
O
O
F
C H
3
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SL-651498具有新颖的化学结构类型。
体外研究表明，它对于包含 α2和 α3亚单位的
GABAA受体具有选择性。
动物试验显示，它诱导肌松和镇静的剂量大大高于产生抗焦虑样活性的剂量，提示本品的抗焦虑作用具有特异性；也不会产生耐药性和依赖性。
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5-HT2受体拮抗剂
研究表明，焦虑障碍的发生可能与中枢 5-HT2受体超敏也有关联。
5-HT2受体的全部 3个亚型 5-HT2A,5-HT2B和 5-
HT2C都或多或少与焦虑障碍有关，尤以 5-HT2A和
5-HT2C为甚。
因此,5-HT2受体拮抗剂也是寻找新型 5-羟色胺能抗焦虑药的重要研究方向，虽然迄今尚无此类药物上市。
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依利色林（ elipvanserin）
属于酮肟类化学结构，碳氮双键具有顺式构型。
处于治疗焦虑症和抑郁症等的 II期临床试验。
N
O
N
OH
F
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依利色林是一种新型的强效和选择性的 5-HT2
受体拮抗剂，口服有效，并且作用较持久。
它对 5-HT2受体具有高亲合力，对 5-HT1C有中等亲合力，对其他 5-HT1受体亚型、多巴胺受体、肾上腺素能 α受体、钠和钙通道以及组胺
H1受体均无亲合力，也不抑制去甲肾上腺素、
5-羟色胺和多巴胺的再摄取。
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谷氨酸受体激动剂
L-谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。
L-谷氨酸受体分为离子型谷氨酸受体
（ ionotropic glutamate receptors,iGluRs）和代谢型谷氨酸受体（ metabotropic glutamate
receptors,mGluRs）两大类。后者包括 8种不同受体（ mGluR1-8），可分成三组。
研究表明，抑制兴奋性的谷氨酸系统和激动抑制性的 GABA系统一样，可产生抗焦虑作用。
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eglumetad（ LY-354740）
治疗广泛性焦虑症和辅助戒烟的 II期临床。
H
N H
2
C O
2
H
H O
2
C
H
H
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第二组 mGluRs与腺苷环化酶负性偶联，其激动剂可抑制第二信使单磷酸 3’,5’-环状腺苷
（ cAMP）的生成，发挥中枢抑制作用。
体外试验表明，本品是第二组 mGluRs的高效激动剂（ EC50为 0.055μM），但对其他谷氨酸受体在 100μM高浓度也无活性，表现出高选择性。
在动物模型中，本品显示抗焦虑样口服活性。
镇静催眠药分类
睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物，
主要包括巴比妥类 (Barbiturates)、苯二氮卓类 (Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药
(Halogenated Sedative-Hypnotics)、杂环类镇静催眠药 (Heterocyclic Sedative-
Hypnotics)、抗组胺药 (Antihistamines)和其他镇静催眠药。
镇静催眠药 Sedative-Hypnotics)
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镇静催眠药的发展历程
19世纪 20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。
1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛
（ chloral hydrate）被用于临床。
20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药 5,5-二乙基巴比妥酸。
1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（ glutethimide）。
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镇静催眠药的发展历程
罗氏公司分别于 1960年和 1963年上市了氯氮卓
(chlordiazepoxide,利眠宁 )和地西泮 (diazepam,
安定 )－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。
此后 30多年间，总共成功开发了 30多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。
1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，
此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。
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镇静催眠药的作用机制
γ-氨基丁酸（ GABA）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。
迄今发现了 3个 GABA受体亚型,GABAA、
GABAB和 GABAC。
GABAA受体属于配体门控离子通道（ ligand-
gated ion channel），由 5个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。 GABA通过与 GABAA受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。
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镇静催眠药的作用机制
GABAA受体除包含内源性神经递质 GABA结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称 ω受体，因此又被称为 GABAA/苯二氮卓受体复合物（ GABAA/Benzodiazepine
Receptor Complex）。
苯二氮卓受体配体是 GABA功能的异位 (allosteric)
调节剂，如无 GABA存在它们无法发挥作用。
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镇静催眠药的作用机制
分子克隆研究发现了 5类组成 GABAA受体的亚单位，分别为 α1-6,β1-3,γ1-3,δ1和 ρ1-2。
α亚单位决定着 GABAA受体的药理特征。含有 α1、
α2,α3和 α5亚单位的 GABAA受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含 α1
亚单位的被称为 I型苯二氮卓受体（ BZ1或 ω1受体 ），包含 α2,α3或 α5亚单位的被称为 II型苯二氮卓受体（ BZ2或 ω2受体） 。
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镇静催眠药的作用机制
ω1受体介导镇静作用,ω2受体则介导记忆和认知功能。
有些文献中，为区分所含 α亚单位的不同，将包含 α1,α2,α3或 α5亚单位的 GABAA受体分别称为 ω1,ω2,ω3和 ω5受体。
包含 α4或 α6亚单位的 GABAA受体亚型对苯二氮卓不敏感。
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镇静催眠药的代表品种
巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。
卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药
（全部为 H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。
以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。
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苯二氮卓类
（ Benzodiazepines）
西泮类长效：地西泮 (安定 ),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；
中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。
唑仑类艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。
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治疗失眠症时,对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早的药物,如艾司唑仑,替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟的药物,如氟西泮和硝西泮为宜 。
阿普唑仑,地西泮,奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作 。
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唑仑类苯二氮卓药物艾司唑仑（ estazolam）
国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定?。
血峰时间为 1-2h，半衰期为 2h。剂型,1mg和 2mg片剂。
结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。
N
N
N
NCl
P h
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米达唑仑 （ midazolam）
N
N
NCl
CH
3
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1,2位并合咪唑环。
本品作用强度与安定相似，但起效快，作用短，
可用作超短效安眠药。
由于碱性较强,其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱导麻醉和麻醉前给药。
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苯二氮卓类的评价
作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。
苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（ dependency），导致药物滥用
（ abuse），停药易导致撤药反应 (withdrawl
reactions)和反弹性失眠 (rebound insomnia)。
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苯二氮卓类的评价
其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应
（ residual effect）或宿醉效应（ hangover
effect），对精神运动（ psychomotor）和记忆功能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。
此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。
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杂环类
（ Heterocyclic Sedative-Hypnotics）
鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。
其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。
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佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于 ω1受体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。
它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的负面影响小。
新一代 镇静催眠药的特点
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佐匹克隆 （ zopiclone）
Zimovane
佐匹克隆于 1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有 3.75mg和 7.5mg两种剂量规格。
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N
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药效学 &药动学
环吡咯酮 (cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。
本品是 GABAA/苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。
本品的主要代谢产物为 N-氧化物和 N-去甲基物，
前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为 5h，与短效苯二氮卓相近。
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临床研究
佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。
本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。
苦回味（ bitter aftertaste）是最常见的不良反应，发生率为 3.6%。
多项临床试验 (最长 17周 )，未见耐药性产生。
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酒石酸唑吡坦 （ zolpidem tartrate）
Wyeth-Ambiem,Synthelabo-Stilnox
唑吡坦于 1988年在法国率先上市,1993年在美国上市，
用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有 5mg和 10mg两种剂量规格。
N
N
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3
N
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C H
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唑吡坦属于咪唑并吡啶 (imidazopyridine)
化学结构类型。
本品选择性地结合 ω1受体，反映在动物试验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。
在为期 35天的对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（ 3和 4级）睡眠。
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药动学
唑吡坦半酒石酸盐 5mg和 10mg片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（ Tmax）均为 1.6h；消除半衰期（ t1/2）短暂,5mg和 10mg组分别为
2.6h和 2.5h。
唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。
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扎来普隆 （ zaleplon）
Wyeth公司 -Sonata
本品于 1999年 7月在丹麦和瑞典率先上市，
同年在美国上市。本品的适应症为失眠的短期治疗，剂型为胶囊剂，
有 5mg和 10mg两种剂量规格。
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药效学
本品是吡唑并嘧啶（ pyrazolopyrimidine）
类化合物，是大脑 ω1受体的选择性激动剂。
动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加
γ频率波的能量，而不影响 α和 β频率波，
提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠 。
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药动学
扎来普隆不但吸收迅速（ Tmax约为 1h），
而且消除迅速（ t1/2约为 1h），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学。
口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢
（ first-pass metabolism），绝对生物利用度仅 30.6%。
它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素 P450
酶系 3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。
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临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量 10mg后 1h
起床，也不会产生显著的损害精神运动和认知功能的残留效应，这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对 GABAA受体亚型的选择性和低亲合力）性质组合。
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艾佐匹克隆
（ eszopiclone）
艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的 S构型光学异构体。于 2005年 4月在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，
有 1mg,2mg和 3mg三种规格。
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3
N
N
N
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Cl
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O
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手性转化
研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对 GABAA受体的亲合力比它的对映异构体 (R)-佐匹克隆高 50倍（ Ki
值分别为 21和 1130nM）。
血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血药浓度（ Cmax）和消除半衰期
（ t1/2）均是 (R)-佐匹克隆的 2倍。
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口服后被迅速吸收，消除半衰期约为 5h，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且避免翌日残留效应。
口服 2.5mg后的各项药动学参数 Cmax、达峰时间 (Tmax)、药时曲线下面积 (AUC)和 t1/2均与口服佐匹克隆 5mg相当。
一项为期 12个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。
耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。
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印第普隆（ indiplon）
印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。
S
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药效学和药动学
本品是苯二氮卓受体 ω1亚型的选择性强效激动剂，
可异位增强 ω1受体介导的抑制作用。
口服给药后，本品（ ED50 = 2.7 mg/kg）可在低于唑吡坦（ ED50 = 24.6 mg/kg）和扎来普隆
（ ED50 =6.1 mg/kg）的剂量抑制小鼠的运动活性，
该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（ flumazenil）逆转。
本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。
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新型镇静催眠药的研究进展
褪黑激素 (Melatonin)是松果体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。
褪黑激素受体有 MT1,MT2和 MT3三种亚型。 MT1
受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。
按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短
(仅 10-20min)，口服生物利用度低和选择性差。
目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性 MT1激动剂。
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ramelteon (TAK-375)
O
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ramelteon是日本武田公司发现的 MT1受体激动剂,正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的 III期临床试验。
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25 26
2827
首先合成了褪黑激素的生物电子等排体 27。 SAR表明，
2,3-二氢茚 6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一系列 6位氧原子构象限制的三环 2,3-二氢茚类似物，发现茚并 [5,4-b]呋喃类化合物是其中作用最强的选择性 MT1受体激动剂，
并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到 26。
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构效关系研究
ramelteon是 S构型的单一对映异构体，对 MT1
的亲合力比 R构型的对映异构体强 500多倍，
提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。
ramelteon对 MT1具有极高亲合力（ Ki为
13.8pM），而对田鼠 MT3亲合力很低（ Ki为
2.6μM），选择性达 19万倍；褪黑激素的选择性为 335倍。
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焦虑障碍 5种主要类型
广泛性焦虑症 (general anxiety disorder,GAD)
强迫症 (obsessive-compulsive disorder,OCD)
惊恐症 (panic disorder,PD)
社会焦虑症 (social anxiety disorder,SAD或称
social phobia)
创伤后压力综合征 (posttraumatic stress disorder，
PTSD)
抗焦虑药 (Anxiolytics)
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抗焦虑药的发展历程
20世纪 60年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对 SAD有特效，
对其他药物无效的 OCD,PD和 PTSD也有效。
三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对 PD和 OCD有显著疗效，丙米嗪对 GAD疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解 PTSD的某些症状。
缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。
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抗焦虑药的发展历程
随着 20世纪 60年代氯氮卓和地西泮的先后上市，
苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。
1986年,5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。
1988年，第一个选择性 SSRIs氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得 SSRIs
在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。
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苯二氮卓类抗焦虑药
（ Benzodiazepines）
由于非选择性地作用于 GABAA受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、
催眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。
苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，
而半衰期长和 /或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。
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主要的苯二氮卓类抗焦虑药氯氮卓 (chlordiazepoxide)、
地西泮 (diazepam)、
氯卓酸钾 (potassium clorazepate)、
劳拉西泮 (lorazepam)、阿普唑仑 (alprazolam)、
奥沙西泮 (oxazepam)、溴西泮 (bromazepam)
和氯硝西泮 (clonazepam)等。
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苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗
GAD，具有有效率高和起效迅速的特点。相比需要数周方能见效的 MAOIs,TCAs和 SSRIs，
这是一个显著的优势。
尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批准用于 PD的治疗。氯硝西泮治疗 SAD有效。
苯二氮卓类对 OCD和 PTSD的疗效有限。
苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。
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5-羟色胺能抗焦虑药
（ Serotonergic Anxiolytics）
迄今共有丁螺环酮（ buspirone）和坦度螺酮
（ tandospirone）两个 5-羟色胺能抗焦虑药上市。
它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类
（ arylpiperazines）。其分子结构可分为 3部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分（ linker）。
很多这类化合物除具有所需的 5-HT1A亲合力之外，还对 D2和肾上腺素能 α1受体具有显著活性。因此，研究方向是提高对 5-HT1A受体的选择性，从而发现焦虑选择性的（ anxioselective）抗焦虑新品种。
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丁螺环酮 (buspirone)
本品于 1986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，
共有 4种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮 5 mg,10 mg、
15 mg和 30 mg。其适应症为广泛性焦虑症。
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N N( C H
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丁螺环酮的发现本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述先导化合物进行结构优化而发现。
研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和 α受体阻断作用显著低于氯丙嗪。
N N( C H
2
)
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药效学
丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。
研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应
（如镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。
本品对 5-HT1A受体具有高亲合力（ IC50为
31nM），通过部分激动 5-HA1A受体而发挥抗焦虑药效。
本品对大脑 D2受体也有中等活性（ IC50为
250nM），但对苯二氮卓受体无显著亲合力，
也不影响 GABA结合 。
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药动学
丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对生物利用度仅为 4％。
研究表明，本品的主要代谢产物之一 6-羟基丁螺环酮对 5-HT1A受体的亲合力（ IC50为 57nM）接近丁螺环酮，而且口服给药后 6-羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮 40倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性代谢产物引起。
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坦度螺酮 (tandospirone)
本品于 1996年 12月在日本上市,2004年 2月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，
剂型为片剂，有 5mg和 10mg两种剂量规格，
适应症为广泛性焦虑症。
N
O
O
( C H
2
)
4
N
N
N N
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设计思想
SAR表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。因此，用其他酰亚胺片断替换丁螺环酮的 8-氮杂螺 [4,5]癸烷 -
7,9-二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的化合物。
连接部分以饱和四碳链为最佳，以 2-亚丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则活性降低。
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坦度螺酮为 5-HT1A受体激动剂
动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品的抗焦虑选择性更高。
临床试验：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；
对与焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良好的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，
偶有恶心、呕吐；无药物依赖性；无停药反跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类治疗的患者疗效稍差。
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选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRIs）
迄今已上市的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂包括：
氟西汀（ Fluoxetine）、帕罗西汀（ Paroxetine）、
舍曲林（ Sertraline）、西酞普兰（ Citalopram）、
艾西酞普兰（ Escitalopram）和氟伏沙明
（ Fluvoxamine）。
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选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症焦虑症 适用的选择性 SSRIs
广泛性焦虑症 帕罗西汀、艾西酞普兰强迫症 氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰惊恐症 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾西酞普兰社会焦虑症 帕罗西汀、舍曲林、艾西酞普兰创伤后压力综合征 舍曲林、帕罗西汀
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SSRIs安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺环酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的
SSRIs已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得日益广泛的应用。
目前,SSRIs已经是治疗 OCD,PD,SAD和 PTSD的一线药物。帕罗西汀的适应症涵盖全部 5种主要焦虑障碍。 SSRIs的主要缺陷在于起效缓慢，可通过短期加用苯二氮卓类加以弥补。
此外，抗抑郁药 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂文拉法辛（ venlafaxine）也已获准用于治疗
GAD。
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开发中的抗焦虑药
GABAA/苯二氮卓受体配体
(GABAA/Benzodiazepine receptor ligands)
5-HT2受体拮抗剂
(5-HT2 receptor antagonist）
谷氨酸受体激动剂
(glutamate receptors agonist）
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GABAA/苯二氮卓受体配体
GABAA/苯二氮卓受体复合物仍然是抗焦虑药研究的重要靶点。
研究趋势是强调对受体亚型的选择性和 /
或对受体激动作用的适宜程度，以期发现既保持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，
又具有更高安全性的新型抗焦虑药。
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帕戈克隆（ pagoclone）
治疗广泛性焦虑症和惊恐症的 III期临床
N NN
O
O
Cl
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帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。
对 GABAA/苯二氮卓受体具有高亲合力 (IC50为
0.4nM)，表现为部分激动剂，但对各个受体亚型无选择性。
随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续 8周每日口服本品 0.3mg可显著减少惊恐症发作，明显降低严重焦虑症患者的 Hamilton焦虑量表总分；本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期无具有临床意义的镇静作用和撤药症状。
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SL-651498
吡啶并吲哚（ pyridoindole）衍生物处于治疗广泛性焦虑症和肌肉痉挛的 II期临床试验
N
N
N
O
O
F
C H
3
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SL-651498具有新颖的化学结构类型。
体外研究表明，它对于包含 α2和 α3亚单位的
GABAA受体具有选择性。
动物试验显示，它诱导肌松和镇静的剂量大大高于产生抗焦虑样活性的剂量，提示本品的抗焦虑作用具有特异性；也不会产生耐药性和依赖性。
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5-HT2受体拮抗剂
研究表明，焦虑障碍的发生可能与中枢 5-HT2受体超敏也有关联。
5-HT2受体的全部 3个亚型 5-HT2A,5-HT2B和 5-
HT2C都或多或少与焦虑障碍有关，尤以 5-HT2A和
5-HT2C为甚。
因此,5-HT2受体拮抗剂也是寻找新型 5-羟色胺能抗焦虑药的重要研究方向，虽然迄今尚无此类药物上市。
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依利色林（ elipvanserin）
属于酮肟类化学结构，碳氮双键具有顺式构型。
处于治疗焦虑症和抑郁症等的 II期临床试验。
N
O
N
OH
F
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依利色林是一种新型的强效和选择性的 5-HT2
受体拮抗剂，口服有效，并且作用较持久。
它对 5-HT2受体具有高亲合力，对 5-HT1C有中等亲合力，对其他 5-HT1受体亚型、多巴胺受体、肾上腺素能 α受体、钠和钙通道以及组胺
H1受体均无亲合力，也不抑制去甲肾上腺素、
5-羟色胺和多巴胺的再摄取。
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谷氨酸受体激动剂
L-谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。
L-谷氨酸受体分为离子型谷氨酸受体
（ ionotropic glutamate receptors,iGluRs）和代谢型谷氨酸受体（ metabotropic glutamate
receptors,mGluRs）两大类。后者包括 8种不同受体（ mGluR1-8），可分成三组。
研究表明，抑制兴奋性的谷氨酸系统和激动抑制性的 GABA系统一样，可产生抗焦虑作用。
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eglumetad（ LY-354740）
治疗广泛性焦虑症和辅助戒烟的 II期临床。
H
N H
2
C O
2
H
H O
2
C
H
H
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第二组 mGluRs与腺苷环化酶负性偶联，其激动剂可抑制第二信使单磷酸 3’,5’-环状腺苷
（ cAMP）的生成，发挥中枢抑制作用。
体外试验表明，本品是第二组 mGluRs的高效激动剂（ EC50为 0.055μM），但对其他谷氨酸受体在 100μM高浓度也无活性，表现出高选择性。
在动物模型中，本品显示抗焦虑样口服活性。
