致 癌 因 素
1、多环芳烃
2、亚硝胺类
3、其他化学物质 (染料,奶油黄、黄曲霉毒素 )
4、放射线
5、病毒第 11章 抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
偶然发现 （氮 芥 类）
随机筛选 （亚硝基脲类）
推理设计 （抗代谢药物）
寻找抗癌药的途径二、研究及发展
52个临床使用放线菌素 D
生物烷化剂嘧啶类药物
5-FU
抗代谢药
A.Fleming H.Florey E.Chain
R.Robinson D.Hodgkin R,B,Woodward
肿瘤化疗里程碑
1,1946年 Gilman和 Philips用氮芥来治疗淋巴瘤 (化疗开端 )
2,1957年 Amold合成了环磷酰胺,Duschinsky 合成了氟尿嘧啶
3,70年代初进入临床的顺铂和阿霉素抗肿瘤药的应用趋势
1,从单一治疗向综合治疗
2,从单一药物到联合用药
3,从姑息治疗向根治治疗
4,从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性
1.骨髓抑制
2.胃肠道反应
3.脱发
4.心脏毒性
5.肝肾损害
6.呼吸系统毒性
7.神经毒性
8.远期毒性,第二原发肿瘤,不育,畸胎
9.其他细 胞 增 殖 周 期生长比率
(GF)
三、抗肿瘤药物分类周期非特异性药物（ cell cycle non-specific agents）
烷化剂：氮芥,环磷酰胺,噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素,柔红霉素,博莱霉素
1,按细胞增殖周期周期特异性药物（ cell cycle specific agents）
作用于 S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于 M 期的药物：长春碱、长春新碱作用于 G2期和 M期的药物：紫杉醇
2,根据化学结构和来源烷 化 剂：氮芥类,亚硝脲类等抗代谢物：叶酸,嘧啶,嘌呤类似物等抗 生 素：丝裂霉素,博来霉素等植 物 药：长春碱类,喜树碱类,紫杉醇类等激 素：肾上腺皮质激素,雌激素等杂 类：铂类配合物和酶等干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,巯嘌呤等破坏 DNA结构和功能：烷化剂,丝裂霉素,顺铂等嵌入 DNA干扰转录 RNA：放线菌素 D和柔红霉素干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类,三尖杉酯碱等影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等
3,根据作用机制四、以 DNA为靶点的药物
(一 ) 烷化剂（ alkylating agents）
分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如 DNA
碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码,DNA链断裂,造成 DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡 。
氮芥衍生物亚硝基脲衍生物乙烯亚胺类三氮烯其它烷化剂二氯金属化合物
1,氮芥类 (Nitrogen Mustards)
化学结构 通用名 类别氮芥
Mechlorethamine 脂肪族氮芥苯丁酸氮芥
Chlorambucil 芳香族氮芥美法仑
Melphalan
芳香族氮芥氨基酸载体环磷酰胺
Cyclophosphamide 磷酰胺氮芥,前药异环磷酰胺
Ifosfamide 磷酰胺氮芥，前药马里兰
Maryland 甲磺酸酯
NCH3 ClCl
N C lC l
O
H O
N
C l
C l
H O
N H 2
O
N H
PO N C l
C l
O
N
P
O
NH C l
O
C l
OO S C H 3
O
OS O
O
C H 3
N
ClCH 3
Cl
R
构效关系：
载体
（药动团） 烷化基
（药效团）
导弹式氮芥脂肪族氮芥的作用机制
SN2
鸟嘌呤乙撑亚铵正离子 鸟嘌呤交联 DNA
交联 DNA
鸟嘌呤鸟嘌呤碳正离子芳香族氮芥的作用机制
SN1
环磷酰胺代谢活化
2,亚硝基脲类（ Nitrosoureas）
◆ β-氯乙基亚硝基脲,有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，
适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。
N
C l
O
N H
N O
R
典型药物
R = C H 2 C H 2 C l
N C N H R
O
N O
C l C H 2 C H 2
R
R C H 3
R
N
N
N H 2
洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀
R = C H
C H 3
P
O
( O C 2 H 5 ) 2
O H
O H
C H 2 O H
O H
R =
卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲亚硝基脲的作用机制
3,铂类化合物 （ Platinum Coordination Complexes）
◆ 1961年,密西根州立大学物理学家 Rosenberg
顺 -二氯二氨合铂 (1)和顺 -四氯二氨合铂 (2)
1971年进入 Ⅰ 期临床试验
1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一,每年的销售额为 $5亿 。
H 3 N
H 3 N
Pt Cl
Cl
H 3 N
H 3 N
Pt
Cl
Cl
Cl
Cl
(1) Cisplatin (2)
铂类抗肿瘤药物与 DNA 的反应
H 3 N
H 3 N
Pt
O
O
O
O
H 2 N
H 2 N
Pt
O
O
O
O
(3) Carboplatin 全球 (4) Oxaliplatin 欧洲
(5) nedaplatin 日本 (6)Miboplatin 日本
H 3 N
H 3 N
Pt
O
O
O
HN
NH 2
Pt
O
O
O
O
S A R
抗肿瘤谱相对狭窄抗药性水溶性低静脉注射
1973年 Cleare
Hoeschele
S A R
反式铂配合物多核铂配合物口服铂配合物
Pt（ Ⅳ ）配合物
4,氮烯咪唑类 （ Triazeroimidazoles ）
N
N
H
C O N H 2
N N N
C H 3
C H 3 N
NN
N
N
O
R
C O N H 2
R = C H 2C H 2C l
达卡巴嗪
（ Dacarbazine）
R = CH3
咪托唑胺
（ Mitozolomide）
Prodrug
替莫唑胺
（ Temozolomide）
脑部肿瘤
N
N
N
N
N
O
H 3 C
C O N H 2
T e m o z o l o m i d e
H 2 O N
N
C O N H 2
H O 2 C
C H 3 N H N = N
N
N
C O N H 2
C H 3 N H N = N
H- C O
2
N
N
C O N H 2
H
H 2 N
+ N N C H 3
+
M e t h y l d i a z o l i u m
m e t h y l a t i o n a t G N 7 a n d G O 6
替莫唑胺的活化机制
5,环丙基吲哚衍生物环丙基吲哚类化合物对 DNA的烷基化作用
CC-1065
链霉菌 Streptomyces zelensis
卡折来新
（ Carzelesin）
阿多来新
（ Adozelesin）
DU-86
◆ 应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。
◆ 为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于 S期；
但有些也可抑制 RNA及蛋白质的合成，故对 G1,G2期也有作用。
◆ 抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。
(二 ) 抗代谢药物 （ Antimetabolites）
1,叶酸拮抗剂 (Antifolates)
叶酸的生物合成
N
N N
N
N H 2
H 2 N
N
N
H
R
O C O O H
C O O H
N R = C H
C 2H 5
R = H
氨基蝶呤的结构修饰部位
R = CH3
氨基蝶啶
(Aminopterin)
1953年首药甲氨蝶呤
(Methotrexate)
依达曲沙
(Edatrexate)
雷替曲沙
（ Raltitrexed）
三甲曲沙
（ Trimetrexate）
吡曲克辛
（ Piritrexim）
2,嘧啶类 (Pyrimidine Antimetabolites)
5-氟尿嘧啶
（ 5-Fluorouracil）
1965年
O
N
N
N H 2
OH O
O H
O H
N
H
NH
O
O
F
阿糖胞苷
（ Cytarabine）
1969年
5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制卡莫氟
（ Camorfur）
N
NH
O
O H
O
OH
F
O
N
NH
O
O
F
O
O HO H
CH 3
N
NH
O
O
F
O
N
NH
C O N H C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 3
O
F
O
卡培他滨
（ Capecitabine）
氟尿苷
（ Floxuridine）
5-去氧氟尿苷
（ Doxifluridine）
替加氟
（ Ftorafur）
吉西他滨（ Gemcitabine）
O
N
N
N H 2
OH O
O H
F
F
DNA链终止剂二磷酸化产物 --核苷酸还原酶抑制剂三磷酸化产物 --DNA合成中抑制链延长。
吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法
3,嘌呤拮抗剂 (Purine Antimetabolites)N
N
N H
N
S
X
H
5 0 X = H,5 1 X = N H 2
N
N
N
N
N H 2
F
O
O H
H O
H O
5 2
N
N
N
N
N H 2
C l
O
O H
H O
O
O H
H O
N
N N
N H
O H
5 3 5 4
克拉屈滨
(Cladribine)
6-巯嘌呤
（ 6-Mercaptopurine,X=H）
6-硫鸟嘌呤
（ 6-Thioguanine,51）
氟达拉滨
（ Fludarabine）
喷司他丁
(Pentostatin)
(三 ) DNA拓扑异构酶抑制剂 (Topoisomerase Inhibitors)
◆ DNA拓扑异构酶 I
◆ DNA拓扑异构酶 II
◆ 不同细胞内不同表达
◆ 细胞周期中的不同表达 安吖啶 (Amsacrine)
N
H N
N H S O 2 C H 3M e O
O
O
NH
N
H
O H
NH
N
H
O H
O H
O H
米托蒽醌（ Mitoxantrone）
急性粒细胞白血病氮杂米托蒽醌
（ 2-Aza-derivative）
N
O
O
H N
N H 2
H N
N H 2
O N H R
N N
C H 2 C H 2 N H C H 2 C H 2 O H
X
O H
6 1 X = H,R = ( C H 2 ) 2 N H ( C H 2 ) 2 O H
6 2 X = O H,R = ( C H 2 ) 3 N H 2
洛索蒽醌
（ Losoxantrone）
吡咯蒽醌
（ Piroxantrone）
五,源自天然产物的抗肿瘤药物天然来源抗肿瘤药物的作用模式
(一 ) 直接作用于 DNA的药物
1,放线菌素 D
（ Actinomycin D）
放线菌素是链霉菌属（ Streptomyces ）
和小单孢菌属（ Micromonospora ）产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。 1940年瓦克斯曼从土壤微生物中发现了第一个有抗菌活性的放线菌素类化合物。 吩噁嗪酮环状肽链
2,博来霉素（ Bleomycin ）
博来霉素硫酸盐（ Bleomycin sulfate）
轮枝链霉菌属 Streptomyces verticillus
水溶性碱性糖肽类
A = N H ( C H 2 ) 4 N H C N H 2
N H
A = N H ( C H 2 ) 3 + S ( C H 3 ) 2 - S O 4 H
腐草霉素（ Phleomycins）
利苏霉素（ Tallysomycins）
A2
B2
一价铜离子络合物博来霉素与一些金属离子如亚铁、
铜离子络合，形成博来霉素 -金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起 DNA链断裂，干扰
DNA和 RNA的生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药物，主要作用于 G2期，也作用于 M期。
日本学者从链霉菌（ Streptomyces
caespitosus ）培养液和其它菌种中得到，具有好的生物选择性 。 通过半合成方法，目前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或获得成功应用。
O
O
H 2 N
H 3 C N
N H
O C H 3
O
N H 2
O
3,丝裂霉素 C（ Mitomycin C）
丝裂霉素 C 双活化及与 DNA的双烷基化氮丙啶基团氨基甲酰氧基
(二 ) 抑制 DNA形成过程所需酶的药物
1,蒽环类有一个蒽环平面，可通过它嵌合于
DNA碱基对之间并紧密地结合到
DNA上，从而抑制 DNA及 RNA聚合酶。
阿霉素是柔红霉素 14-羟基类似物表阿霉素是阿霉素的 4’-OH差向异构体。
7-OH
9-OH
cis
阿霉素（ Doxorubicin ）
广谱抗肿瘤抗生素阿霉素的半合成方法表阿霉素是 C-
4’上的羟基由阿霉素的 a键变为 e键表阿霉素的合成方法
2,喜树碱（ Camptothecin）
喜树碱的体内水解
1966年从中国珙桐科喜树碱树（ Camptotheca acuminata） （生长在加利福尼亚）提取分离得到。 抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶 I,影响 DNA的转录和复制，导致细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。
N
N O
O
O
O HC 2 H 5
R
R 1
R 2
R
H
Et
R1
OH
NN C O O
R 2
C H 2 N ( C H 3 ) 2
H
目前临床应用有依利替康 (Irinotecan)
拓扑替康 (Topotecan)
3,鬼臼毒素类鬼臼毒素（ Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（ May apple）、美洲鬼臼（
Podophyllum peltatum）中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床
O H
O
O
O
H 3 C O
O C H 3
O C H 3
O
临床应用有
O
O
O
O
O
O
O
O
R
H
H O
O H
H 3 C O
O C H 3
O C H 3
R= CH3
R=
S
替尼泊甙（ Teniposide )
依托泊苷（ Etoposide）
我国工艺改进，首次用未经保护的 4’-去甲基 -4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下进行糖甙化，然后脱 O-酰基保护基制得依托泊甙依托泊甙半合成依托泊甙的简便合成方法
(三 ) 干扰微管蛋白聚合 /解聚长 春 碱 类
（ vinblastins）
与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于 M期。
促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，
使细胞停止于 G2/M
期，抑制细胞分裂和增殖。
紫杉醇
（ Taxol）
1,长春碱类 (vinblastins）
R R1 R2
CH3 CO2CH3 OCOCH3 长春碱 (Vinblastine)
CHO CO2CH3 OCOCH3 长春新碱 (Vincristine)
CH3 CONH2 OH 长春地辛 (Vindesine)
长春花
（ Catharanthus rosea)
非对称二聚生物碱
N
H
N
O H
H
C 2 H 5
C 2 H 5 O O C
N
N
H 3 C O
R
H
H O
R 2
H
C 2 H 5
R 1
2,紫 杉 烷 类 (taxanes）
紫杉醇（ Taxol）
紫杉特尔（ Docetaxel）
1
2 3 4
5
6
7
8
91 0
1 1
1 2
1 3
1 4
1 5
1 6
1 7
1 8 1 9
2 0
1 '
2 '
3 ' ON
R
O
H
C 6 H 5 O
O
O
O
O H
H
A c O
H O H
O H
R 1 O
C 6 H 5
O
R = P h R 1 = C O C H 3
R = ( C H 3 ) 3 C O R 1 = H
紫杉醇研发过程年 代 进 展
1958 NCI开始大规模植物药研发筛选
1967 发现紫杉醇抗癌活性
1968 太平洋红豆杉 Taxus brevifolia的树皮中分离
1971 完成结构鉴定
1979 发表作用机制
1983 临床 Ⅰ 试验
1985 临床 II期
1991 临床 III期
1992 FDA批准上市 全合成
1994年获得成功现有六种途径
NCI称其为过去 15年中开发的最好的抗癌药物
20世纪 90年代抗肿瘤药的三大成就之一
汤姆森科技桂冠奖紫杉醇类抗肿瘤药构效关系卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宫颈鳞癌头颈部鳞癌脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物六
、
合成的抗血管生成药物饿死肿瘤近年来，抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速，全世界约有 20种抗血管生成药物进入了临床阶段。 化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法 。
Folkman
1971年阻断肿瘤血管生成 防止肿瘤转移 切断血管 阻止肿瘤血管疯长肿瘤生长刺激 血管内皮细胞分泌各种生长因子肿瘤血管快速生长肿瘤细胞恶性生长血管生长转移
(一 ) 基质金属蛋白酶（ MMP）抑制剂巴马司他（ batimastat）马马司他（ Marimastat）
(二 ) 生长因子受体功能抑制剂
Gefitinib
N
N
ON
O
N
F
C l
O
N
N
H N
O
O
O
O
Erlotinib
2005年上市非小细胞肺癌
Imatinib 分子靶向治疗
2001首个上市的酪氨酸激酶抑制剂。
血小板衍生生长因子受体（ PDGFR）
。用于治疗慢性粒细胞白血病。
C H 3
H H
(三 ) 内皮细胞迁移抑制剂
(四 ) 内皮细胞的细胞骨架分裂剂
O H
O C H 3O C H
3
H 3 C O
C H 3 O
1 1 9
EMD121974
Combretastatin A4
环 磷 酰 胺
4-羟基环磷酰胺
4-酮基环磷酰胺醛基代谢物物（ 开环物，不稳定 ）
羧酸代谢物物磷酰氮芥 + 丙 烯 醛抗癌活性物 膀胱毒性显著肝脏正常组织 酶正常组织 酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺的代谢途径
1、多环芳烃
2、亚硝胺类
3、其他化学物质 (染料,奶油黄、黄曲霉毒素 )
4、放射线
5、病毒第 11章 抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
偶然发现 （氮 芥 类）
随机筛选 （亚硝基脲类）
推理设计 （抗代谢药物）
寻找抗癌药的途径二、研究及发展
52个临床使用放线菌素 D
生物烷化剂嘧啶类药物
5-FU
抗代谢药
A.Fleming H.Florey E.Chain
R.Robinson D.Hodgkin R,B,Woodward
肿瘤化疗里程碑
1,1946年 Gilman和 Philips用氮芥来治疗淋巴瘤 (化疗开端 )
2,1957年 Amold合成了环磷酰胺,Duschinsky 合成了氟尿嘧啶
3,70年代初进入临床的顺铂和阿霉素抗肿瘤药的应用趋势
1,从单一治疗向综合治疗
2,从单一药物到联合用药
3,从姑息治疗向根治治疗
4,从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性
1.骨髓抑制
2.胃肠道反应
3.脱发
4.心脏毒性
5.肝肾损害
6.呼吸系统毒性
7.神经毒性
8.远期毒性,第二原发肿瘤,不育,畸胎
9.其他细 胞 增 殖 周 期生长比率
(GF)
三、抗肿瘤药物分类周期非特异性药物（ cell cycle non-specific agents）
烷化剂：氮芥,环磷酰胺,噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素,柔红霉素,博莱霉素
1,按细胞增殖周期周期特异性药物（ cell cycle specific agents）
作用于 S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于 M 期的药物：长春碱、长春新碱作用于 G2期和 M期的药物：紫杉醇
2,根据化学结构和来源烷 化 剂：氮芥类,亚硝脲类等抗代谢物：叶酸,嘧啶,嘌呤类似物等抗 生 素：丝裂霉素,博来霉素等植 物 药：长春碱类,喜树碱类,紫杉醇类等激 素：肾上腺皮质激素,雌激素等杂 类：铂类配合物和酶等干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,巯嘌呤等破坏 DNA结构和功能：烷化剂,丝裂霉素,顺铂等嵌入 DNA干扰转录 RNA：放线菌素 D和柔红霉素干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类,三尖杉酯碱等影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等
3,根据作用机制四、以 DNA为靶点的药物
(一 ) 烷化剂（ alkylating agents）
分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如 DNA
碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码,DNA链断裂,造成 DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡 。
氮芥衍生物亚硝基脲衍生物乙烯亚胺类三氮烯其它烷化剂二氯金属化合物
1,氮芥类 (Nitrogen Mustards)
化学结构 通用名 类别氮芥
Mechlorethamine 脂肪族氮芥苯丁酸氮芥
Chlorambucil 芳香族氮芥美法仑
Melphalan
芳香族氮芥氨基酸载体环磷酰胺
Cyclophosphamide 磷酰胺氮芥,前药异环磷酰胺
Ifosfamide 磷酰胺氮芥，前药马里兰
Maryland 甲磺酸酯
NCH3 ClCl
N C lC l
O
H O
N
C l
C l
H O
N H 2
O
N H
PO N C l
C l
O
N
P
O
NH C l
O
C l
OO S C H 3
O
OS O
O
C H 3
N
ClCH 3
Cl
R
构效关系：
载体
（药动团） 烷化基
（药效团）
导弹式氮芥脂肪族氮芥的作用机制
SN2
鸟嘌呤乙撑亚铵正离子 鸟嘌呤交联 DNA
交联 DNA
鸟嘌呤鸟嘌呤碳正离子芳香族氮芥的作用机制
SN1
环磷酰胺代谢活化
2,亚硝基脲类（ Nitrosoureas）
◆ β-氯乙基亚硝基脲,有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，
适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。
N
C l
O
N H
N O
R
典型药物
R = C H 2 C H 2 C l
N C N H R
O
N O
C l C H 2 C H 2
R
R C H 3
R
N
N
N H 2
洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀
R = C H
C H 3
P
O
( O C 2 H 5 ) 2
O H
O H
C H 2 O H
O H
R =
卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲亚硝基脲的作用机制
3,铂类化合物 （ Platinum Coordination Complexes）
◆ 1961年,密西根州立大学物理学家 Rosenberg
顺 -二氯二氨合铂 (1)和顺 -四氯二氨合铂 (2)
1971年进入 Ⅰ 期临床试验
1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一,每年的销售额为 $5亿 。
H 3 N
H 3 N
Pt Cl
Cl
H 3 N
H 3 N
Pt
Cl
Cl
Cl
Cl
(1) Cisplatin (2)
铂类抗肿瘤药物与 DNA 的反应
H 3 N
H 3 N
Pt
O
O
O
O
H 2 N
H 2 N
Pt
O
O
O
O
(3) Carboplatin 全球 (4) Oxaliplatin 欧洲
(5) nedaplatin 日本 (6)Miboplatin 日本
H 3 N
H 3 N
Pt
O
O
O
HN
NH 2
Pt
O
O
O
O
S A R
抗肿瘤谱相对狭窄抗药性水溶性低静脉注射
1973年 Cleare
Hoeschele
S A R
反式铂配合物多核铂配合物口服铂配合物
Pt（ Ⅳ ）配合物
4,氮烯咪唑类 （ Triazeroimidazoles ）
N
N
H
C O N H 2
N N N
C H 3
C H 3 N
NN
N
N
O
R
C O N H 2
R = C H 2C H 2C l
达卡巴嗪
（ Dacarbazine）
R = CH3
咪托唑胺
（ Mitozolomide）
Prodrug
替莫唑胺
（ Temozolomide）
脑部肿瘤
N
N
N
N
N
O
H 3 C
C O N H 2
T e m o z o l o m i d e
H 2 O N
N
C O N H 2
H O 2 C
C H 3 N H N = N
N
N
C O N H 2
C H 3 N H N = N
H- C O
2
N
N
C O N H 2
H
H 2 N
+ N N C H 3
+
M e t h y l d i a z o l i u m
m e t h y l a t i o n a t G N 7 a n d G O 6
替莫唑胺的活化机制
5,环丙基吲哚衍生物环丙基吲哚类化合物对 DNA的烷基化作用
CC-1065
链霉菌 Streptomyces zelensis
卡折来新
（ Carzelesin）
阿多来新
（ Adozelesin）
DU-86
◆ 应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。
◆ 为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于 S期；
但有些也可抑制 RNA及蛋白质的合成，故对 G1,G2期也有作用。
◆ 抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。
(二 ) 抗代谢药物 （ Antimetabolites）
1,叶酸拮抗剂 (Antifolates)
叶酸的生物合成
N
N N
N
N H 2
H 2 N
N
N
H
R
O C O O H
C O O H
N R = C H
C 2H 5
R = H
氨基蝶呤的结构修饰部位
R = CH3
氨基蝶啶
(Aminopterin)
1953年首药甲氨蝶呤
(Methotrexate)
依达曲沙
(Edatrexate)
雷替曲沙
（ Raltitrexed）
三甲曲沙
（ Trimetrexate）
吡曲克辛
（ Piritrexim）
2,嘧啶类 (Pyrimidine Antimetabolites)
5-氟尿嘧啶
（ 5-Fluorouracil）
1965年
O
N
N
N H 2
OH O
O H
O H
N
H
NH
O
O
F
阿糖胞苷
（ Cytarabine）
1969年
5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制卡莫氟
（ Camorfur）
N
NH
O
O H
O
OH
F
O
N
NH
O
O
F
O
O HO H
CH 3
N
NH
O
O
F
O
N
NH
C O N H C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 3
O
F
O
卡培他滨
（ Capecitabine）
氟尿苷
（ Floxuridine）
5-去氧氟尿苷
（ Doxifluridine）
替加氟
（ Ftorafur）
吉西他滨（ Gemcitabine）
O
N
N
N H 2
OH O
O H
F
F
DNA链终止剂二磷酸化产物 --核苷酸还原酶抑制剂三磷酸化产物 --DNA合成中抑制链延长。
吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法
3,嘌呤拮抗剂 (Purine Antimetabolites)N
N
N H
N
S
X
H
5 0 X = H,5 1 X = N H 2
N
N
N
N
N H 2
F
O
O H
H O
H O
5 2
N
N
N
N
N H 2
C l
O
O H
H O
O
O H
H O
N
N N
N H
O H
5 3 5 4
克拉屈滨
(Cladribine)
6-巯嘌呤
（ 6-Mercaptopurine,X=H）
6-硫鸟嘌呤
（ 6-Thioguanine,51）
氟达拉滨
（ Fludarabine）
喷司他丁
(Pentostatin)
(三 ) DNA拓扑异构酶抑制剂 (Topoisomerase Inhibitors)
◆ DNA拓扑异构酶 I
◆ DNA拓扑异构酶 II
◆ 不同细胞内不同表达
◆ 细胞周期中的不同表达 安吖啶 (Amsacrine)
N
H N
N H S O 2 C H 3M e O
O
O
NH
N
H
O H
NH
N
H
O H
O H
O H
米托蒽醌（ Mitoxantrone）
急性粒细胞白血病氮杂米托蒽醌
（ 2-Aza-derivative）
N
O
O
H N
N H 2
H N
N H 2
O N H R
N N
C H 2 C H 2 N H C H 2 C H 2 O H
X
O H
6 1 X = H,R = ( C H 2 ) 2 N H ( C H 2 ) 2 O H
6 2 X = O H,R = ( C H 2 ) 3 N H 2
洛索蒽醌
（ Losoxantrone）
吡咯蒽醌
（ Piroxantrone）
五,源自天然产物的抗肿瘤药物天然来源抗肿瘤药物的作用模式
(一 ) 直接作用于 DNA的药物
1,放线菌素 D
（ Actinomycin D）
放线菌素是链霉菌属（ Streptomyces ）
和小单孢菌属（ Micromonospora ）产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。 1940年瓦克斯曼从土壤微生物中发现了第一个有抗菌活性的放线菌素类化合物。 吩噁嗪酮环状肽链
2,博来霉素（ Bleomycin ）
博来霉素硫酸盐（ Bleomycin sulfate）
轮枝链霉菌属 Streptomyces verticillus
水溶性碱性糖肽类
A = N H ( C H 2 ) 4 N H C N H 2
N H
A = N H ( C H 2 ) 3 + S ( C H 3 ) 2 - S O 4 H
腐草霉素（ Phleomycins）
利苏霉素（ Tallysomycins）
A2
B2
一价铜离子络合物博来霉素与一些金属离子如亚铁、
铜离子络合，形成博来霉素 -金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起 DNA链断裂，干扰
DNA和 RNA的生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药物，主要作用于 G2期，也作用于 M期。
日本学者从链霉菌（ Streptomyces
caespitosus ）培养液和其它菌种中得到，具有好的生物选择性 。 通过半合成方法，目前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或获得成功应用。
O
O
H 2 N
H 3 C N
N H
O C H 3
O
N H 2
O
3,丝裂霉素 C（ Mitomycin C）
丝裂霉素 C 双活化及与 DNA的双烷基化氮丙啶基团氨基甲酰氧基
(二 ) 抑制 DNA形成过程所需酶的药物
1,蒽环类有一个蒽环平面，可通过它嵌合于
DNA碱基对之间并紧密地结合到
DNA上，从而抑制 DNA及 RNA聚合酶。
阿霉素是柔红霉素 14-羟基类似物表阿霉素是阿霉素的 4’-OH差向异构体。
7-OH
9-OH
cis
阿霉素（ Doxorubicin ）
广谱抗肿瘤抗生素阿霉素的半合成方法表阿霉素是 C-
4’上的羟基由阿霉素的 a键变为 e键表阿霉素的合成方法
2,喜树碱（ Camptothecin）
喜树碱的体内水解
1966年从中国珙桐科喜树碱树（ Camptotheca acuminata） （生长在加利福尼亚）提取分离得到。 抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶 I,影响 DNA的转录和复制，导致细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。
N
N O
O
O
O HC 2 H 5
R
R 1
R 2
R
H
Et
R1
OH
NN C O O
R 2
C H 2 N ( C H 3 ) 2
H
目前临床应用有依利替康 (Irinotecan)
拓扑替康 (Topotecan)
3,鬼臼毒素类鬼臼毒素（ Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（ May apple）、美洲鬼臼（
Podophyllum peltatum）中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床
O H
O
O
O
H 3 C O
O C H 3
O C H 3
O
临床应用有
O
O
O
O
O
O
O
O
R
H
H O
O H
H 3 C O
O C H 3
O C H 3
R= CH3
R=
S
替尼泊甙（ Teniposide )
依托泊苷（ Etoposide）
我国工艺改进，首次用未经保护的 4’-去甲基 -4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下进行糖甙化，然后脱 O-酰基保护基制得依托泊甙依托泊甙半合成依托泊甙的简便合成方法
(三 ) 干扰微管蛋白聚合 /解聚长 春 碱 类
（ vinblastins）
与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于 M期。
促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，
使细胞停止于 G2/M
期，抑制细胞分裂和增殖。
紫杉醇
（ Taxol）
1,长春碱类 (vinblastins）
R R1 R2
CH3 CO2CH3 OCOCH3 长春碱 (Vinblastine)
CHO CO2CH3 OCOCH3 长春新碱 (Vincristine)
CH3 CONH2 OH 长春地辛 (Vindesine)
长春花
（ Catharanthus rosea)
非对称二聚生物碱
N
H
N
O H
H
C 2 H 5
C 2 H 5 O O C
N
N
H 3 C O
R
H
H O
R 2
H
C 2 H 5
R 1
2,紫 杉 烷 类 (taxanes）
紫杉醇（ Taxol）
紫杉特尔（ Docetaxel）
1
2 3 4
5
6
7
8
91 0
1 1
1 2
1 3
1 4
1 5
1 6
1 7
1 8 1 9
2 0
1 '
2 '
3 ' ON
R
O
H
C 6 H 5 O
O
O
O
O H
H
A c O
H O H
O H
R 1 O
C 6 H 5
O
R = P h R 1 = C O C H 3
R = ( C H 3 ) 3 C O R 1 = H
紫杉醇研发过程年 代 进 展
1958 NCI开始大规模植物药研发筛选
1967 发现紫杉醇抗癌活性
1968 太平洋红豆杉 Taxus brevifolia的树皮中分离
1971 完成结构鉴定
1979 发表作用机制
1983 临床 Ⅰ 试验
1985 临床 II期
1991 临床 III期
1992 FDA批准上市 全合成
1994年获得成功现有六种途径
NCI称其为过去 15年中开发的最好的抗癌药物
20世纪 90年代抗肿瘤药的三大成就之一
汤姆森科技桂冠奖紫杉醇类抗肿瘤药构效关系卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宫颈鳞癌头颈部鳞癌脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物六
、
合成的抗血管生成药物饿死肿瘤近年来，抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速，全世界约有 20种抗血管生成药物进入了临床阶段。 化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法 。
Folkman
1971年阻断肿瘤血管生成 防止肿瘤转移 切断血管 阻止肿瘤血管疯长肿瘤生长刺激 血管内皮细胞分泌各种生长因子肿瘤血管快速生长肿瘤细胞恶性生长血管生长转移
(一 ) 基质金属蛋白酶（ MMP）抑制剂巴马司他（ batimastat）马马司他（ Marimastat）
(二 ) 生长因子受体功能抑制剂
Gefitinib
N
N
ON
O
N
F
C l
O
N
N
H N
O
O
O
O
Erlotinib
2005年上市非小细胞肺癌
Imatinib 分子靶向治疗
2001首个上市的酪氨酸激酶抑制剂。
血小板衍生生长因子受体（ PDGFR）
。用于治疗慢性粒细胞白血病。
C H 3
H H
(三 ) 内皮细胞迁移抑制剂
(四 ) 内皮细胞的细胞骨架分裂剂
O H
O C H 3O C H
3
H 3 C O
C H 3 O
1 1 9
EMD121974
Combretastatin A4
环 磷 酰 胺
4-羟基环磷酰胺
4-酮基环磷酰胺醛基代谢物物（ 开环物，不稳定 ）
羧酸代谢物物磷酰氮芥 + 丙 烯 醛抗癌活性物 膀胱毒性显著肝脏正常组织 酶正常组织 酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺的代谢途径
