第 10章 抗病毒药物
(Antiviral Agents)
病毒,是一种非细胞型微生物，最小的生命单位，其核心是脱氧核糖核酸（ DNA）或核糖核酸 (RNA)，外壳是蛋白质。
病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞内增殖,并将遗传信息传递给子代。
病毒分成 DNA病毒和 RNA病毒两大类。
病毒感染引起多种疾病，约 60%的流行性传染病由病毒引起。
早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、
和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。 1980年世界卫生组织（ WHO）宣布全球消灭天花。
但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；
而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达 1200多种近年来 发病率最高,危害性最大的是：
人免疫缺陷病毒 （ HIV） 所致的艾滋病 （ AIDS）
和乙型肝炎病毒 （ HBV） 引起的乙型病毒性肝炎 。
2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征 （ SARS）,波及全球 32个国家和地区,感染病例 8422人,死亡 916人 。
SARS由一种新型冠状病毒引起,突如其来的
SARS给人类以灾难和警示 。 2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。
早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。
随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。
根据靶分子结构的生物特点,设计药物分子进行高通量筛选,寻找先导化合物 。 再通过化学结构修饰,
毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药 。 根据其适应症,可分为：
一,抗疱疹病毒药物二,抗免疫缺陷病毒药物三,抗肝炎病毒药物四,抗呼吸道病毒感染药物 。
一,抗疱疹病毒药物
(Anti-herpes Virus Agents)
人类疱疹病毒,属 DNA病毒,主要有单纯疱疹病毒 1型和 2型 （ HSV-1,HSV-2）,水痘 -带状疱疹病毒
（ VZV）,爱泼司坦 -巴尔病毒 （ EBV）,巨细胞病毒
（ CMV） 和人疱疹病毒 6型 （ HHV-6） 等 。
疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎,唇疱疹,生殖器疱疹,带状疱疹,视网膜炎,间质性肺炎,胃肠炎和脑炎等 。
抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类
（一） 核苷类核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。 NH
N
O
O
O
O HOH
OH
NH
N
O
O
C H 3
O
OH
OH
N
NO
N H
2
O
O HOH
OH
O
O HOH
OH
N
NN
N
N H
2
O
O HOH
OH
N
N
NNH
2
NH
O
尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺苷 鸟嘌啉核苷
1、嘧啶类碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代 5位的甲基,1962
年以外用滴眼剂治疗 HSV，继而合成许多类似物,
NH
N
O
R
O
O
OH
OH
C F
3
C
2
H
5
C H C H
3
C H
3
C H = C H B r
R =C H 3
I
胸 腺嘧啶核苷碘苷 ( 1)
曲 氟尿 苷 ( 2)
依 度尿 苷 ( 3)
依 培 夫定 ( 4)
溴夫定 ( 5)
作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制 DNA聚合酶，阻碍病毒 DNA的合成。
阿糖胞苷 （ 6） 是胞嘧啶衍生物,其类似物安西他滨 （ Ancitabine,7）
和依巴他滨 （ 8） 先后上市,对 HSV-1,HSV-2和 VZV等均有强抑制作用,但选择性较差 。
N
N
N H
2
O
O
OH
OH
OH
N
N
N H
O
O
OH
OH
N
N
N H
2
O
I
O
OH
OH
NO
NH
Br
O
O
OH
OH O H
7 8 96
尿嘧啶核苷的 5位引入溴乙烯基（索利夫定 9）有很强的抑制疱症病毒作用，细胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用 5－
氟尿嘧啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。
核糖的改造尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的 2’位以氟或甲烯基取代的类似物如 10,11,12对多种 DNA病毒有强效 但细胞毒性大 。
O
O H
N
NH
O
N H
2
X
OH
F
O
O H
N
NH
O
O
X
OH
C H
2
O
O H
N
NH
O
X
OH
C H
2
N H
2
10
X = H,F,C l,Br,I,C H
3
C
2
H
5
,C H = C H
2
C H = C H Br
11 12
将 3’-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。
核糖被其他环状基团取代如 13和 14活性高而无明显毒性,改变氧位置得异核苷 15,稳定性好,对 HSV活性高 。
O
O
NH
N
O
Br
O
O H
O
O
NH
N
O
O
O H
X
O
NH
N
O
O
Br
O H
OH
13
X = C l,Br,I
14
15
2,嘌呤类阿糖腺苷（ 16）从链霉菌的培养液中提取，对 HSV和 VZV等有明显活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯 -单磷酸阿糖腺苷 (17)在水中溶解度大，可供静脉或肌肉注射
O
N
N
N
N
N H
2
OHR O
O H
P ( O H )
2
O
N
N
NH
N
OOH
NH
2
O
N
N
NH
NNH
2
O
O
OH
O H
N
N
NH
NNH
2
O
OH
O H
H1 6 R =
H
1 7 R =
18
19 20
H
腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核糖的 2和 3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦
（ 18）更昔洛韦（ 19）和喷昔洛韦（ 20）。
阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对 HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强
300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强 160倍。
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶
（ TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒 DNA
的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药物，毒性低。
1981年上市，在 60多个国家销售，有 6种制剂，是销售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒谱窄。
为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦
（ 21）,缬更昔洛韦（ 22）和泛昔洛韦（ 23）
伐昔洛韦 （ 21）
阿昔洛韦的 L-缬氨酸酯,水溶性是阿昔洛韦的 60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的 3倍。
N
NNH
N
O
NH 2
C H 2 O C H 2 C H 2 O H
( C H 3 ) 2 C H C H C O O H
N H O C O C H 2 P h
D C C
N
NNH
N
O
NH 2
C H 2 O C H 2 C H 2 O C C H C H ( C H 3 ) 2
O N H O C O C H 2 P h
+
P d / C
N
NNH
N
O
NH 2
C H 2 O C H 2 C H 2 O C
O
C H
N H 2
C H ( C H 3 ) 2
21
缬更昔洛韦 （ 22）
更昔洛韦的前药,为病毒 DNA聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑制剂及 DNA链终止剂,可减少更昔洛韦的毒性,口服生物利用度达到 60.9%,比 更昔洛韦大 10倍,主要用于巨细胞的感染 。
N
N H
N
N
O
N H
2
O
OH
OH
O
N
O
O
C H
3
CH
3
P h C H
2
O C O
E t
3
N
N
N H
N
N
O
N H
2
O
O
O
O
N
H
P h C H
2
O C O
C H
3CH
3
O
N
H
P h C H
2
O C O
C H
3
CH
3
P r N H
2
N
N H
N
N
O
N H
2
O
OH
O
O
N
H
P h C H
2
O C O
C H
3
CH
3
H
2
,P d / C
M e O H / H C l
N
N H
N
N
O
N H
2
O
OH
O
O
NH
2
C H
3
CH
3
+
.
HCl
22
泛昔洛韦 （ 23）
喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦，在 TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进而抑制病毒 DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高 5倍 。
N
H
N
N
N
Cl
NH
2
K
2
C O
3
I C H
2
C H
2
C H ( C H
2
O C O C H
3
)
2
N
N
N
N
Cl
NH
2
C H
2
C H
2
C H ( C H
2
O C O C H
3
)
2
P d / C,H
2
N
N
N
NNH
2
C H
2
C H
2
C H ( C H
2
O C O C H
3
)
2
+
23
（二） 非核苷类核苷类药物通过与天然底物竞争性地与病毒的酶结合，
抑制病毒的复制而发挥作用，长期使用易产生耐药性。非核苷类药物已上市的有 酞丁胺 （ 24），膦甲酸钠（ 25）和咪喹莫特（ 26）等
C
N C H C C H = N N H C N H
2
C
O
O
C H
3
N N H C N H
2
S
S
47酞丁胺 是我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药,外用,
其作用机制：阻断病毒 mRNA译制蛋白质,有抑制 HSV-1和
HSV-2的致细胞病变,病毒空斑形成和病毒繁殖的作用 。
P
N a O
N a O
O
C O O N a
25
膦甲酸钠 （ 25） 是焦磷酸盐的类似物,1924年合成,
1978年发现有抗病毒作用 。
作用机制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位,不涉及 TK,故对阿昔洛韦等耐药株有效 。
N
N
N N H
2
C H
3
CH
3
26
咪喹莫特 (26) 是一种具有免疫调节作用的抗病毒剂,
体外试验无直接抑制病毒复制的活性,进入体内通过诱生干扰素和多种细胞因子如白介素和肿瘤坏死因子而起抗病毒作用 。
二、抗人免疫缺陷病毒药
HIV是一种可侵袭全身免疫系统,导致 AIDS的病毒,属 RNA逆转录病毒 。 自 1970年末在非洲发现首例
AIDS病例以来,随后延蔓至北美,欧洲,肆虐全球,
严重威胁人类的健康和生存 。 联合国报道,目前世界上每天有 6000人感染 HIV,我国卫生部 2003年公布中国 HIV感染者 84万,患者 8万,已死亡近 20万人 。 我国
HIV病毒感染正以 30-40%的速度递增,AIDS已列为中国重点控制的重大疾病之一 。
HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、
核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。
从 HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、
整合和装配等 3个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对 HIV的作用靶点。
随着 HIV在全球的快速蔓延，抗 HIV药物发展迅速,药物研究主要分为五个方面：
（一）核苷类逆转录酶抑制剂
（二）非核苷类逆转录酶抑制剂
（三） 蛋白酶抑制剂
（四） 整合酶抑制剂
（五）融合酶抑制剂
（一）核苷类逆转录酶抑制剂（ NRTIs）
逆转录酶（ RT）是 HIV复制过程中的一个重要酶，
而人类细胞中无此酶,NRTI的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制 HIV RT作用。均为 HIV RT 底物的竞争性抑制剂，抑制 RT活性，阻碍病毒 DNA合成 。
抗 HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分
O BOH
X Y
NH
N
O
C H 3
O
N
NO
N H 2
N
NN
N
N H 2
B =
胸腺嘧啶 胞嘧啶 腺嘌呤
NH
NO
O
C H 3
O
N 3
OH
27
齐多夫定（ 27）是第一个上市的 AIDS治疗药，
以 N3替代胸腺嘧啶核苷的 3’ 位羟基有强的抗 HIV活性，以 3’－ F或 3’－ NH2取代仍有强活性，但毒性大，
2’,3’位同时引入 F和 N3基团或都引入 F原子，抗 HIV活性也丧失 。
司坦夫定（ 28），是 胸腺嘧啶核苷的脱水产物,
对酸稳定，口服吸收好，作用机制同齐多夫定，已上市。
NH
NO
O
C H 3
O
OH
28
N
NO
N H
2
O
OH
29
N
NO
NH2
S
O
OH
30
N
NO
N H 2
S
O
OH
F
31
扎西他滨（ 29）为 2’,3’-双脱氧胞苷,1992年上市,作用机制同齐多夫定,在 5位引入氟能保留其活性，引入其它卤素或甲基则失去活性拉米夫定（ 30） 双脱氧硫代胞苷化合物，有 D和 L两种异构体，都具有抗 HIV作用，抗病毒活性 L型比 D型强，细胞毒性小，作用持久且能提高机体免疫力，还具有抗乙肝病毒作用。
恩曲他滨（ 31）是拉米夫定的 5位氟代的类似物，是 HIV和
HBV的逆转录酶高效选择性抑制剂，优于拉米夫定。
恩曲他滨 的合成
H O O C C H ( O H ) 2 S S
O H
OH
CH 3 C H 3
O H
S
O
CH 3 C H 3
C H 3
O
O
O H
C H 3
+ +
A c 2 O
S
O
CH 3 C H 3
C H 3
O
O
O A c
N
N
H
O
F
N H 2
N
N
S
O
CH 3 C H 3
C H 3
O
O
O N H
2
F
L i A lH
4
N
NO
N H
2
F
S
O
OH
31
NH
N
N
N
O
OH
N H
2
NH
N
N
N
O
OH
O
32
33
双脱氧腺苷（ 32）有抗病毒作用，
但对 HIV活性较低，口服后产生肾毒性。
去羟肌苷（ 33）是 32在体内被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用机制与齐多夫定类似，对齐多夫定耐药的 HIV株仍有效,1991年上市
N
N
N H
N
O
N H
2OH
34 N
N
N
N
N H
OH
N H
2
35
Carbovir(34)是一种碳环核苷类事物,对 HIV
RT有抑制作用,结构改造后找到阿巴卡韦 (35)。
阿巴卡韦 (35)对 HIV有很强的抑制作用，口服生物利用度达 76－ 100％，并可进入 CNS，耐药性发展较慢,1998年上市。
N
N
N
N
N H
2
P O
C H
3
OH
OH
O
36 N
N
N
N
N H
2
CH
3
CH
3
O
O
O O
P
OO
O
O
CH
3
C H
3
O
O
C H
3
37
开环核苷类化合物中，腺嘌呤的 N-(2-膦酰基甲氧基丙基 )衍生物 (R)-PMPA（ 36）选择性抗 HIV
活性强，但口服生物利用度低，合成其前药二碳酸酯化合物（替诺福韦酯,37）
替诺福韦酯与（ 36）相比，除抗 HIV活性更强、口服生物利用度明显提高外，其化学稳定性和对酶的稳定性也得到改善。因不依赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，
不良反应较低，已于 2001年上市。
替诺福韦酯 的合成
O
O H
CH
3
O H
O H
OO
O
C H
3
N
N
N
N
N H
2
O H
M e
T S O P ( O E t )
2
O
N
N
N
N
N H
2
O
M e
P ( O E t )
2
O
T M S B r,N a O H
N
N
N
N
N H
2
O
M e
P ( O H )
2
O
P d / C,H
2
( E t O )
2
CO 腺嘌 呤
36
N
NN
N
N H 2
O
M e
P
O
O O
O
O
H
C O O H
H O O C
H
C l C H 2 O C O O C H ( C H 3 ) 2
福韦酯
( )
2
富马酸 替 诺
37
（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（ NNRTIS）
NRTIS治疗 HIV感染,由于耐药病毒株的出现和一些严重不良反应的发生,使其疗效受到较大的局限性 。
通过广筛已发现有 30多种不同类型的 NNRTIs,虽然它们的结构各不相同,但可结合在 RT活性位点附近的疏水区而引起其催化部位的结构变化,属于非竞争性抑制剂 。
现在已有奈韦拉平 （ 38）,地拉韦啶 （ 39） 和依发韦伦 （ 41） 三个药物上市 。
奈韦拉平 是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物,对 HIV-1 RT IC50为
0.08μ mol/L,口服生物利用度较好,已于 1996年上市,但易产生耐药 。
地拉韦 啶 （ 39） 是 双 （ 杂环芳基 ） 哌嗪衍生物
90年代初通过计算机广筛发现 U-80493E（ 40）对 HIV-1 RT有较好的抑制作用，以杂环替代其苯环活性可提高 10-100倍，经结构改造，
发现地拉韦平活性最强,1997年上市。
NN
N
H
N
O
CH 3
38
N
N N
N
H O
C H 3 S O 2 N H
NH
C H
3CH 3
N N
C H
3
C H 3 O
CH
3 N
NH
C 2 H 5
39
40
依发韦伦（ 41）是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物 L-608788（ 42）对 HIV-RT有好的抑制作用，
但该化合物不稳定，经研究发现这类化合物不稳定主要是由于 3位甲基引起，如移去 3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制 HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物,1998年被批准上市
N
H
O
Cl
O
F
F
F
N
H
N
Cl
S
O C
2
H
5
C H
3
41 42
依发韦伦的合成Cl
N H 2
Cl
O
C ( C H 3 ) 3
N a 2 C O 3
Cl
N
H
O
C ( C H 3 ) 3
Cl
N H 2
F
F
F
O+
1) Bu Li / CF 3 CO O Et
2) HC l
B u L i o r E t M g B r
Cl
N H 2
F
F
F
O H
N NNN
O
N
H
O
Cl
F
F
F
O
O
O
Cl
CH
3
CH
3
C H
3
O
O
N
O
Cl
F
F
F
O
O
CH
3 C H
3
C H
3
O
N
H
O
Cl
F
F
F
O
其他尚有 Emivirine(43),Trovidine(44)和
Capvavirine(45)等在 III期临床NH
NS
O
O C
2
H
5
CH
3
C H
3
43
NN
N
H
S
N
H
Br
44
N
N
N
Cl
Cl
S
CH
3
C H
3
O
O
N H
2
45
（三）蛋白酶抑制剂（ PIs）
HIV蛋白酶是 HIV复制的关键酶，蛋白酶抑制剂（ PIs）
能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失去感染性。 PIs是对 AIDS患者联合用药（如鸡尾酒疗法）
的重要组分 。
Pis的设计主要是模仿 HIV蛋白酶裂解 HIV前体多聚蛋白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类
HIV PIs，它们能与 HIV蛋白酶结合，从而产生竞争性抑制作用。
从 HIV-1蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，
所有 PIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（ 46），利托那韦（ 47），茚地那韦（ 48），奈非那韦（ 49），安普那韦（ 50），洛匹那韦（ 51），阿他那韦（ 52）和福沙帕那韦（安普那韦前药,53）
沙奎那韦（ 46）是第一个上市的治疗 AIDS的 PI，它直接抑制 HIV蛋白酶活性而抑制病毒的复制，对人蛋白酶毒性较小。沙奎那韦单用其作用与齐多夫定类似，如与齐多夫定合用效果更好
NN
O
N
H
N H
2
O
N
H
O H
O
N
H
C H
3
C H
3
C H
3
O
46
利托那韦（ 47）和茚地那韦（ 48）对 HIV作用强度类似，比沙奎那韦强。它们主要以氢键方式分别与蛋白酶的 Asp25,Gly27和 Asp29残基相互作用，改变蛋白酶的活性结合位点氨基酸残基的立体构型而抑制蛋白酶的活性。
N
N
N
O H
N
H
O
O H
O N H
CH
3
C H
3
C H
3
N
SN
S
O
O
N
H
O H
N
H
O
CH
3
C H
3
N
H
O
N
C H
3
C H
3
C H
3
47 48
奈非那韦（ 49）可抑制 HIV颗粒内 gag P55的前体蛋白转化为 P24的过程，
对 HIV蛋白酶的抑制具选择性，效果好洛匹那韦（ 51）能有效抑制野生株及突变株 HIV蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韦的 HIV,这两个药物组成的复方制剂于 2000年上市 。
阿他那韦（ 52）口服生物利用度高，又具优异的抗 HIV作用，对变异株也有效,2003年上市。 N
O
N
H
O H
O N
H
C H
3
C H
3
C H
3
OH
C H
3
S
C H
3
S O
3
H.
49
N N H
O
N
H
O H
N
H
O
CH
3
C H
3
O
C H
3
C H
3
O
51
N
CH
3
O
O
N
H
CH
3
C H
3
C H
3
O
N
H
N
O H
N
H
O
CH
3
C H
3
C H
3
N
H
O
O
C H
3
52
安普那韦（ 50）具有强的抗 HIV活性和良好的耐受性，半衰期长，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韦
（ 53）易溶于水，在体外无抗病毒活性，口服后在胃上皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦而发挥作用。
O
O
O
N
H
N
O H
C H
3
C H
3
S
O O
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2
50
O
O
O
N
H
N
O
C H
3
C H
3
S
O O
N H
2
P
O
OH
O H
53
茚地那韦的合成（ 48）
O H
OH
M e C N
H
2
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O H
NH
2
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3
O
C H
2
C H
3
N
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CH
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C H
3
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O T s
O
N
O
O
CH
3
C H
3
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O
O
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N H
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3
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3
C H
3
C H
3CH
3
CH
3
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O H
O
NH
N
O
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CH
3
C H
3
C H
3
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N Cl
N
N
H
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O
N
N
O
N H
CH
3
C H
3
C H
3
O H
H
2
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4
+
1) Et
3
N
2)
LHS
1) he at
2) HC l
Et 3N
.
（四）整合酶抑制剂（ Integrase inhibitors）
整合酶是 是 HIV-1复制过程中，将 HIV DNA整合入宿主 DNA
必不可少的酶。
2000年在用基因重组整合酶随机筛选的 25万个化合物中，
发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂，其分子结构具有二酮酸基团，其中活性最好的二个化合物是 L-731988（ 54）和 L-
708906（ 55）。它们抑制整合过程的 IC50分别为 0.08和 0.2 mg/L。
将羧基用四唑、三唑等杂环取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如 S-1360（ 56） IC50为 20 nmol/L，已进入 Ⅱ 期临床。
N
F
O O
O
O H
O O
O
O H
O
O
N
N H
N
O
F
O O H
54 55 56
（五） 融合抑制剂（ Fusion inhibitors）
随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在 HIV包膜糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（ 57）
于 2003年上市，是一有效的 HIV融合抑制剂，可阻止
HIV进入宿主细胞。
N - a c e t y l - T y r - T h r - S e r - L e u - I s o - H i s - S e r - L e u - I s o - G l u - G l u -
S e r - G l n - A s p - G l n - G l n - G l u - L y s - A s p - G l u - G l n - G l u - L e u -
L e u - G l u - L e u - A s p - L y s - T r y - A l a - S e r - L e u - T r y - A s p - T r y -
A l a - S e r - L e u - T r y - A s p - T r y - p h e n y l a l a n i n a m i d e
57
复方双钛芝（齐多夫定＋拉米夫定）
三协唯（齐多夫定＋拉米夫定＋阿巴卡韦）
克力芝（洛匹那韦＋利托那韦）
齐多夫定＋拉米夫定＋茚地那韦三、抗肝炎病毒病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起,以肝脏损害为主的全身性疾病,可分为甲型,乙型,丙型,丁型,戊型和庚型
6种 。
甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播,属自限性疾病 。
丁型肝炎病毒是缺陷型病毒,需依附于乙型肝炎病毒才能复制 。
庚型肝炎病毒不会引起大范围传播 。
而乙型肝炎病毒 （ HBV） 和丙型肝炎病毒 （ HCV） 的危害性最大,80%会转为慢性肝炎,20%的肝硬化和 5%的原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关 。
据 WHO统计,2000年全球约有 3.5亿人为慢性肝炎患者或 HBV携带者，每年有 100多万人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有关的疾病。
我国是病毒性肝炎的高发区,HBV携带者有 1.2亿人,HCV携带者 0.38亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近 2亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分为：
（一）干扰素
（二）核苷类
（三）非核苷类
（一） 干扰素（ Interferon,IFN）
IFN是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一组分泌性糖蛋白的细胞因子,具有广谱抗病毒,抗增殖及免疫调节等多种生物活性 。
1957年发现 IFN,可分为 α,β和 γ型 。 目前多选用 IFNα
治疗病毒性肝炎,IFNα有 20多种亚型,如 α-2a,α-2b等 。
根据制备方法可分为天然干扰素和基因重组干扰素 。
由于分子生物学的迅猛发展,基因工程 IFN应运而生,现倾向于用基因重组干扰素,其纯度高,活性强,产量大,成本低,不良反应较小 。
作用机制
INF本身不能直接灭活病毒,IFN作用于细胞后,通过信号传递系统,诱导产生抗病毒蛋白 （ AVP）,AVP可降解病毒 RNA,随之逆转录停止,病毒酶活性亦降低,
抑制病毒蛋白的合成 。
IFN作为细胞因子,还能激活巨噬细胞,使 T细胞和
NK细胞活性增强,调节免疫应答,协同抗病毒效应 。
IFN的抗病毒活性有种属特异性,人体产生的 IFN在动物细胞中无活性,反之亦然 。
1,α干扰素 （ IFNα）
INFα -2a和 IFNα -2b于 1986年上市，
IFNα 治疗慢性乙肝（ CHB） 的近期疗效一般为
30%~50%，而停药一年后（远期）疗效约为
20%~40%。
IFNα 治疗乙型肝炎，表面抗原 (HBSAg),HBeAg和
HBV-DNA阴转率分别是 7.8%,33%和 37%，而安慰剂对照组分别为 1.8%,12%和 17% 。
IFNα 治疗慢性丙型肝炎（ CHC）亦获得一定疗效，在治疗的第一周 HCV RNA及血清 ALT就显著下降，但易复发。
IFNα 与利巴韦林联合应用治疗 CHB和 CHC可增加疗效。
聚乙二醇干扰素 (PEG IFN)
聚乙二醇化的干扰素，可提高生物利用度，延长其在体内的半衰期，增强治疗效果，
降低毒性，并减少给药次数，可每周给药一次 。
PEG IFNα -2a和 PEG IFNα -2b已 上市 。
3,组合（ consensus）干扰素是一种由 11种 IFN-α亚型中最常见氨基酸序列的重组型干扰素,其抗病毒效果和免疫调节作用均较
IFNα-2a和 IFNα-2b强,副作用轻 。
4、联合用药干扰素目前仍被认为是治疗 CHB和 CHC的有效抗病毒药，但长期缓解率仅为 20~40%，联合用药对病毒复制多环节发生作用，效果好，并减少耐药性的产生。 IFN除与利巴韦林联用外，可与免疫调节剂胸腺肽、其他抗病毒药物拉米夫定（ 56）等联用。
（二）核苷类治疗乙肝已经上市的药物有拉米夫定（ 30）、阿德福韦酯（ 58） 和 恩替卡韦（ 59）,替比夫啶 (60)、恩曲他滨 (31)和司立夫定 (61)进入 III期临床。 N
N
N
N
N H
2
O P
O
O
O
C H
3
C H
3
C H
3
O
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O
C H
3
C H
3
C H
3
N
N
NH
NH
2
O
C H
2
O H
OH
N
58 59
N
NO
N H
2
S
O
OH
30
拉米夫定 （ 30） 最初用于治疗 HIV感染,抗 HBV的 IC50为
0.03~0.116μmol/L。 1997年用于治疗 CHB。
拉米夫定适用于肝功能代偿良好,有活动性病毒复制的
CHB,而不适用于无明显病毒复制的患者 。
临床表明,口服拉米夫定 100 mg/天,2~4周时 HBV DNA
水平明显下降,12周时 HBV DNA累计阴转率 92.2%,但停药后大多数复发 （ 约 90%）,远期疗效仅 11%~13%。 长期应用拉米夫定后会出现变异,变异后部分病人病情复发或加重,甚至引起肝功能失代偿,继续治疗仍能有效,但也可出现病情恶化或出现新的变异,导致慢性肝炎反复 。
拉米夫定阿德福韦酯 （ 58）
嘌呤核苷类似物，在体内不需要经过病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒作用，能渗入病毒的 DNA中，终止病毒
DNA链的延长，对拉米夫定耐药的 HBV病毒株和野生病毒株均有很强的抑制作用。
临床：口服后由尿排出,对有肾功能受损者,需调整剂量,但本品不影响人细胞色素 CYP450酶,故对肝功能受损者,不需调整剂量,一般推荐剂量为 10mg/天,对乙肝患者有良效,有报道治疗 60周后未见与耐药性有关的聚合酶变异,2000年上市 。
阿德福韦酯的合成
N
N
N
N
N H 2
H
O O
O
N a O H
N
N
N
N
N H 2
C H 2 C H 2 O H
( E t O ) 2 P O C H 2 O T s
( C H 3 ) 3 C O N a
N
N
N
N
N H 2
O P O ( O E t ) 2
N
N
N
N
N H 2
O P O ( O H ) 2
( C H 3 ) 3 S i C l / K I
C H 3 C N
C l C H 2 O C O C ( C H 3 ) 3
E t 3 N
N
N
N
N
N H 2
O P O ( O C H 2 O C O C ( C H 3 ) 3 ) 2
1 1 0
恩替卡韦 (59)
抗 HBV活性高,IC50为 3.75 nmol/L，细胞毒作用低对肝脏病毒的三个复制阶段（起始阶段，逆转录期和 DNA依赖性合成期）均有抑制作用：
口服吸收良好，平均半衰期为 55 h，每日口服恩替卡韦 1mg比口服拉米夫定 100mg更能有效降低 HBV病毒负荷和复制。
不良反应轻度和可逆，主要症状是嗜睡，疲劳，
头痛和眩晕 。
恩替卡韦的合成
N
H
N
N
N
O C H
2
P h
NH
2
O
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2
P h
O
C H
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P h
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N
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N
N
N
N
O H
NH
2
C H
2
OH
O H
+
恩曲他滨 （ 31）是拉米夫定 5位引入氟,2003年上市用于治疗
HIV，对 HBV也有良效，治疗乙肝处于 III期临床替比夫啶（ 60）为 L-脱氧胸苷（ L-dT），动物实验对感染 HBV有良效，临床试验对乙肝患者安全有效，优于拉米夫定。
司立夫定（ 61）能诱导聚合酶构象发生变化，使病毒 DNA链不能顺利合成。临床耐受性好，抗 HBV活性强。
N
NO
N H
2
S
O
OH
F
31
O
O H
NH
N
O
C H
3
O O H
60
NH
N
O
C H
3
O
OH
OH F
61
（三）非核苷类药物双环醇 （ 62） 我国创制,2001年上市,在 总结五味子和联苯双酯的经验基础上合成 。 具有保肝降酶与抗 HBV双重作用,安全有效 。
膦甲酸钠 （ 25） 广谱抗病毒药,对 HBV 也有抑制作用,主要用于治疗 AIDS感染 CMV,对肝炎的治疗尚在深入研究中 。
利巴韦林 （ 63） 广谱抗病毒药,对流感病毒最有效,可抑制 HCV
多聚酶,并有免疫作用,对丙肝单独用疗效不明显,与 IFN联用治疗丙肝效果好 。
C H
2
O H
C H
2
C H
3
O M e
O M e
O
O
O
O
P
O
N a O
C O O N a
N a O
O
N
N
N
O
H
O HOH
H O H
2
C
62 25 63
（四）抗流感病毒药流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道传染病,患病率高,流行广泛,传播迅速,由于流感病毒的变异性很难控制,经常造成流行和暴发,
据记载 20世纪全球共爆发过四次,其中 1918年,西班牙流感,导致 2000多万人死亡 。 近年来美国每年死于流感的人数为 2~4万 。 我国亦是流感的多发区,
流感的流行或局部流行基本每年都有 。
20世纪 90年代前,预防和治疗流感的首选药物是 M2蛋白通道抑制剂,如金刚烷胺 (64)和金刚乙胺 （ 65）,深入研究,发现流感病毒表面有二种糖蛋白,神经氨酸酶 (NA)和血凝素 (HA)。 NA和 HA对流感病毒的侵入和传播起着很重要的作用,为抗流感病毒药物的研究提供了 2个新靶点 。
神经氨酸酶抑制剂 （ NAI） 已有扎那米韦 （ 69） 和奥赛米韦 （ 72） 二个药物上市 。 此外广谱抗病毒药利巴韦林 （ 63）
和阿比朵尔 （ 73） 亦可用于防治甲,乙型流感病毒感染 。
（一） M2蛋白抑制剂
M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白,存在于感染宿主细胞表面,在流感病毒进入宿主细胞过程中起着主要作用 。 M2蛋白抑制剂主要是通过干扰 M2蛋白离子通道活性,抑制病毒穿入宿主细胞,抑制病毒蛋白加工和 RNA的合成,干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放,
从而抑制了病毒的增殖,同时还能阻断病毒的装配,不能形成完整的病毒 。
已上市的有金刚烷胺 （ 64） 和金刚乙胺 （ 65） 。
金刚烷胺（ 64） 1966年上市，多国药典收载，
抗病毒谱较窄，除对甲型流感病毒有效外，对乙型流感病毒、副流感病毒、风疹病毒等感染均无效。
药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率达 70~90%,但 中枢神经毒性较大。
金刚乙胺 （ 65） 1987年首次在法国上市,作用机制与金刚烷胺相似,半衰期是金刚烷胺的 2倍
（ 28h） 。 从尿中排泄的代谢物主要是羟基化合物,
防治甲型流感效果比金刚烷胺略强,而中枢神经的不良反应较低 。
N H
2
,HCl
64
N H
2
CH
3
,HCl
65
（二） 神经氨酸酶抑制剂（ NAIs）
唾液酸（ 66）是神经氨酸酶（ NA）的弱抑制剂，唾液酸脱水得到了 2,3-不饱和唾液酸 (67)，对 NA的抑制作用有所增强，但其活性及特异性太低,无临床使用价值。 O
OH
C O O H
O H
A c H N
O HOH
O H
R
C O O H
A c H N
O HOH
O H
O
66
R = - O H 6 7
R = - N H
2
6 8
R = - N H ( N H ) N H
2
6 9
1983年 Colman等首次报道了 NA与底物唾液酸复合物的晶体结构，根据其结构特点，以氨基取代 (67) C4位羟基得到 4-氨基衍生物 (68)，其抑制活性明显增强，后引入碱性更强的胍基得 4-胍基衍生物扎那米韦（ 69）。
扎那米韦对流感病毒 NA抑制活性比 (67)提高 500倍，临床研究表明扎那米韦可使流感症状减轻、病程缩短、并发症减少，已于 1999年上市。但口服生物利用度低，仅可通过喷雾、滴鼻、吸入等方式局部给药，使用不方便。
根据晶体 X射线衍射研究，发现 (67)的过渡态氧鎓离子（ 70）是一个关键的过镀态中间体，设想以环己烯代替氧鎓离子可增加稳定性，合成了一系列环己烯化合物，
其中以 GS4071(71)的活性最强，但口服生物利用度低，
将羧酸乙酯化，得到可口服的前药，即奥塞米韦（ 72）
O C O O H
O H
O H
N
H
O
OH
OH
C O O H
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2
A c H N
( C
2
H
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2
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C O O C
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H
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2
A c H N
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2
H
5
)
2
C H O
+
70 71 72
奥塞米韦（ 72）是 GS-4071的前药，口服后在肝脏酯酶催化下迅速转化为其活性化合物 GS-4071，其绝对生物利用度为
75-80%，本品对甲型和乙型流感病毒均有强抑制作用，对耐扎那米韦的病毒株也有作用。
在欧洲流感流行季节，口服 75mg或 150mg，一日 2次，与安慰剂比较二个服药组病程缩短 30%，若在症状发作 24小时内服药，病程可缩短 40%，疾病的严重性降低 25%。本品对流感有预防作用，预防有效率为 74%，不良反应主要是胃肠道反应，
通常为一过性。
奥塞米韦（ 72）的合成 O H
O H
C O O H
OH
OH
( M e )
2
C ( O M e )
2
T s O H
O
O O
O
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3
CH
3
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O
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3
CH
3
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C O O E t
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O
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3
CH
3
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CH
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O
O
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CH
3
CH
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CH
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CH
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O
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CH
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CH
3
O
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3
O
C O O E t
CH
3
CH
3
OH
N
3
O
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CH
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CH
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3
N
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3
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CH
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CH
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CH 3
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CH 3
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N 3
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E t O H
O
C O O E t
CH 3
CH 3
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N H 2 H 3 P O 4
H 3 P O 4
.
O
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N
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2
C
63
N
C H
3
Br
OH
O C H
3
S
N
CH
3
CH
3
73
利巴韦林（ 63）为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、单疱病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。本品可口服、静脉滴注、滴鼻和喷雾吸入。口服吸收快，生物利用度为 45%。雾化吸入可迅速沉着于呼吸道上皮细胞。
本品有致畸作用，孕妇慎用，长期大剂量使用可致贫血、白细胞下降。
阿比朵尔 （ 73） 具有广谱抗病毒和抗菌活性 。
本品是通过特异性抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制,并能穿入细胞核直接抑制病毒 DNA和 RNA的合成 。 无致畸,致突变作用,对甲型,乙型流感有很好的治疗作用,未见明显不良反应,1993年上市 。
小结一,抗疱疹病毒药
1,核苷类：碘苷,阿昔洛韦,更昔洛韦,伐昔洛韦等 。
2,非核苷类：酞丁胺,膦甲酸钠,咪喹莫特 。
二,抗人免疫缺陷病毒药
1,核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定,拉米夫定,恩曲他滨等 8个 。
2,非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平,地拉韦啶,依法韦伦 3个 。
3,蛋白酶抑制剂：沙奎那韦,奈非那韦,阿他那韦等 8个 。
4,整合酶抑制剂：
5,融合酶抑制剂：恩夫韦地三,抗肝炎病毒药
1,干扰素
2,核苷类：拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫啶 。
3,非核苷类：双环醇 。
四,抗流感病毒药
1,M2蛋白酶抑制剂：金刚烷胺,金刚乙胺 。
2,神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦,奥塞米韦 。
3,其他：利巴韦林,阿比朵尔 。
(Antiviral Agents)
病毒,是一种非细胞型微生物，最小的生命单位，其核心是脱氧核糖核酸（ DNA）或核糖核酸 (RNA)，外壳是蛋白质。
病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞内增殖,并将遗传信息传递给子代。
病毒分成 DNA病毒和 RNA病毒两大类。
病毒感染引起多种疾病，约 60%的流行性传染病由病毒引起。
早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、
和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。 1980年世界卫生组织（ WHO）宣布全球消灭天花。
但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；
而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达 1200多种近年来 发病率最高,危害性最大的是：
人免疫缺陷病毒 （ HIV） 所致的艾滋病 （ AIDS）
和乙型肝炎病毒 （ HBV） 引起的乙型病毒性肝炎 。
2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征 （ SARS）,波及全球 32个国家和地区,感染病例 8422人,死亡 916人 。
SARS由一种新型冠状病毒引起,突如其来的
SARS给人类以灾难和警示 。 2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。
早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。
随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。
根据靶分子结构的生物特点,设计药物分子进行高通量筛选,寻找先导化合物 。 再通过化学结构修饰,
毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药 。 根据其适应症,可分为：
一,抗疱疹病毒药物二,抗免疫缺陷病毒药物三,抗肝炎病毒药物四,抗呼吸道病毒感染药物 。
一,抗疱疹病毒药物
(Anti-herpes Virus Agents)
人类疱疹病毒,属 DNA病毒,主要有单纯疱疹病毒 1型和 2型 （ HSV-1,HSV-2）,水痘 -带状疱疹病毒
（ VZV）,爱泼司坦 -巴尔病毒 （ EBV）,巨细胞病毒
（ CMV） 和人疱疹病毒 6型 （ HHV-6） 等 。
疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎,唇疱疹,生殖器疱疹,带状疱疹,视网膜炎,间质性肺炎,胃肠炎和脑炎等 。
抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类
（一） 核苷类核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。 NH
N
O
O
O
O HOH
OH
NH
N
O
O
C H 3
O
OH
OH
N
NO
N H
2
O
O HOH
OH
O
O HOH
OH
N
NN
N
N H
2
O
O HOH
OH
N
N
NNH
2
NH
O
尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺苷 鸟嘌啉核苷
1、嘧啶类碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代 5位的甲基,1962
年以外用滴眼剂治疗 HSV，继而合成许多类似物,
NH
N
O
R
O
O
OH
OH
C F
3
C
2
H
5
C H C H
3
C H
3
C H = C H B r
R =C H 3
I
胸 腺嘧啶核苷碘苷 ( 1)
曲 氟尿 苷 ( 2)
依 度尿 苷 ( 3)
依 培 夫定 ( 4)
溴夫定 ( 5)
作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制 DNA聚合酶，阻碍病毒 DNA的合成。
阿糖胞苷 （ 6） 是胞嘧啶衍生物,其类似物安西他滨 （ Ancitabine,7）
和依巴他滨 （ 8） 先后上市,对 HSV-1,HSV-2和 VZV等均有强抑制作用,但选择性较差 。
N
N
N H
2
O
O
OH
OH
OH
N
N
N H
O
O
OH
OH
N
N
N H
2
O
I
O
OH
OH
NO
NH
Br
O
O
OH
OH O H
7 8 96
尿嘧啶核苷的 5位引入溴乙烯基（索利夫定 9）有很强的抑制疱症病毒作用，细胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用 5－
氟尿嘧啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。
核糖的改造尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的 2’位以氟或甲烯基取代的类似物如 10,11,12对多种 DNA病毒有强效 但细胞毒性大 。
O
O H
N
NH
O
N H
2
X
OH
F
O
O H
N
NH
O
O
X
OH
C H
2
O
O H
N
NH
O
X
OH
C H
2
N H
2
10
X = H,F,C l,Br,I,C H
3
C
2
H
5
,C H = C H
2
C H = C H Br
11 12
将 3’-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。
核糖被其他环状基团取代如 13和 14活性高而无明显毒性,改变氧位置得异核苷 15,稳定性好,对 HSV活性高 。
O
O
NH
N
O
Br
O
O H
O
O
NH
N
O
O
O H
X
O
NH
N
O
O
Br
O H
OH
13
X = C l,Br,I
14
15
2,嘌呤类阿糖腺苷（ 16）从链霉菌的培养液中提取，对 HSV和 VZV等有明显活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯 -单磷酸阿糖腺苷 (17)在水中溶解度大，可供静脉或肌肉注射
O
N
N
N
N
N H
2
OHR O
O H
P ( O H )
2
O
N
N
NH
N
OOH
NH
2
O
N
N
NH
NNH
2
O
O
OH
O H
N
N
NH
NNH
2
O
OH
O H
H1 6 R =
H
1 7 R =
18
19 20
H
腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核糖的 2和 3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦
（ 18）更昔洛韦（ 19）和喷昔洛韦（ 20）。
阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对 HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强
300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强 160倍。
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶
（ TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒 DNA
的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药物，毒性低。
1981年上市，在 60多个国家销售，有 6种制剂，是销售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒谱窄。
为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦
（ 21）,缬更昔洛韦（ 22）和泛昔洛韦（ 23）
伐昔洛韦 （ 21）
阿昔洛韦的 L-缬氨酸酯,水溶性是阿昔洛韦的 60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的 3倍。
N
NNH
N
O
NH 2
C H 2 O C H 2 C H 2 O H
( C H 3 ) 2 C H C H C O O H
N H O C O C H 2 P h
D C C
N
NNH
N
O
NH 2
C H 2 O C H 2 C H 2 O C C H C H ( C H 3 ) 2
O N H O C O C H 2 P h
+
P d / C
N
NNH
N
O
NH 2
C H 2 O C H 2 C H 2 O C
O
C H
N H 2
C H ( C H 3 ) 2
21
缬更昔洛韦 （ 22）
更昔洛韦的前药,为病毒 DNA聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑制剂及 DNA链终止剂,可减少更昔洛韦的毒性,口服生物利用度达到 60.9%,比 更昔洛韦大 10倍,主要用于巨细胞的感染 。
N
N H
N
N
O
N H
2
O
OH
OH
O
N
O
O
C H
3
CH
3
P h C H
2
O C O
E t
3
N
N
N H
N
N
O
N H
2
O
O
O
O
N
H
P h C H
2
O C O
C H
3CH
3
O
N
H
P h C H
2
O C O
C H
3
CH
3
P r N H
2
N
N H
N
N
O
N H
2
O
OH
O
O
N
H
P h C H
2
O C O
C H
3
CH
3
H
2
,P d / C
M e O H / H C l
N
N H
N
N
O
N H
2
O
OH
O
O
NH
2
C H
3
CH
3
+
.
HCl
22
泛昔洛韦 （ 23）
喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦，在 TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进而抑制病毒 DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高 5倍 。
N
H
N
N
N
Cl
NH
2
K
2
C O
3
I C H
2
C H
2
C H ( C H
2
O C O C H
3
)
2
N
N
N
N
Cl
NH
2
C H
2
C H
2
C H ( C H
2
O C O C H
3
)
2
P d / C,H
2
N
N
N
NNH
2
C H
2
C H
2
C H ( C H
2
O C O C H
3
)
2
+
23
（二） 非核苷类核苷类药物通过与天然底物竞争性地与病毒的酶结合，
抑制病毒的复制而发挥作用，长期使用易产生耐药性。非核苷类药物已上市的有 酞丁胺 （ 24），膦甲酸钠（ 25）和咪喹莫特（ 26）等
C
N C H C C H = N N H C N H
2
C
O
O
C H
3
N N H C N H
2
S
S
47酞丁胺 是我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药,外用,
其作用机制：阻断病毒 mRNA译制蛋白质,有抑制 HSV-1和
HSV-2的致细胞病变,病毒空斑形成和病毒繁殖的作用 。
P
N a O
N a O
O
C O O N a
25
膦甲酸钠 （ 25） 是焦磷酸盐的类似物,1924年合成,
1978年发现有抗病毒作用 。
作用机制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位,不涉及 TK,故对阿昔洛韦等耐药株有效 。
N
N
N N H
2
C H
3
CH
3
26
咪喹莫特 (26) 是一种具有免疫调节作用的抗病毒剂,
体外试验无直接抑制病毒复制的活性,进入体内通过诱生干扰素和多种细胞因子如白介素和肿瘤坏死因子而起抗病毒作用 。
二、抗人免疫缺陷病毒药
HIV是一种可侵袭全身免疫系统,导致 AIDS的病毒,属 RNA逆转录病毒 。 自 1970年末在非洲发现首例
AIDS病例以来,随后延蔓至北美,欧洲,肆虐全球,
严重威胁人类的健康和生存 。 联合国报道,目前世界上每天有 6000人感染 HIV,我国卫生部 2003年公布中国 HIV感染者 84万,患者 8万,已死亡近 20万人 。 我国
HIV病毒感染正以 30-40%的速度递增,AIDS已列为中国重点控制的重大疾病之一 。
HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、
核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。
从 HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、
整合和装配等 3个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对 HIV的作用靶点。
随着 HIV在全球的快速蔓延，抗 HIV药物发展迅速,药物研究主要分为五个方面：
（一）核苷类逆转录酶抑制剂
（二）非核苷类逆转录酶抑制剂
（三） 蛋白酶抑制剂
（四） 整合酶抑制剂
（五）融合酶抑制剂
（一）核苷类逆转录酶抑制剂（ NRTIs）
逆转录酶（ RT）是 HIV复制过程中的一个重要酶，
而人类细胞中无此酶,NRTI的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制 HIV RT作用。均为 HIV RT 底物的竞争性抑制剂，抑制 RT活性，阻碍病毒 DNA合成 。
抗 HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分
O BOH
X Y
NH
N
O
C H 3
O
N
NO
N H 2
N
NN
N
N H 2
B =
胸腺嘧啶 胞嘧啶 腺嘌呤
NH
NO
O
C H 3
O
N 3
OH
27
齐多夫定（ 27）是第一个上市的 AIDS治疗药，
以 N3替代胸腺嘧啶核苷的 3’ 位羟基有强的抗 HIV活性，以 3’－ F或 3’－ NH2取代仍有强活性，但毒性大，
2’,3’位同时引入 F和 N3基团或都引入 F原子，抗 HIV活性也丧失 。
司坦夫定（ 28），是 胸腺嘧啶核苷的脱水产物,
对酸稳定，口服吸收好，作用机制同齐多夫定，已上市。
NH
NO
O
C H 3
O
OH
28
N
NO
N H
2
O
OH
29
N
NO
NH2
S
O
OH
30
N
NO
N H 2
S
O
OH
F
31
扎西他滨（ 29）为 2’,3’-双脱氧胞苷,1992年上市,作用机制同齐多夫定,在 5位引入氟能保留其活性，引入其它卤素或甲基则失去活性拉米夫定（ 30） 双脱氧硫代胞苷化合物，有 D和 L两种异构体，都具有抗 HIV作用，抗病毒活性 L型比 D型强，细胞毒性小，作用持久且能提高机体免疫力，还具有抗乙肝病毒作用。
恩曲他滨（ 31）是拉米夫定的 5位氟代的类似物，是 HIV和
HBV的逆转录酶高效选择性抑制剂，优于拉米夫定。
恩曲他滨 的合成
H O O C C H ( O H ) 2 S S
O H
OH
CH 3 C H 3
O H
S
O
CH 3 C H 3
C H 3
O
O
O H
C H 3
+ +
A c 2 O
S
O
CH 3 C H 3
C H 3
O
O
O A c
N
N
H
O
F
N H 2
N
N
S
O
CH 3 C H 3
C H 3
O
O
O N H
2
F
L i A lH
4
N
NO
N H
2
F
S
O
OH
31
NH
N
N
N
O
OH
N H
2
NH
N
N
N
O
OH
O
32
33
双脱氧腺苷（ 32）有抗病毒作用，
但对 HIV活性较低，口服后产生肾毒性。
去羟肌苷（ 33）是 32在体内被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用机制与齐多夫定类似，对齐多夫定耐药的 HIV株仍有效,1991年上市
N
N
N H
N
O
N H
2OH
34 N
N
N
N
N H
OH
N H
2
35
Carbovir(34)是一种碳环核苷类事物,对 HIV
RT有抑制作用,结构改造后找到阿巴卡韦 (35)。
阿巴卡韦 (35)对 HIV有很强的抑制作用，口服生物利用度达 76－ 100％，并可进入 CNS，耐药性发展较慢,1998年上市。
N
N
N
N
N H
2
P O
C H
3
OH
OH
O
36 N
N
N
N
N H
2
CH
3
CH
3
O
O
O O
P
OO
O
O
CH
3
C H
3
O
O
C H
3
37
开环核苷类化合物中，腺嘌呤的 N-(2-膦酰基甲氧基丙基 )衍生物 (R)-PMPA（ 36）选择性抗 HIV
活性强，但口服生物利用度低，合成其前药二碳酸酯化合物（替诺福韦酯,37）
替诺福韦酯与（ 36）相比，除抗 HIV活性更强、口服生物利用度明显提高外，其化学稳定性和对酶的稳定性也得到改善。因不依赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，
不良反应较低，已于 2001年上市。
替诺福韦酯 的合成
O
O H
CH
3
O H
O H
OO
O
C H
3
N
N
N
N
N H
2
O H
M e
T S O P ( O E t )
2
O
N
N
N
N
N H
2
O
M e
P ( O E t )
2
O
T M S B r,N a O H
N
N
N
N
N H
2
O
M e
P ( O H )
2
O
P d / C,H
2
( E t O )
2
CO 腺嘌 呤
36
N
NN
N
N H 2
O
M e
P
O
O O
O
O
H
C O O H
H O O C
H
C l C H 2 O C O O C H ( C H 3 ) 2
福韦酯
( )
2
富马酸 替 诺
37
（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（ NNRTIS）
NRTIS治疗 HIV感染,由于耐药病毒株的出现和一些严重不良反应的发生,使其疗效受到较大的局限性 。
通过广筛已发现有 30多种不同类型的 NNRTIs,虽然它们的结构各不相同,但可结合在 RT活性位点附近的疏水区而引起其催化部位的结构变化,属于非竞争性抑制剂 。
现在已有奈韦拉平 （ 38）,地拉韦啶 （ 39） 和依发韦伦 （ 41） 三个药物上市 。
奈韦拉平 是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物,对 HIV-1 RT IC50为
0.08μ mol/L,口服生物利用度较好,已于 1996年上市,但易产生耐药 。
地拉韦 啶 （ 39） 是 双 （ 杂环芳基 ） 哌嗪衍生物
90年代初通过计算机广筛发现 U-80493E（ 40）对 HIV-1 RT有较好的抑制作用，以杂环替代其苯环活性可提高 10-100倍，经结构改造，
发现地拉韦平活性最强,1997年上市。
NN
N
H
N
O
CH 3
38
N
N N
N
H O
C H 3 S O 2 N H
NH
C H
3CH 3
N N
C H
3
C H 3 O
CH
3 N
NH
C 2 H 5
39
40
依发韦伦（ 41）是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物 L-608788（ 42）对 HIV-RT有好的抑制作用，
但该化合物不稳定，经研究发现这类化合物不稳定主要是由于 3位甲基引起，如移去 3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制 HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物,1998年被批准上市
N
H
O
Cl
O
F
F
F
N
H
N
Cl
S
O C
2
H
5
C H
3
41 42
依发韦伦的合成Cl
N H 2
Cl
O
C ( C H 3 ) 3
N a 2 C O 3
Cl
N
H
O
C ( C H 3 ) 3
Cl
N H 2
F
F
F
O+
1) Bu Li / CF 3 CO O Et
2) HC l
B u L i o r E t M g B r
Cl
N H 2
F
F
F
O H
N NNN
O
N
H
O
Cl
F
F
F
O
O
O
Cl
CH
3
CH
3
C H
3
O
O
N
O
Cl
F
F
F
O
O
CH
3 C H
3
C H
3
O
N
H
O
Cl
F
F
F
O
其他尚有 Emivirine(43),Trovidine(44)和
Capvavirine(45)等在 III期临床NH
NS
O
O C
2
H
5
CH
3
C H
3
43
NN
N
H
S
N
H
Br
44
N
N
N
Cl
Cl
S
CH
3
C H
3
O
O
N H
2
45
（三）蛋白酶抑制剂（ PIs）
HIV蛋白酶是 HIV复制的关键酶，蛋白酶抑制剂（ PIs）
能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失去感染性。 PIs是对 AIDS患者联合用药（如鸡尾酒疗法）
的重要组分 。
Pis的设计主要是模仿 HIV蛋白酶裂解 HIV前体多聚蛋白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类
HIV PIs，它们能与 HIV蛋白酶结合，从而产生竞争性抑制作用。
从 HIV-1蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，
所有 PIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（ 46），利托那韦（ 47），茚地那韦（ 48），奈非那韦（ 49），安普那韦（ 50），洛匹那韦（ 51），阿他那韦（ 52）和福沙帕那韦（安普那韦前药,53）
沙奎那韦（ 46）是第一个上市的治疗 AIDS的 PI，它直接抑制 HIV蛋白酶活性而抑制病毒的复制，对人蛋白酶毒性较小。沙奎那韦单用其作用与齐多夫定类似，如与齐多夫定合用效果更好
NN
O
N
H
N H
2
O
N
H
O H
O
N
H
C H
3
C H
3
C H
3
O
46
利托那韦（ 47）和茚地那韦（ 48）对 HIV作用强度类似，比沙奎那韦强。它们主要以氢键方式分别与蛋白酶的 Asp25,Gly27和 Asp29残基相互作用，改变蛋白酶的活性结合位点氨基酸残基的立体构型而抑制蛋白酶的活性。
N
N
N
O H
N
H
O
O H
O N H
CH
3
C H
3
C H
3
N
SN
S
O
O
N
H
O H
N
H
O
CH
3
C H
3
N
H
O
N
C H
3
C H
3
C H
3
47 48
奈非那韦（ 49）可抑制 HIV颗粒内 gag P55的前体蛋白转化为 P24的过程，
对 HIV蛋白酶的抑制具选择性，效果好洛匹那韦（ 51）能有效抑制野生株及突变株 HIV蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韦的 HIV,这两个药物组成的复方制剂于 2000年上市 。
阿他那韦（ 52）口服生物利用度高，又具优异的抗 HIV作用，对变异株也有效,2003年上市。 N
O
N
H
O H
O N
H
C H
3
C H
3
C H
3
OH
C H
3
S
C H
3
S O
3
H.
49
N N H
O
N
H
O H
N
H
O
CH
3
C H
3
O
C H
3
C H
3
O
51
N
CH
3
O
O
N
H
CH
3
C H
3
C H
3
O
N
H
N
O H
N
H
O
CH
3
C H
3
C H
3
N
H
O
O
C H
3
52
安普那韦（ 50）具有强的抗 HIV活性和良好的耐受性，半衰期长，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韦
（ 53）易溶于水，在体外无抗病毒活性，口服后在胃上皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦而发挥作用。
O
O
O
N
H
N
O H
C H
3
C H
3
S
O O
N H
2
50
O
O
O
N
H
N
O
C H
3
C H
3
S
O O
N H
2
P
O
OH
O H
53
茚地那韦的合成（ 48）
O H
OH
M e C N
H
2
S O
4
O H
NH
2
Cl
O
CH
3
O
C H
2
C H
3
N
O
O
CH
3
C H
3
O
O T s
O
N
O
O
CH
3
C H
3
N
N H
O
O
O
N H
CH
3
C H
3
C H
3
C H
3CH
3
CH
3
N
H
O H
O
NH
N
O
N H
CH
3
C H
3
C H
3
O H
N Cl
N
N
H
O H
O
N
N
O
N H
CH
3
C H
3
C H
3
O H
H
2
S O
4
+
1) Et
3
N
2)
LHS
1) he at
2) HC l
Et 3N
.
（四）整合酶抑制剂（ Integrase inhibitors）
整合酶是 是 HIV-1复制过程中，将 HIV DNA整合入宿主 DNA
必不可少的酶。
2000年在用基因重组整合酶随机筛选的 25万个化合物中，
发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂，其分子结构具有二酮酸基团，其中活性最好的二个化合物是 L-731988（ 54）和 L-
708906（ 55）。它们抑制整合过程的 IC50分别为 0.08和 0.2 mg/L。
将羧基用四唑、三唑等杂环取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如 S-1360（ 56） IC50为 20 nmol/L，已进入 Ⅱ 期临床。
N
F
O O
O
O H
O O
O
O H
O
O
N
N H
N
O
F
O O H
54 55 56
（五） 融合抑制剂（ Fusion inhibitors）
随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在 HIV包膜糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（ 57）
于 2003年上市，是一有效的 HIV融合抑制剂，可阻止
HIV进入宿主细胞。
N - a c e t y l - T y r - T h r - S e r - L e u - I s o - H i s - S e r - L e u - I s o - G l u - G l u -
S e r - G l n - A s p - G l n - G l n - G l u - L y s - A s p - G l u - G l n - G l u - L e u -
L e u - G l u - L e u - A s p - L y s - T r y - A l a - S e r - L e u - T r y - A s p - T r y -
A l a - S e r - L e u - T r y - A s p - T r y - p h e n y l a l a n i n a m i d e
57
复方双钛芝（齐多夫定＋拉米夫定）
三协唯（齐多夫定＋拉米夫定＋阿巴卡韦）
克力芝（洛匹那韦＋利托那韦）
齐多夫定＋拉米夫定＋茚地那韦三、抗肝炎病毒病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起,以肝脏损害为主的全身性疾病,可分为甲型,乙型,丙型,丁型,戊型和庚型
6种 。
甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播,属自限性疾病 。
丁型肝炎病毒是缺陷型病毒,需依附于乙型肝炎病毒才能复制 。
庚型肝炎病毒不会引起大范围传播 。
而乙型肝炎病毒 （ HBV） 和丙型肝炎病毒 （ HCV） 的危害性最大,80%会转为慢性肝炎,20%的肝硬化和 5%的原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关 。
据 WHO统计,2000年全球约有 3.5亿人为慢性肝炎患者或 HBV携带者，每年有 100多万人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有关的疾病。
我国是病毒性肝炎的高发区,HBV携带者有 1.2亿人,HCV携带者 0.38亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近 2亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分为：
（一）干扰素
（二）核苷类
（三）非核苷类
（一） 干扰素（ Interferon,IFN）
IFN是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一组分泌性糖蛋白的细胞因子,具有广谱抗病毒,抗增殖及免疫调节等多种生物活性 。
1957年发现 IFN,可分为 α,β和 γ型 。 目前多选用 IFNα
治疗病毒性肝炎,IFNα有 20多种亚型,如 α-2a,α-2b等 。
根据制备方法可分为天然干扰素和基因重组干扰素 。
由于分子生物学的迅猛发展,基因工程 IFN应运而生,现倾向于用基因重组干扰素,其纯度高,活性强,产量大,成本低,不良反应较小 。
作用机制
INF本身不能直接灭活病毒,IFN作用于细胞后,通过信号传递系统,诱导产生抗病毒蛋白 （ AVP）,AVP可降解病毒 RNA,随之逆转录停止,病毒酶活性亦降低,
抑制病毒蛋白的合成 。
IFN作为细胞因子,还能激活巨噬细胞,使 T细胞和
NK细胞活性增强,调节免疫应答,协同抗病毒效应 。
IFN的抗病毒活性有种属特异性,人体产生的 IFN在动物细胞中无活性,反之亦然 。
1,α干扰素 （ IFNα）
INFα -2a和 IFNα -2b于 1986年上市，
IFNα 治疗慢性乙肝（ CHB） 的近期疗效一般为
30%~50%，而停药一年后（远期）疗效约为
20%~40%。
IFNα 治疗乙型肝炎，表面抗原 (HBSAg),HBeAg和
HBV-DNA阴转率分别是 7.8%,33%和 37%，而安慰剂对照组分别为 1.8%,12%和 17% 。
IFNα 治疗慢性丙型肝炎（ CHC）亦获得一定疗效，在治疗的第一周 HCV RNA及血清 ALT就显著下降，但易复发。
IFNα 与利巴韦林联合应用治疗 CHB和 CHC可增加疗效。
聚乙二醇干扰素 (PEG IFN)
聚乙二醇化的干扰素，可提高生物利用度，延长其在体内的半衰期，增强治疗效果，
降低毒性，并减少给药次数，可每周给药一次 。
PEG IFNα -2a和 PEG IFNα -2b已 上市 。
3,组合（ consensus）干扰素是一种由 11种 IFN-α亚型中最常见氨基酸序列的重组型干扰素,其抗病毒效果和免疫调节作用均较
IFNα-2a和 IFNα-2b强,副作用轻 。
4、联合用药干扰素目前仍被认为是治疗 CHB和 CHC的有效抗病毒药，但长期缓解率仅为 20~40%，联合用药对病毒复制多环节发生作用，效果好，并减少耐药性的产生。 IFN除与利巴韦林联用外，可与免疫调节剂胸腺肽、其他抗病毒药物拉米夫定（ 56）等联用。
（二）核苷类治疗乙肝已经上市的药物有拉米夫定（ 30）、阿德福韦酯（ 58） 和 恩替卡韦（ 59）,替比夫啶 (60)、恩曲他滨 (31)和司立夫定 (61)进入 III期临床。 N
N
N
N
N H
2
O P
O
O
O
C H
3
C H
3
C H
3
O
O O
O
C H
3
C H
3
C H
3
N
N
NH
NH
2
O
C H
2
O H
OH
N
58 59
N
NO
N H
2
S
O
OH
30
拉米夫定 （ 30） 最初用于治疗 HIV感染,抗 HBV的 IC50为
0.03~0.116μmol/L。 1997年用于治疗 CHB。
拉米夫定适用于肝功能代偿良好,有活动性病毒复制的
CHB,而不适用于无明显病毒复制的患者 。
临床表明,口服拉米夫定 100 mg/天,2~4周时 HBV DNA
水平明显下降,12周时 HBV DNA累计阴转率 92.2%,但停药后大多数复发 （ 约 90%）,远期疗效仅 11%~13%。 长期应用拉米夫定后会出现变异,变异后部分病人病情复发或加重,甚至引起肝功能失代偿,继续治疗仍能有效,但也可出现病情恶化或出现新的变异,导致慢性肝炎反复 。
拉米夫定阿德福韦酯 （ 58）
嘌呤核苷类似物，在体内不需要经过病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒作用，能渗入病毒的 DNA中，终止病毒
DNA链的延长，对拉米夫定耐药的 HBV病毒株和野生病毒株均有很强的抑制作用。
临床：口服后由尿排出,对有肾功能受损者,需调整剂量,但本品不影响人细胞色素 CYP450酶,故对肝功能受损者,不需调整剂量,一般推荐剂量为 10mg/天,对乙肝患者有良效,有报道治疗 60周后未见与耐药性有关的聚合酶变异,2000年上市 。
阿德福韦酯的合成
N
N
N
N
N H 2
H
O O
O
N a O H
N
N
N
N
N H 2
C H 2 C H 2 O H
( E t O ) 2 P O C H 2 O T s
( C H 3 ) 3 C O N a
N
N
N
N
N H 2
O P O ( O E t ) 2
N
N
N
N
N H 2
O P O ( O H ) 2
( C H 3 ) 3 S i C l / K I
C H 3 C N
C l C H 2 O C O C ( C H 3 ) 3
E t 3 N
N
N
N
N
N H 2
O P O ( O C H 2 O C O C ( C H 3 ) 3 ) 2
1 1 0
恩替卡韦 (59)
抗 HBV活性高,IC50为 3.75 nmol/L，细胞毒作用低对肝脏病毒的三个复制阶段（起始阶段，逆转录期和 DNA依赖性合成期）均有抑制作用：
口服吸收良好，平均半衰期为 55 h，每日口服恩替卡韦 1mg比口服拉米夫定 100mg更能有效降低 HBV病毒负荷和复制。
不良反应轻度和可逆，主要症状是嗜睡，疲劳，
头痛和眩晕 。
恩替卡韦的合成
N
H
N
N
N
O C H
2
P h
NH
2
O
C H
2
P h
O
C H
2
P h
O
N
N
N
N
O C H
2
P h
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2
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P h C H
2
O
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P h
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3
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N
N
N
N
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2
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P h C H
2
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2
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N
N
N
N
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2
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( P h )
3
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O
P h C H
2
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2
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2
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N
N
N
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3
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C H
2
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2
O
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2
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T H F / M e O H / H C l
B C l
3
N
N
N
N
O H
NH
2
C H
2
OH
O H
+
恩曲他滨 （ 31）是拉米夫定 5位引入氟,2003年上市用于治疗
HIV，对 HBV也有良效，治疗乙肝处于 III期临床替比夫啶（ 60）为 L-脱氧胸苷（ L-dT），动物实验对感染 HBV有良效，临床试验对乙肝患者安全有效，优于拉米夫定。
司立夫定（ 61）能诱导聚合酶构象发生变化，使病毒 DNA链不能顺利合成。临床耐受性好，抗 HBV活性强。
N
NO
N H
2
S
O
OH
F
31
O
O H
NH
N
O
C H
3
O O H
60
NH
N
O
C H
3
O
OH
OH F
61
（三）非核苷类药物双环醇 （ 62） 我国创制,2001年上市,在 总结五味子和联苯双酯的经验基础上合成 。 具有保肝降酶与抗 HBV双重作用,安全有效 。
膦甲酸钠 （ 25） 广谱抗病毒药,对 HBV 也有抑制作用,主要用于治疗 AIDS感染 CMV,对肝炎的治疗尚在深入研究中 。
利巴韦林 （ 63） 广谱抗病毒药,对流感病毒最有效,可抑制 HCV
多聚酶,并有免疫作用,对丙肝单独用疗效不明显,与 IFN联用治疗丙肝效果好 。
C H
2
O H
C H
2
C H
3
O M e
O M e
O
O
O
O
P
O
N a O
C O O N a
N a O
O
N
N
N
O
H
O HOH
H O H
2
C
62 25 63
（四）抗流感病毒药流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道传染病,患病率高,流行广泛,传播迅速,由于流感病毒的变异性很难控制,经常造成流行和暴发,
据记载 20世纪全球共爆发过四次,其中 1918年,西班牙流感,导致 2000多万人死亡 。 近年来美国每年死于流感的人数为 2~4万 。 我国亦是流感的多发区,
流感的流行或局部流行基本每年都有 。
20世纪 90年代前,预防和治疗流感的首选药物是 M2蛋白通道抑制剂,如金刚烷胺 (64)和金刚乙胺 （ 65）,深入研究,发现流感病毒表面有二种糖蛋白,神经氨酸酶 (NA)和血凝素 (HA)。 NA和 HA对流感病毒的侵入和传播起着很重要的作用,为抗流感病毒药物的研究提供了 2个新靶点 。
神经氨酸酶抑制剂 （ NAI） 已有扎那米韦 （ 69） 和奥赛米韦 （ 72） 二个药物上市 。 此外广谱抗病毒药利巴韦林 （ 63）
和阿比朵尔 （ 73） 亦可用于防治甲,乙型流感病毒感染 。
（一） M2蛋白抑制剂
M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白,存在于感染宿主细胞表面,在流感病毒进入宿主细胞过程中起着主要作用 。 M2蛋白抑制剂主要是通过干扰 M2蛋白离子通道活性,抑制病毒穿入宿主细胞,抑制病毒蛋白加工和 RNA的合成,干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放,
从而抑制了病毒的增殖,同时还能阻断病毒的装配,不能形成完整的病毒 。
已上市的有金刚烷胺 （ 64） 和金刚乙胺 （ 65） 。
金刚烷胺（ 64） 1966年上市，多国药典收载，
抗病毒谱较窄，除对甲型流感病毒有效外，对乙型流感病毒、副流感病毒、风疹病毒等感染均无效。
药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率达 70~90%,但 中枢神经毒性较大。
金刚乙胺 （ 65） 1987年首次在法国上市,作用机制与金刚烷胺相似,半衰期是金刚烷胺的 2倍
（ 28h） 。 从尿中排泄的代谢物主要是羟基化合物,
防治甲型流感效果比金刚烷胺略强,而中枢神经的不良反应较低 。
N H
2
,HCl
64
N H
2
CH
3
,HCl
65
（二） 神经氨酸酶抑制剂（ NAIs）
唾液酸（ 66）是神经氨酸酶（ NA）的弱抑制剂，唾液酸脱水得到了 2,3-不饱和唾液酸 (67)，对 NA的抑制作用有所增强，但其活性及特异性太低,无临床使用价值。 O
OH
C O O H
O H
A c H N
O HOH
O H
R
C O O H
A c H N
O HOH
O H
O
66
R = - O H 6 7
R = - N H
2
6 8
R = - N H ( N H ) N H
2
6 9
1983年 Colman等首次报道了 NA与底物唾液酸复合物的晶体结构，根据其结构特点，以氨基取代 (67) C4位羟基得到 4-氨基衍生物 (68)，其抑制活性明显增强，后引入碱性更强的胍基得 4-胍基衍生物扎那米韦（ 69）。
扎那米韦对流感病毒 NA抑制活性比 (67)提高 500倍，临床研究表明扎那米韦可使流感症状减轻、病程缩短、并发症减少，已于 1999年上市。但口服生物利用度低，仅可通过喷雾、滴鼻、吸入等方式局部给药，使用不方便。
根据晶体 X射线衍射研究，发现 (67)的过渡态氧鎓离子（ 70）是一个关键的过镀态中间体，设想以环己烯代替氧鎓离子可增加稳定性，合成了一系列环己烯化合物，
其中以 GS4071(71)的活性最强，但口服生物利用度低，
将羧酸乙酯化，得到可口服的前药，即奥塞米韦（ 72）
O C O O H
O H
O H
N
H
O
OH
OH
C O O H
N H
2
A c H N
( C
2
H
5
)
2
C H O
C O O C
2
H
5
N H
2
A c H N
( C
2
H
5
)
2
C H O
+
70 71 72
奥塞米韦（ 72）是 GS-4071的前药，口服后在肝脏酯酶催化下迅速转化为其活性化合物 GS-4071，其绝对生物利用度为
75-80%，本品对甲型和乙型流感病毒均有强抑制作用，对耐扎那米韦的病毒株也有作用。
在欧洲流感流行季节，口服 75mg或 150mg，一日 2次，与安慰剂比较二个服药组病程缩短 30%，若在症状发作 24小时内服药，病程可缩短 40%，疾病的严重性降低 25%。本品对流感有预防作用，预防有效率为 74%，不良反应主要是胃肠道反应，
通常为一过性。
奥塞米韦（ 72）的合成 O H
O H
C O O H
OH
OH
( M e )
2
C ( O M e )
2
T s O H
O
O O
O
O H
CH
3
CH
3
E t O H
E t O N a
O
O
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CH
3
CH
3
O H
C O O E t
M s C l
E t
3
N
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O
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CH
3
CH
3
O M s
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O
CH
3
CH
3
O M s
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3
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2
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3
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4
O
O
O M s
C O O E t
CH
3
CH
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3
M e
2
S
T M S O T f
O
O M s
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CH
3
CH
3
OH
N a H C O
3
O
C O O E t
CH
3
CH
3
O
N a N
3
O
C O O E t
CH
3
CH
3
OH
N
3
O
C O O E t
CH
3
CH
3
O H
N
3
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3
N
P h
3
P O
C O O E t
CH
3
CH
3
N
H
.
+
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N H 4 C l
O
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CH 3
NH 2
N 3
A c 2 O
N
O
C O O E t
CH 3
CH 3
A c H N
N 3
E t 3 P,A c O H
E t O H
O
C O O E t
CH 3
CH 3
A c H N
N H 2 H 3 P O 4
H 3 P O 4
.
O
N
N
N
O
H
O HOH
H O H
2
C
63
N
C H
3
Br
OH
O C H
3
S
N
CH
3
CH
3
73
利巴韦林（ 63）为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、单疱病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。本品可口服、静脉滴注、滴鼻和喷雾吸入。口服吸收快，生物利用度为 45%。雾化吸入可迅速沉着于呼吸道上皮细胞。
本品有致畸作用，孕妇慎用，长期大剂量使用可致贫血、白细胞下降。
阿比朵尔 （ 73） 具有广谱抗病毒和抗菌活性 。
本品是通过特异性抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制,并能穿入细胞核直接抑制病毒 DNA和 RNA的合成 。 无致畸,致突变作用,对甲型,乙型流感有很好的治疗作用,未见明显不良反应,1993年上市 。
小结一,抗疱疹病毒药
1,核苷类：碘苷,阿昔洛韦,更昔洛韦,伐昔洛韦等 。
2,非核苷类：酞丁胺,膦甲酸钠,咪喹莫特 。
二,抗人免疫缺陷病毒药
1,核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定,拉米夫定,恩曲他滨等 8个 。
2,非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平,地拉韦啶,依法韦伦 3个 。
3,蛋白酶抑制剂：沙奎那韦,奈非那韦,阿他那韦等 8个 。
4,整合酶抑制剂：
5,融合酶抑制剂：恩夫韦地三,抗肝炎病毒药
1,干扰素
2,核苷类：拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫啶 。
3,非核苷类：双环醇 。
四,抗流感病毒药
1,M2蛋白酶抑制剂：金刚烷胺,金刚乙胺 。
2,神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦,奥塞米韦 。
3,其他：利巴韦林,阿比朵尔 。
