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对日常生活丧失兴趣，无愉快感
无原因的持续疲乏感，精力明显减退
食欲和 /或体重显著改变
思维缓慢困难，注意力难以集中，或联想困难
睡眠改变（失眠或贪睡）
精神运动性激越或迟滞抑郁症的症状抗抑郁药 Antidepressants
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犯罪感，或无用感，可达妄想程度
性欲明显减退
自杀企图或念头
疑似抑郁症：情绪低落，且以上 9种症状中的 4种显著而持续。
持续至少两周，社会功能受损，造成痛苦或不良后果。
“阈下抑郁”
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抑郁症的病因：尚未阐明
monoamine deficiecy (单胺功能不足 )
去甲肾上腺素学说 －当脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺素 （ NE） 相对减少时产生抑郁症 。
血清素学说 －当脑内突触间隙的 5-羟色胺 (5-
HT)相对减少时产生抑郁症 。
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抗抑郁药分类
神经递质再摄取抑制剂
其他抗抑郁药上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 5
神经递质再摄取抑制剂
三环类抗抑郁药
选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂
5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂
选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 6
三环类抗抑郁药
（ tricyclic antidepressants,TCAs）
三环类（ TCAs）是最经典的抗抑郁药，其中丙米嗪 (imipramine)是最早应用于临床的抗抑郁药。
化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链。
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作用机理三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按选择性的程度差异可分为去甲肾上腺素能和 5-羟色胺混合型,
去甲肾上腺素能倾向型 两大类。
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去甲肾上腺素能和 5-羟色胺混合型再摄取抑制剂包括：
阿米替林 (amitriptyline)、阿莫沙平
(amoxapine)、氯米帕明 (clomipramine)、
度硫平 (dothiepin）、多塞平（ doxepine)、
丙米嗪（ imipramine）和曲米帕明
（ trimipramine）。 －－ 叔胺侧链上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 9
去甲肾上腺素能倾向型再摄取抑制剂包括：
地昔帕明（ desipramine）
马普替林（ maprotiline）
去甲替林（ nortriptyline）
普罗替林（ protriptyline）。
－－ 仲胺侧链上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 10
马普替林 (maprotiline)
本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未见显著优势，因此，仍属三环类。
C H
2
C H
2
C H
2
N H C H
3
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三环类抗抑郁药的不良反应
严重的不良反应限制了三环类的临床应用。
三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的 2－ 6倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药可导致 QRS或 QT间期延长，引发猝死。
三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。
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三环类抗抑郁药的不良反应
对于组胺 H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，
如镇静、瞌睡、增重和低血压。
对于胆碱能 M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，
如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。
对于 α1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，
如体位性低血压、头晕和反射性心动过速。
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三环类的地位
虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，
但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。
新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症更为有效。
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选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂
selective serotonin reuptake inhibitors,
SSRIs
作用机理是选择性抑制神经细胞对突触间隙中 5-HT的再摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。
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迄今已上市的 SSRIs共有 6个
氟西汀（ fluoxetine）
帕罗西汀（ paroxetine）
舍曲林（ sertraline）
西酞普兰（ citalopram）
艾西酞普兰（ escitalopram）
氟伏沙明（ fluvoxamine）
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SSRIs的优点
有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患，如强迫症、恐怖症。对强迫症等的治疗，
5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。
安全性：不良反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。－－老年患者、肝肾不全患者、自杀倾向患者适用。
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SSRIs的优点
日服一次，有利于提高依从性。
近年来,SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。
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SSRIs的不良反应
出血：上呼吸道、子宫和脑。
5-HT是潜在的促血小板凝集剂
性功能障碍：多发生于服药后 1周，
男性显著多于女性 (16%:6%)。男性主要表现为射精延迟，以帕罗西汀最常见；女性主要表现为性欲降低。
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SSRIs的不良反应
增加自杀的危险性：
以氟西汀和帕罗西汀最显著。
2003年 10月,FDA要求标签加警告：逐渐增量，不能突然停药；密切观察，尤其用药后 1-9天；高危和 18岁以下患者慎用。
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停药反应
(discontinuation symptoms)
帕罗西汀报道较多，氟西汀较少。这与帕罗西汀半衰期短（ 21小时），而氟西汀半衰期为 1到 4天，活性代谢物去甲氟西汀半衰期长达 7-15天有关。停药时，除氟西汀外均应逐渐减量。突然停用 SSRIs往往产生停药症状，
但程度因药而异。
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盐酸氟西汀
（ fluoxetine hydrochloride）
礼来公司－百优解（ Prozac）
国产常州四药－优克等
O N H C H
3
F
3
C
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氟西汀是第一个上市的 SSRIs，于 1988年在美国率先上市，是目前世界上处方量最大的抗抑郁药。
110个国家和地区上市,3800万患者服用。
,molecule of the year”
“恢复内在动力”
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适应症：除抑郁症外，还可治疗 强迫症、
神经性贪食症、惊恐症、经前期烦躁症 。
治疗抑郁症，需两周时间方能起效。
氟西汀和奥氮平的复方（ Symbyax）用于双相障碍的抑郁相。
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由于氟西汀选择性抑制 5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具有更高的安全性。
氟西汀对于运动和认知功能的损害很小，
在治疗老年患者的抑郁症时这一点相比三环类是一大进步。
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氟西汀对于心血管系统的影响小，有助于防止过量服药所引起的心脏毒性，这是相比三环类的又一显著进步。
氟西汀的许多不良反应呈现剂量依赖性。
对大多数抑郁症患者来说，在每日 20mg的推荐剂量下，大多数不良反应的发生率低。
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氟西汀的发现研究表明，苯海拉明 (diphenhydramine)和其他抗组胺药可增强对单胺类神经递质再摄取的抑制。
O
N (C H
3
)
2
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氟西汀的发现
于是合成了一系列芳氧基苯丙胺类化合物，研究它们在体外对 5-HT,NE和 DA再摄取的抑制强度，
结果发现，氟西汀是其中强度最大和选择性最高的
5-HT再摄取抑制剂。－－美籍华人为首
O N
H
C H
3
R
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氟西汀的立体化学
氟西汀分子中具有一个手性碳，上市产品为其外消旋体。
R-氟西汀和 S-氟西汀对于大脑突触体的 5-HT
再摄取具有相当的抑制强度,Ki分别为 21和
16nM。
出人意料的是,S-去甲氟西汀和 -R去甲氟西汀对 5-HT再摄取的 Ki值分别为 20和 268nM,
S-去甲氟西汀的抑制作用比 R-去甲氟西汀强
14倍以上。
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盐酸帕罗西汀
（ paroxetine hydrochloride）
史克公司－赛乐特（ Seroxat）
国产浙江华海－乐友等
O
O
N
H
F
O
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帕罗西汀于 1991年在英国率先上市，于
1993年在美国上市。
临床药用形式为其盐酸盐和甲磺酸盐。
剂型包括片剂和口服混悬液两种,4种片剂规格分别含帕罗西汀 10 mg,20mg、
30mg和 40mg。
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适应症：抑郁症、强迫症、惊恐症、
社会焦虑症、广泛性焦虑症、创伤后压力综合征。
目前，帕罗西汀是除抑郁症以外，适应症还包括全部 5种焦虑症的唯一选择性
5-羟色胺再摄取抑制剂。
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临床试验表明，使用本品治疗的患者耐受性好，最常见的不良反应为乏力、恶心、感染、嗜睡、出汗、震颤、便秘、口干、嗜睡、
失眠和性功能障碍。
本品半衰期短，无活性代谢物，无积聚。
但迅速停药可引起睡眠障碍、激惹或焦虑、
恶心、出汗、意识模糊等停药症状。
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盐酸舍曲林
（ sertraline hydrochloride）
辉瑞－左洛复?（ Zoloft?）
N
CH
3
H
Cl
Cl
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舍曲林是通过研究一系列顺式和反式 1-
氨基 -4-芳基 -1,2,3,4-四氢化萘化合物的构效关系而发现的。
它是顺式化合物，具有 (1S,4S)的绝对构型，选择性地强效抑制 5-HT再摄取；而其对映异构体对 5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制缺乏选择性，而且对 5-HT
再摄取的抑制作用较弱 。
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舍曲林 1990年 12月英国首先上市,1992
年美国上市。 1998年辉瑞制药有限公司生产的盐酸舍曲林片获准在我国上市。
临床药用形式为其盐酸盐。
剂型包括片剂和口服液两种。
3种片剂规格分别含舍曲林 25mg,50mg
和 100mg。
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舍曲林适应症
抑郁症
创伤后压力综合征（ PTSD）
惊恐症 (Panic Disorder)
强迫症（ OCD）
经前期烦躁症（ PMDD）
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舍曲林药动学
一日一次口服 50-200 mg 共 14天，平均血浆达峰时间为 4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为 26 h。
单剂量口服，在 50-200 mg范围峰血浓
（ Cmax）和药时曲线下面积 (AUC)与给药剂量成正比。
血浆蛋白结合率达 98％。
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艾西酞普兰
(escitalopram)
Lundbeck公司 -Cipralex,Lexapro
O
F
N (C H
3
)
2
C N
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艾西酞普兰于 2002年在瑞士率先上市，
同年在美国上市。
临床药用形式为其草酸盐。
剂型包括片剂和口服液两种,4种片剂规格分别含艾西酞普兰 5mg,10mg,15mg
和 20mg。
适应症：抑郁症、广泛性焦虑症、社会焦虑症、惊恐症上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 40
艾西酞普兰的发现
西酞普兰分子中包含一个手性碳，以外消旋体的形式在各国广泛上市。
研究表明，其中 S构型的对映异构体 (艾西酞普兰 )对于 5-HT再摄取的抑制作用比 R-对映异构体强 100倍，比西酞普兰强 2倍；而 R-对映异构体的存在反而抑制纯 S-对映异构体发挥全部药效。
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艾西酞普兰的发现
于是进行手性转化（ chiral switch），
除去 R-对映异构体，得到单一光活体艾西酞普兰。
临床试验表明，艾西酞普兰比西酞普兰活性更强和起效更快，其疗效与非选择性抗抑郁药文拉法辛相当。
本品为迄今选择性最高的 SSRIs。
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5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂
(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors)
(SNaRIs)
虽然 SSRIs与三环类相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效速度上并无改进。
据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，
同时注意平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗效和加快起效速度。
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文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于
5-HT和 NE再摄取具有双重抑制作用。
临床证据提示，它们在有效性方面比
SSRIs疗效更好、起效更快，在安全性方面高于 TCAs。
5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 44
盐酸文拉法辛（ venlafaxine hydrochloride）
进口缓释片商品名：怡诺思本品是九十年代开发的非选择性抗抑郁药
N ( C H
3
)
2
OH
O M e
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药效学
文拉法辛是 5-HT和 NE再摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁症、难治性抑郁症和抑郁症状复发的疗效优于
SSRIs。
但与其他 5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更大一些。
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本品半衰期为 4h，其活性代谢产物 O-
去甲文拉法辛半衰期为 10h 。
停药时需要慢慢减量，以降低发生撤药反应的可能性。
肝肾功能不全患者需减量。
药动学上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 47
米那普仑于 1997年在法国率先上市,2000
年在日本上市。
临床药用形式为其盐酸盐，剂型为片剂，
适应症为抑郁症。
米那普仑治疗纤维肌痛综合征
（ fibromyalgia syndrome，
FMS）的 III期临床试验
正在美国进行。
H
C H
2
O HO
N ( C H
2
C H
3
)
2米那普仑
（ milnacipran）
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米那普仑药效学对于 5-HT和 NE具有同等强度的抑制作用，而对于突触后毒蕈碱类胆碱能、
组胺能和肾上腺素能等神经递质受体的亲合力小，预期不良反应较少。
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米那普仑药动学
在体内代谢程度低，主要以原型存在。
米那普仑吸收迅速。
生物利用度高。
蛋白结合率低。
可通过肝脏葡糖苷酸结合和肾脏排泄双通道迅速消除。
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度洛西汀药效学
本品是 S构型的单一光活体。
本品抑制人体 5-HT,NE和 DA转运蛋白的 Ki值分别为 0.8,7.5和 240nM，是一个强效而平衡的 5-
HT和 NE双重再摄取抑制剂。
S
N H C H
3
O
度洛西汀（ duloxetine）
Lilly-Cymbalta
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瑞波西汀
(reboxetine)
N
H
O
O M e
1997年在英国率先上市。临床用其甲磺酸盐，剂型为片剂。适应症为抑郁症。
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瑞波西汀是一个选择性的 NE再摄取抑制剂，
除强效抑制 NE再摄取外，对其他神经递质转运蛋白和受体的亲合力很小，因此，耐受性较好，不良反应较少。
而 NE倾向型 TCA选择性并不够高，导致较多不良反应。
瑞波西汀既不抑制也不诱导肝脏 P450酶系，
过量时安全性也较高。
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神经递质再摄取抑制剂的作用机理研究表明，去甲肾上腺素（ NE）,5-
羟色胺（ 5-HT）和多巴胺（ DA）等 单胺类神经递质,以及 γ-氨基丁酸（ GABA）、
甘氨酸和 L-谷氨酸等 氨基酸类神经递质,
都可通过相应的转运蛋白（ transporter）
被再摄取而灭活。
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神经递质转运蛋白
是一类跨膜蛋白，其家族成员超过 20种，
可分为两大类：
一类是钠和氯离子依赖性转运蛋白，如
NE,5-HT和 DA等的转运蛋白。它们依赖细胞膜内外两侧钠离子的电化学梯度来提供从细胞外向浓度高得多的细胞内再摄取神经递质所需的热力学能量。
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神经递质转运蛋白
另一类是囊泡神经递质转运蛋白，其作用在于维持储存囊泡内极高浓度的单胺类和氨基酸类神经递质。它们依赖囊泡跨膜质子梯度来提供所需的热力学能量。
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神经递质再摄取抑制剂的作用机理神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（ NE）,5-羟色胺（ 5-HT）
和多巴胺（ DA）等单胺类神经递质的再摄取，增加它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。
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其他抗抑郁药
去甲肾上腺素能和特异的
5-羟色胺能抗抑郁药
单胺氧化酶抑制剂
5-羟色胺能抗抑郁药
噻奈普汀和安非他酮上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 58
米氮平
（ mirtazapine）
N
N
N
C H
3
非选择性 5-HT1和 5-HT2拮抗剂米安色林的
6-氮杂衍生物。
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去甲肾上腺素能和特异的 5-羟色胺能抗抑郁药。
Noradrenergic and Specific
Serotonergic Antidepressant (NaSSA)
新颖的作用机理上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 60
米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是 α2和
5-HT2受体拮抗剂，右旋体是 5-HT3受体拮抗剂。
本品对 5-HT1受体无显著亲和力。
本品 通过阻断 5-HT2和 5-HT3受体以及激动 5-
HT1A受体，特异性地增强 5-HT1A 介导的 5-羟色胺能神经传导,有效防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不良反应。
新颖的作用机理上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 61
临床应用证明米氮平有如下特点：
起效快（一般 4-7天即可起效）。
疗效确切。
安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。）
使用方便（每日仅服一次，半衰期长达 20-40小时）。
具有抗焦虑和改善睡眠的作用。
在推荐剂量范围内（ 15-45mg）具有线性的药代动力学。
药物相互作用少，方便与其他药物合用 (对需要联合用药的抑郁症患者是重要的可选择药物）。
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单胺氧化酶抑制剂
（ monoamine oxidase inhibitors,MAOI）
单胺氧化酶（ MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各种单胺类化合物。
两种亚型,MAO-A和 MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺，但 MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和 5-羟色胺，
MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。
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单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质 NE和 5-HT等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。
其他抗抑郁药不应与 MAOI合用，也不应在开始或停止使用 MAOI的 14天内使用其他抗抑郁药。
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第一代 MAOI苯乙肼 (phenelzine)和反苯环丙胺 (tranylcypromine)对 MAO具有不可逆的抑制作用，对 MAO-A和 MAO-B缺乏选择性，与拟交感药物和富含酪胺的食物具有广泛相互作用，可引起高血压危象,
即所谓的,奶酪反应,。
“奶酪反应,(cheese reaction)
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吗氯贝胺（ moclobemide）
Roche公司原研，国产 -朗天等
O
N
N
O
H
Cl
适应症为抑郁症和社会焦虑症。
薄膜衣片，规格有 150mg和 300mg两种。
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吗氯贝胺通过可逆和选择性地抑制 MAO-A，
增加细胞外去甲肾上腺素、多巴胺和 5-羟色胺的浓度，发挥药效。
由于保留了 MAO-B降解单胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，吗氯贝胺在每日 300-
600mg的有效治疗剂量范围内，在进食富含酪胺的食物后发生,奶酪反应,的可能性不大；
但在每日 900mg以上的高剂量，与酪胺发生相互作用的危险具有临床意义。
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5-羟色胺能抗抑郁药
（ serotonergic antidepressants）
奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的药理作用特点是，对 5-HT2A受体具有高亲合力和对 5-HT2受体的拮抗作用。
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奈法唑酮具有苯基哌嗪结构，强效和选择性地阻断突触后 5-HT2A受体，中等抑制 5-HT和 NE再摄取。
由于肝脏毒性,2004年 6月奈法唑酮被撤市。
奈法唑酮（ nefazodone）
N
N
N
N
N
O
Cl
O
E t
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曲唑酮 (trazodone)
作用类似于三环类，但心血管系统毒性小，无抗胆碱不良反应。 特点：有利于睡眠。
N
N
N
N
N
Cl
O
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非选择性的 5-HT1和 5-HT2拮抗剂，对 5-HT2A受体具有高亲合力（ Ki<10nM）。
米安色林（ mianserin）
欧加农 -Tolvon 特文
N
N C H
3
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一个具有新颖神经化学性质的抗抑郁药。它增加大脑中
5-HT的摄取，这一点与其他抗抑郁药形成鲜明对比。
它还能减少压力诱导的神经元树突的萎缩。
噻奈普汀 (tianeptine)
施维雅 -Tatinol 达体朗
S N
Cl
NH
( C H
2
)
6
C O
2
H
O
O C H
3
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安非他酮 (bupropion)
(gsk公司 -Wellbutrin XL)
N
H
C H
3
C H
3
C H
3
O
Cl
C H
3
作用机理：对 DA,NE和 5-HT再摄取的抑制作用都较弱，不抑制 MAO，是 N受体的非竞争性拮抗剂。
最早作为抗抑郁药上市，近年来其缓释片又用于戒烟 。
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寻找新型抗抑郁药
抑郁症已经成为全球范围内日益沉重的卫生负担。
现有抗抑郁症药对于约 30-40％的患者无效，
而且很多药物存在疗效滞后期（ therapeutic
lag），即用药后至少三周才能显著改善抑郁症患者的临床症状。
因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的新型抗抑郁药的努力从未间断 。
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作用于神经肽系统的药物
（ agents acting at neuropeptide systems）
神经肽是一类具有短链多肽结构的神经递质和神经调节剂，多分布于大脑中介导情感行为和压力反应的区域。
有关的神经肽包括：促皮质激素释放因子
(corticotrophin releasing factor,CRF),P物质 (substance P)、加压素 (vasopressin)、神经肽 Y(neuropeptide Y)和 galanin等。
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作用于神经肽系统的药物
促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
神经激肽拮抗剂
加压素受体拮抗剂上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 76
该领域的研究方向
首先进一步阐明各类神经肽的功能，确定有前途的靶标；
然后寻找溶解性好、有口服活性、能通过血脑屏障和不易快速失敏的选择性小分子拮抗剂。
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促皮质激素释放因子（ CRF）
CRF具有 41肽结构，是调节下丘脑 -垂体
-肾上腺（ HPA）轴的主要激素。
有证据表明，情感障碍患者中存在着
CRF 过度分泌的现象；接受抗抑郁治疗后,HPA轴和 CRF的过高活性恢复正常；
提示 CRF活性过高与抑郁相关。
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CRF受体
存在两种 G-蛋白偶联的亚型,CRF1 和 CRF2
（ 又分为 CRF2A,CRF2B和 CRF2C 三种）。
在抑郁症和焦虑症中可见 HPA活性过高。
CRF1 受体在介导 HPA轴的压力反应和垂体外应激行为方面起着重要作用。
研究表明,CRF1 受体拮抗剂可阻断 CRF介导的病理性的压力反应，而不会导致全面抑制
HPA轴活性所产生的副作用 (如代谢异常 )。
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
R278995/CRA0450是口服有效的 CRF1和 sigma受体拮抗剂，具有强效的抗抑郁样和抗焦虑样活性。
它对 CRF1受体和 sigma
受体具有高亲合力，而对于 CRF2受体无亲合力。
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2
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
SSR125543A在小鼠慢性轻度压力（ CMS）模型中，可以像氟西汀一样逆转压力诱发的海马齿状回的结构重塑和神经生成。
本品在一系列啮齿类压力相关性障碍模型中显示良好活性，提示可能对治疗抑郁症和某些形式的焦虑症有效。
N
S
Cl
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H
F
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
R121919对 CRF1受体具有高亲合力
临床试验表明，
R121919对抑郁症患者内分泌系统无不良影响和损害，具有较高的安全性和耐受性。
N
N
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N
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N ( C H
3
)
2
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
在小鼠 CMS模型中，长期给予 antalarmin或氟西汀都能改善 CMS诱发的抑郁样症状
CP-154526只比 antalarmin
少一个甲基，在一系列临床前抑郁、焦虑和物质滥用模型中具有活性，而对运动功能影响小 Antalarmin,R=CH3CP-154526,R=H
N
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N
N
R
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CRF1受体拮抗剂两个共同的拓扑学特征
一个顶端带有叔胺边链的中心核
一个位于下部的芳环（取代的苯环或吡啶环）。
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神经激肽（ neurokinin,NK）
神经激肽包括 P物质、神经激肽 A和神经激肽 B，具有广泛的生理活性，与疼痛、
压力反应（ stress response）、胃肠道和呼吸功能、呕吐和炎症等有关。它们分别与 NK-1,NK-2和 NK-3受体结合。
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选择性 NK-1受体拮抗剂
P物质是一种广泛分布于大脑小感觉神经纤维和多种神经通路中的 11肽。药理和转基因研究提示,P物质 -NK-1受体系统在焦虑和抑郁中起重要作用。
90年代以来开发了非肽类的选择性 P物质拮抗剂（ NK-1受体拮抗剂）
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选择性 NK-2受体拮抗剂
沙瑞度坦 (saredutant)在一系列临床前模型中显示抗抑郁样活性
沙瑞度坦是 S构型的单一光活体，其对映异构体
SR48965对 NK-2受体无亲和力。
已经加入 III期临床试验
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加压素
加压素为 9肽，其受体（ V1a和 V1b 受体）主要分布于边缘系统和下丘脑。
研究表明，加压素能系统在压力反应的调节中可能起着与 CRF同等重要的作用，抑郁症和焦虑症患者 HPA轴功能亢进可能与受到加压素介导的控制增加有关。
V1b 受体是加压素能系统中第一个被确定具有治疗精神障碍潜力的靶标。
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加压素受体拮抗剂
SSR149415是选择性的
V1b 受体拮抗剂，在啮齿动物模型中显示显著的抗抑郁样和抗焦虑样活性。它即使在高剂量未见中枢抑制作用，也不影响认知过程，提示其治疗窗较宽。
N
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S OO
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Cl
M e O
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三重再摄取抑制剂
(triple reuptake inhibitors)
推测对于与抑郁症关系最密切的三种单胺 5-HT、
NE和 DA的三重再摄取抑制剂，可能比现有的单重或双重再摄取抑制剂起效更快和 /或疗效更好。
5-HT,NE和 DA转运蛋白同属一个具有 12个跨膜域的基因超科（ gene superfamily）,开发口服有效并且安全性高的三重再摄取抑制剂成为寻找新型抗抑郁药的一个方向。
三种单胺再摄取的最佳抑制活性相对强度比尚有待阐明。
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三重再摄取抑制剂
DOV 21947在体外，对于
[3H]5-HT,[3H]NE和
[3H]DA再摄取具有三重抑制活性。
在强迫游泳试验中，大鼠口服 DOV 21947后，能在不产生运动刺激的剂量下减少不动期，显示抗抑郁样活性。
N
H
Cl
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褪黑激素激动剂
（ melatonin agonists）
施维雅的阿戈美拉汀
(agomelatine)是强效褪黑激素激动剂，对克隆的人褪黑激素受体 MT1和 MT2亚型 Ki值分别为 0.06和 0.27nM。
它还是 5-HT2C受体亚型的强效拮抗剂。
在动物模型中显示了抗抑郁样活性。处于 III期临床。
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谷氨酸受体（ glutamate receptors）
有越来越多的证据表明，激动性氨基酸 (EAA)
神经递质谷氨酸及其受体与抑郁有关。
在临床前模型中,N-甲基 -D-天冬氨酸 (NMDA)
受体拮抗剂、第一组代谢型谷氨酸受体
（ mGluR1和 mGluR5）拮抗剂，以及 α-氨基 -
3-羟基 -5-甲基 -4-异噁唑丙酸（ AMPA）受体正性调节剂都具有抗抑郁活性。
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在强制游泳试验中，加用 AMPA受体增强剂
LY392098，可增强氟西汀、丙米嗪和磷酸二酯酶 4抑制剂罗利普兰
（ Rolipram）的抗抑郁样活性达 5倍以上。
N
H
S
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,麻醉药品和精神药品管理条例,
2005年 7月 26日国务院第 100次常务会议通过,8月 3日国务院令第
442号公布,11月 1日起施行。
整体思路：,管得住、用得上,。
纯麻药制剂和一类精药，全国年销售额仅 6亿元。
麻醉药品 精神药品上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 95
,麻醉药品和精神药品品种目录,
麻醉药品 121种
第一类精神药品 52种
第二类精神药品 78种
2005年 11月 1日起施行上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 96
鸦片（ opium）
鸦片也称,阿片,,俗称,大烟,,取自罂粟花落之后结出的果实 。 割开罂粟果,
从中流出的白色浆液在空气中氧化风干,
变成棕褐色的粘稠状物,就是鸦片 。
鸦片中含有 20多种生物碱,其中吗啡的含量约为 10%。
长期吸食鸦片，会导致人体各器官功能衰退，尤其是破坏人体的胃功能和肝功能及生育功能，超剂量吸食鸦片会致人死亡。
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海洛因（ heroin）
海洛因的学名叫,二乙酰吗啡,,俗称,白粉,,它是鸦片的衍生物,是吗啡与乙酸酐混合加热合成的 。
1897年 8月 21日由德国拜耳公司的菲利克斯?霍夫曼首先合成 。
海洛因的成品为粉末或颗粒状,其颜色因制作方法不同而不同,一般呈白色或淡灰色,也有呈棕黄色,淡棕黄色,灰褐色或淡灰褐色的 。 纯品海洛因为白色柱状结晶或结晶性粉末 。 海洛因见效比吗啡快,但失效也快 。
海洛因极易使人成瘾,长期吸食或注射会使人身体消瘦,免疫功能下降,易感染病毒性肝炎,肺脓肿及爱滋病,剂量过大可致死 。
今天海洛因的生产只在英国是合法的,用作高效止痛剂,每年消耗约 300公斤 。
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大麻 (marijana)
大麻是大麻科一年生草本植物，其主要毒性成分是四氢大麻酚。
吸食大麻会导致精神与行为障碍，引发支气管炎、结膜炎、内分泌紊乱等疾病，
并会损害人的判断力、理解力和记忆力，
使人丧失工作、生活和学习的能力，并会诱发中毒性精神病，常会作出危害社会的攻击性行为。
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冰毒 (ice)
冰毒的学名叫,去氧麻黄碱,或,甲基安非他明,,属安非他明类兴奋剂 。 冰毒是无臭,带苦味的半透明晶体,因其形状像碎冰而得名 。
冰毒对人的中枢神经有极强的兴奋作用,能使吸食者产生精力无穷,不易受伤的感觉,同时也会降低人的自我抑制能力,并会令人产生极强的依赖性 。 吸食冰毒的症状有：情绪严重不稳,过度活跃,狂乱,
恐慌,脑血管爆裂,急性心脏衰竭,昏迷,幻觉,怪异思想,被害妄想等 。 吸食冰毒者常出现狂躁症,暴力倾向及自杀,自伤行为等 。
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摇头丸
学名叫,二亚甲基双氧苯丙胺,,又称,MDMA”，
是安非他明类兴奋剂的一种,具有极强的中枢神经兴奋作用,精神依赖性很强,使用数次即可成瘾 。
服用后的表现为：活动过度,情感冲动,性欲亢进,
嗜舞,偏执,妄想,幻觉,自我约束力下降及暴力倾向等 。 过量服用会导致急性中毒,轻者出现心悸,头痛,震颤等症状,重者会出现呕吐,腹泻,精神混乱,
心律不齐,心绞痛,血压升高或降低,脑出血,循环性虚脱,昏迷等症状,甚至导致死亡 。
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氯胺酮（ ketamine）
又称,K粉”，是能够使人产生瘾癖的麻醉药品，也是用于制造毒品的重要原料。
戒毒上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 102
易制毒化学品
,易制毒化学品管理条例,自 2005
年 11月 1日起施行。
药品类易制毒化学品属于第一类易制毒化学品，有麦角酸、麦角胺、
麦角新碱、麻黄素类物质等 4个品种，包括原料药及其单方制剂。
对日常生活丧失兴趣，无愉快感
无原因的持续疲乏感，精力明显减退
食欲和 /或体重显著改变
思维缓慢困难，注意力难以集中，或联想困难
睡眠改变（失眠或贪睡）
精神运动性激越或迟滞抑郁症的症状抗抑郁药 Antidepressants
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犯罪感，或无用感，可达妄想程度
性欲明显减退
自杀企图或念头
疑似抑郁症：情绪低落，且以上 9种症状中的 4种显著而持续。
持续至少两周，社会功能受损，造成痛苦或不良后果。
“阈下抑郁”
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抑郁症的病因：尚未阐明
monoamine deficiecy (单胺功能不足 )
去甲肾上腺素学说 －当脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺素 （ NE） 相对减少时产生抑郁症 。
血清素学说 －当脑内突触间隙的 5-羟色胺 (5-
HT)相对减少时产生抑郁症 。
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抗抑郁药分类
神经递质再摄取抑制剂
其他抗抑郁药上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 5
神经递质再摄取抑制剂
三环类抗抑郁药
选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂
5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂
选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 6
三环类抗抑郁药
（ tricyclic antidepressants,TCAs）
三环类（ TCAs）是最经典的抗抑郁药，其中丙米嗪 (imipramine)是最早应用于临床的抗抑郁药。
化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链。
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作用机理三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按选择性的程度差异可分为去甲肾上腺素能和 5-羟色胺混合型,
去甲肾上腺素能倾向型 两大类。
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去甲肾上腺素能和 5-羟色胺混合型再摄取抑制剂包括：
阿米替林 (amitriptyline)、阿莫沙平
(amoxapine)、氯米帕明 (clomipramine)、
度硫平 (dothiepin）、多塞平（ doxepine)、
丙米嗪（ imipramine）和曲米帕明
（ trimipramine）。 －－ 叔胺侧链上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 9
去甲肾上腺素能倾向型再摄取抑制剂包括：
地昔帕明（ desipramine）
马普替林（ maprotiline）
去甲替林（ nortriptyline）
普罗替林（ protriptyline）。
－－ 仲胺侧链上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 10
马普替林 (maprotiline)
本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未见显著优势，因此，仍属三环类。
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2
C H
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三环类抗抑郁药的不良反应
严重的不良反应限制了三环类的临床应用。
三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的 2－ 6倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药可导致 QRS或 QT间期延长，引发猝死。
三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。
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三环类抗抑郁药的不良反应
对于组胺 H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，
如镇静、瞌睡、增重和低血压。
对于胆碱能 M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，
如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。
对于 α1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，
如体位性低血压、头晕和反射性心动过速。
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三环类的地位
虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，
但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。
新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症更为有效。
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选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂
selective serotonin reuptake inhibitors,
SSRIs
作用机理是选择性抑制神经细胞对突触间隙中 5-HT的再摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。
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迄今已上市的 SSRIs共有 6个
氟西汀（ fluoxetine）
帕罗西汀（ paroxetine）
舍曲林（ sertraline）
西酞普兰（ citalopram）
艾西酞普兰（ escitalopram）
氟伏沙明（ fluvoxamine）
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SSRIs的优点
有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患，如强迫症、恐怖症。对强迫症等的治疗，
5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。
安全性：不良反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。－－老年患者、肝肾不全患者、自杀倾向患者适用。
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SSRIs的优点
日服一次，有利于提高依从性。
近年来,SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。
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SSRIs的不良反应
出血：上呼吸道、子宫和脑。
5-HT是潜在的促血小板凝集剂
性功能障碍：多发生于服药后 1周，
男性显著多于女性 (16%:6%)。男性主要表现为射精延迟，以帕罗西汀最常见；女性主要表现为性欲降低。
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SSRIs的不良反应
增加自杀的危险性：
以氟西汀和帕罗西汀最显著。
2003年 10月,FDA要求标签加警告：逐渐增量，不能突然停药；密切观察，尤其用药后 1-9天；高危和 18岁以下患者慎用。
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停药反应
(discontinuation symptoms)
帕罗西汀报道较多，氟西汀较少。这与帕罗西汀半衰期短（ 21小时），而氟西汀半衰期为 1到 4天，活性代谢物去甲氟西汀半衰期长达 7-15天有关。停药时，除氟西汀外均应逐渐减量。突然停用 SSRIs往往产生停药症状，
但程度因药而异。
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盐酸氟西汀
（ fluoxetine hydrochloride）
礼来公司－百优解（ Prozac）
国产常州四药－优克等
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氟西汀是第一个上市的 SSRIs，于 1988年在美国率先上市，是目前世界上处方量最大的抗抑郁药。
110个国家和地区上市,3800万患者服用。
,molecule of the year”
“恢复内在动力”
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适应症：除抑郁症外，还可治疗 强迫症、
神经性贪食症、惊恐症、经前期烦躁症 。
治疗抑郁症，需两周时间方能起效。
氟西汀和奥氮平的复方（ Symbyax）用于双相障碍的抑郁相。
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由于氟西汀选择性抑制 5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具有更高的安全性。
氟西汀对于运动和认知功能的损害很小，
在治疗老年患者的抑郁症时这一点相比三环类是一大进步。
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氟西汀对于心血管系统的影响小，有助于防止过量服药所引起的心脏毒性，这是相比三环类的又一显著进步。
氟西汀的许多不良反应呈现剂量依赖性。
对大多数抑郁症患者来说，在每日 20mg的推荐剂量下，大多数不良反应的发生率低。
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氟西汀的发现研究表明，苯海拉明 (diphenhydramine)和其他抗组胺药可增强对单胺类神经递质再摄取的抑制。
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氟西汀的发现
于是合成了一系列芳氧基苯丙胺类化合物，研究它们在体外对 5-HT,NE和 DA再摄取的抑制强度，
结果发现，氟西汀是其中强度最大和选择性最高的
5-HT再摄取抑制剂。－－美籍华人为首
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氟西汀的立体化学
氟西汀分子中具有一个手性碳，上市产品为其外消旋体。
R-氟西汀和 S-氟西汀对于大脑突触体的 5-HT
再摄取具有相当的抑制强度,Ki分别为 21和
16nM。
出人意料的是,S-去甲氟西汀和 -R去甲氟西汀对 5-HT再摄取的 Ki值分别为 20和 268nM,
S-去甲氟西汀的抑制作用比 R-去甲氟西汀强
14倍以上。
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盐酸帕罗西汀
（ paroxetine hydrochloride）
史克公司－赛乐特（ Seroxat）
国产浙江华海－乐友等
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帕罗西汀于 1991年在英国率先上市，于
1993年在美国上市。
临床药用形式为其盐酸盐和甲磺酸盐。
剂型包括片剂和口服混悬液两种,4种片剂规格分别含帕罗西汀 10 mg,20mg、
30mg和 40mg。
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适应症：抑郁症、强迫症、惊恐症、
社会焦虑症、广泛性焦虑症、创伤后压力综合征。
目前，帕罗西汀是除抑郁症以外，适应症还包括全部 5种焦虑症的唯一选择性
5-羟色胺再摄取抑制剂。
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临床试验表明，使用本品治疗的患者耐受性好，最常见的不良反应为乏力、恶心、感染、嗜睡、出汗、震颤、便秘、口干、嗜睡、
失眠和性功能障碍。
本品半衰期短，无活性代谢物，无积聚。
但迅速停药可引起睡眠障碍、激惹或焦虑、
恶心、出汗、意识模糊等停药症状。
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盐酸舍曲林
（ sertraline hydrochloride）
辉瑞－左洛复?（ Zoloft?）
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3
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舍曲林是通过研究一系列顺式和反式 1-
氨基 -4-芳基 -1,2,3,4-四氢化萘化合物的构效关系而发现的。
它是顺式化合物，具有 (1S,4S)的绝对构型，选择性地强效抑制 5-HT再摄取；而其对映异构体对 5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制缺乏选择性，而且对 5-HT
再摄取的抑制作用较弱 。
上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 35
舍曲林 1990年 12月英国首先上市,1992
年美国上市。 1998年辉瑞制药有限公司生产的盐酸舍曲林片获准在我国上市。
临床药用形式为其盐酸盐。
剂型包括片剂和口服液两种。
3种片剂规格分别含舍曲林 25mg,50mg
和 100mg。
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舍曲林适应症
抑郁症
创伤后压力综合征（ PTSD）
惊恐症 (Panic Disorder)
强迫症（ OCD）
经前期烦躁症（ PMDD）
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舍曲林药动学
一日一次口服 50-200 mg 共 14天，平均血浆达峰时间为 4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为 26 h。
单剂量口服，在 50-200 mg范围峰血浓
（ Cmax）和药时曲线下面积 (AUC)与给药剂量成正比。
血浆蛋白结合率达 98％。
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艾西酞普兰
(escitalopram)
Lundbeck公司 -Cipralex,Lexapro
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艾西酞普兰于 2002年在瑞士率先上市，
同年在美国上市。
临床药用形式为其草酸盐。
剂型包括片剂和口服液两种,4种片剂规格分别含艾西酞普兰 5mg,10mg,15mg
和 20mg。
适应症：抑郁症、广泛性焦虑症、社会焦虑症、惊恐症上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 40
艾西酞普兰的发现
西酞普兰分子中包含一个手性碳，以外消旋体的形式在各国广泛上市。
研究表明，其中 S构型的对映异构体 (艾西酞普兰 )对于 5-HT再摄取的抑制作用比 R-对映异构体强 100倍，比西酞普兰强 2倍；而 R-对映异构体的存在反而抑制纯 S-对映异构体发挥全部药效。
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艾西酞普兰的发现
于是进行手性转化（ chiral switch），
除去 R-对映异构体，得到单一光活体艾西酞普兰。
临床试验表明，艾西酞普兰比西酞普兰活性更强和起效更快，其疗效与非选择性抗抑郁药文拉法辛相当。
本品为迄今选择性最高的 SSRIs。
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5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂
(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors)
(SNaRIs)
虽然 SSRIs与三环类相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效速度上并无改进。
据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，
同时注意平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗效和加快起效速度。
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文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于
5-HT和 NE再摄取具有双重抑制作用。
临床证据提示，它们在有效性方面比
SSRIs疗效更好、起效更快，在安全性方面高于 TCAs。
5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 44
盐酸文拉法辛（ venlafaxine hydrochloride）
进口缓释片商品名：怡诺思本品是九十年代开发的非选择性抗抑郁药
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药效学
文拉法辛是 5-HT和 NE再摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁症、难治性抑郁症和抑郁症状复发的疗效优于
SSRIs。
但与其他 5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更大一些。
上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 46
本品半衰期为 4h，其活性代谢产物 O-
去甲文拉法辛半衰期为 10h 。
停药时需要慢慢减量，以降低发生撤药反应的可能性。
肝肾功能不全患者需减量。
药动学上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 47
米那普仑于 1997年在法国率先上市,2000
年在日本上市。
临床药用形式为其盐酸盐，剂型为片剂，
适应症为抑郁症。
米那普仑治疗纤维肌痛综合征
（ fibromyalgia syndrome，
FMS）的 III期临床试验
正在美国进行。
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2米那普仑
（ milnacipran）
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米那普仑药效学对于 5-HT和 NE具有同等强度的抑制作用，而对于突触后毒蕈碱类胆碱能、
组胺能和肾上腺素能等神经递质受体的亲合力小，预期不良反应较少。
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米那普仑药动学
在体内代谢程度低，主要以原型存在。
米那普仑吸收迅速。
生物利用度高。
蛋白结合率低。
可通过肝脏葡糖苷酸结合和肾脏排泄双通道迅速消除。
上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 50
度洛西汀药效学
本品是 S构型的单一光活体。
本品抑制人体 5-HT,NE和 DA转运蛋白的 Ki值分别为 0.8,7.5和 240nM，是一个强效而平衡的 5-
HT和 NE双重再摄取抑制剂。
S
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度洛西汀（ duloxetine）
Lilly-Cymbalta
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瑞波西汀
(reboxetine)
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O
O M e
1997年在英国率先上市。临床用其甲磺酸盐，剂型为片剂。适应症为抑郁症。
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瑞波西汀是一个选择性的 NE再摄取抑制剂，
除强效抑制 NE再摄取外，对其他神经递质转运蛋白和受体的亲合力很小，因此，耐受性较好，不良反应较少。
而 NE倾向型 TCA选择性并不够高，导致较多不良反应。
瑞波西汀既不抑制也不诱导肝脏 P450酶系，
过量时安全性也较高。
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神经递质再摄取抑制剂的作用机理研究表明，去甲肾上腺素（ NE）,5-
羟色胺（ 5-HT）和多巴胺（ DA）等 单胺类神经递质,以及 γ-氨基丁酸（ GABA）、
甘氨酸和 L-谷氨酸等 氨基酸类神经递质,
都可通过相应的转运蛋白（ transporter）
被再摄取而灭活。
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神经递质转运蛋白
是一类跨膜蛋白，其家族成员超过 20种，
可分为两大类：
一类是钠和氯离子依赖性转运蛋白，如
NE,5-HT和 DA等的转运蛋白。它们依赖细胞膜内外两侧钠离子的电化学梯度来提供从细胞外向浓度高得多的细胞内再摄取神经递质所需的热力学能量。
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神经递质转运蛋白
另一类是囊泡神经递质转运蛋白，其作用在于维持储存囊泡内极高浓度的单胺类和氨基酸类神经递质。它们依赖囊泡跨膜质子梯度来提供所需的热力学能量。
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神经递质再摄取抑制剂的作用机理神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（ NE）,5-羟色胺（ 5-HT）
和多巴胺（ DA）等单胺类神经递质的再摄取，增加它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。
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其他抗抑郁药
去甲肾上腺素能和特异的
5-羟色胺能抗抑郁药
单胺氧化酶抑制剂
5-羟色胺能抗抑郁药
噻奈普汀和安非他酮上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 58
米氮平
（ mirtazapine）
N
N
N
C H
3
非选择性 5-HT1和 5-HT2拮抗剂米安色林的
6-氮杂衍生物。
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去甲肾上腺素能和特异的 5-羟色胺能抗抑郁药。
Noradrenergic and Specific
Serotonergic Antidepressant (NaSSA)
新颖的作用机理上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 60
米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是 α2和
5-HT2受体拮抗剂，右旋体是 5-HT3受体拮抗剂。
本品对 5-HT1受体无显著亲和力。
本品 通过阻断 5-HT2和 5-HT3受体以及激动 5-
HT1A受体，特异性地增强 5-HT1A 介导的 5-羟色胺能神经传导,有效防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不良反应。
新颖的作用机理上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 61
临床应用证明米氮平有如下特点：
起效快（一般 4-7天即可起效）。
疗效确切。
安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。）
使用方便（每日仅服一次，半衰期长达 20-40小时）。
具有抗焦虑和改善睡眠的作用。
在推荐剂量范围内（ 15-45mg）具有线性的药代动力学。
药物相互作用少，方便与其他药物合用 (对需要联合用药的抑郁症患者是重要的可选择药物）。
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单胺氧化酶抑制剂
（ monoamine oxidase inhibitors,MAOI）
单胺氧化酶（ MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各种单胺类化合物。
两种亚型,MAO-A和 MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺，但 MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和 5-羟色胺，
MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。
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单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质 NE和 5-HT等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。
其他抗抑郁药不应与 MAOI合用，也不应在开始或停止使用 MAOI的 14天内使用其他抗抑郁药。
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第一代 MAOI苯乙肼 (phenelzine)和反苯环丙胺 (tranylcypromine)对 MAO具有不可逆的抑制作用，对 MAO-A和 MAO-B缺乏选择性，与拟交感药物和富含酪胺的食物具有广泛相互作用，可引起高血压危象,
即所谓的,奶酪反应,。
“奶酪反应,(cheese reaction)
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吗氯贝胺（ moclobemide）
Roche公司原研，国产 -朗天等
O
N
N
O
H
Cl
适应症为抑郁症和社会焦虑症。
薄膜衣片，规格有 150mg和 300mg两种。
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吗氯贝胺通过可逆和选择性地抑制 MAO-A，
增加细胞外去甲肾上腺素、多巴胺和 5-羟色胺的浓度，发挥药效。
由于保留了 MAO-B降解单胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，吗氯贝胺在每日 300-
600mg的有效治疗剂量范围内，在进食富含酪胺的食物后发生,奶酪反应,的可能性不大；
但在每日 900mg以上的高剂量，与酪胺发生相互作用的危险具有临床意义。
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5-羟色胺能抗抑郁药
（ serotonergic antidepressants）
奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的药理作用特点是，对 5-HT2A受体具有高亲合力和对 5-HT2受体的拮抗作用。
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奈法唑酮具有苯基哌嗪结构，强效和选择性地阻断突触后 5-HT2A受体，中等抑制 5-HT和 NE再摄取。
由于肝脏毒性,2004年 6月奈法唑酮被撤市。
奈法唑酮（ nefazodone）
N
N
N
N
N
O
Cl
O
E t
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曲唑酮 (trazodone)
作用类似于三环类，但心血管系统毒性小，无抗胆碱不良反应。 特点：有利于睡眠。
N
N
N
N
N
Cl
O
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非选择性的 5-HT1和 5-HT2拮抗剂，对 5-HT2A受体具有高亲合力（ Ki<10nM）。
米安色林（ mianserin）
欧加农 -Tolvon 特文
N
N C H
3
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一个具有新颖神经化学性质的抗抑郁药。它增加大脑中
5-HT的摄取，这一点与其他抗抑郁药形成鲜明对比。
它还能减少压力诱导的神经元树突的萎缩。
噻奈普汀 (tianeptine)
施维雅 -Tatinol 达体朗
S N
Cl
NH
( C H
2
)
6
C O
2
H
O
O C H
3
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安非他酮 (bupropion)
(gsk公司 -Wellbutrin XL)
N
H
C H
3
C H
3
C H
3
O
Cl
C H
3
作用机理：对 DA,NE和 5-HT再摄取的抑制作用都较弱，不抑制 MAO，是 N受体的非竞争性拮抗剂。
最早作为抗抑郁药上市，近年来其缓释片又用于戒烟 。
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寻找新型抗抑郁药
抑郁症已经成为全球范围内日益沉重的卫生负担。
现有抗抑郁症药对于约 30-40％的患者无效，
而且很多药物存在疗效滞后期（ therapeutic
lag），即用药后至少三周才能显著改善抑郁症患者的临床症状。
因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的新型抗抑郁药的努力从未间断 。
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作用于神经肽系统的药物
（ agents acting at neuropeptide systems）
神经肽是一类具有短链多肽结构的神经递质和神经调节剂，多分布于大脑中介导情感行为和压力反应的区域。
有关的神经肽包括：促皮质激素释放因子
(corticotrophin releasing factor,CRF),P物质 (substance P)、加压素 (vasopressin)、神经肽 Y(neuropeptide Y)和 galanin等。
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作用于神经肽系统的药物
促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
神经激肽拮抗剂
加压素受体拮抗剂上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 76
该领域的研究方向
首先进一步阐明各类神经肽的功能，确定有前途的靶标；
然后寻找溶解性好、有口服活性、能通过血脑屏障和不易快速失敏的选择性小分子拮抗剂。
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促皮质激素释放因子（ CRF）
CRF具有 41肽结构，是调节下丘脑 -垂体
-肾上腺（ HPA）轴的主要激素。
有证据表明，情感障碍患者中存在着
CRF 过度分泌的现象；接受抗抑郁治疗后,HPA轴和 CRF的过高活性恢复正常；
提示 CRF活性过高与抑郁相关。
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CRF受体
存在两种 G-蛋白偶联的亚型,CRF1 和 CRF2
（ 又分为 CRF2A,CRF2B和 CRF2C 三种）。
在抑郁症和焦虑症中可见 HPA活性过高。
CRF1 受体在介导 HPA轴的压力反应和垂体外应激行为方面起着重要作用。
研究表明,CRF1 受体拮抗剂可阻断 CRF介导的病理性的压力反应，而不会导致全面抑制
HPA轴活性所产生的副作用 (如代谢异常 )。
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
R278995/CRA0450是口服有效的 CRF1和 sigma受体拮抗剂，具有强效的抗抑郁样和抗焦虑样活性。
它对 CRF1受体和 sigma
受体具有高亲合力，而对于 CRF2受体无亲合力。
N
N
O N H
2
Cl
Cl
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
SSR125543A在小鼠慢性轻度压力（ CMS）模型中，可以像氟西汀一样逆转压力诱发的海马齿状回的结构重塑和神经生成。
本品在一系列啮齿类压力相关性障碍模型中显示良好活性，提示可能对治疗抑郁症和某些形式的焦虑症有效。
N
S
Cl
N
H
F
O M e
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
R121919对 CRF1受体具有高亲合力
临床试验表明，
R121919对抑郁症患者内分泌系统无不良影响和损害，具有较高的安全性和耐受性。
N
N
N
N
N
N ( C H
3
)
2
N
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促皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂
在小鼠 CMS模型中，长期给予 antalarmin或氟西汀都能改善 CMS诱发的抑郁样症状
CP-154526只比 antalarmin
少一个甲基，在一系列临床前抑郁、焦虑和物质滥用模型中具有活性，而对运动功能影响小 Antalarmin,R=CH3CP-154526,R=H
N
N
N
N
R
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CRF1受体拮抗剂两个共同的拓扑学特征
一个顶端带有叔胺边链的中心核
一个位于下部的芳环（取代的苯环或吡啶环）。
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神经激肽（ neurokinin,NK）
神经激肽包括 P物质、神经激肽 A和神经激肽 B，具有广泛的生理活性，与疼痛、
压力反应（ stress response）、胃肠道和呼吸功能、呕吐和炎症等有关。它们分别与 NK-1,NK-2和 NK-3受体结合。
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选择性 NK-1受体拮抗剂
P物质是一种广泛分布于大脑小感觉神经纤维和多种神经通路中的 11肽。药理和转基因研究提示,P物质 -NK-1受体系统在焦虑和抑郁中起重要作用。
90年代以来开发了非肽类的选择性 P物质拮抗剂（ NK-1受体拮抗剂）
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选择性 NK-2受体拮抗剂
沙瑞度坦 (saredutant)在一系列临床前模型中显示抗抑郁样活性
沙瑞度坦是 S构型的单一光活体，其对映异构体
SR48965对 NK-2受体无亲和力。
已经加入 III期临床试验
N
N
N
H
O
Cl
Cl
O
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加压素
加压素为 9肽，其受体（ V1a和 V1b 受体）主要分布于边缘系统和下丘脑。
研究表明，加压素能系统在压力反应的调节中可能起着与 CRF同等重要的作用，抑郁症和焦虑症患者 HPA轴功能亢进可能与受到加压素介导的控制增加有关。
V1b 受体是加压素能系统中第一个被确定具有治疗精神障碍潜力的靶标。
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加压素受体拮抗剂
SSR149415是选择性的
V1b 受体拮抗剂，在啮齿动物模型中显示显著的抗抑郁样和抗焦虑样活性。它即使在高剂量未见中枢抑制作用，也不影响认知过程，提示其治疗窗较宽。
N
N
S OO
N
O
O
O M e
Cl
M e O
O M e
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三重再摄取抑制剂
(triple reuptake inhibitors)
推测对于与抑郁症关系最密切的三种单胺 5-HT、
NE和 DA的三重再摄取抑制剂，可能比现有的单重或双重再摄取抑制剂起效更快和 /或疗效更好。
5-HT,NE和 DA转运蛋白同属一个具有 12个跨膜域的基因超科（ gene superfamily）,开发口服有效并且安全性高的三重再摄取抑制剂成为寻找新型抗抑郁药的一个方向。
三种单胺再摄取的最佳抑制活性相对强度比尚有待阐明。
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三重再摄取抑制剂
DOV 21947在体外，对于
[3H]5-HT,[3H]NE和
[3H]DA再摄取具有三重抑制活性。
在强迫游泳试验中，大鼠口服 DOV 21947后，能在不产生运动刺激的剂量下减少不动期，显示抗抑郁样活性。
N
H
Cl
Cl
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褪黑激素激动剂
（ melatonin agonists）
施维雅的阿戈美拉汀
(agomelatine)是强效褪黑激素激动剂，对克隆的人褪黑激素受体 MT1和 MT2亚型 Ki值分别为 0.06和 0.27nM。
它还是 5-HT2C受体亚型的强效拮抗剂。
在动物模型中显示了抗抑郁样活性。处于 III期临床。
O M e
NH
O
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谷氨酸受体（ glutamate receptors）
有越来越多的证据表明，激动性氨基酸 (EAA)
神经递质谷氨酸及其受体与抑郁有关。
在临床前模型中,N-甲基 -D-天冬氨酸 (NMDA)
受体拮抗剂、第一组代谢型谷氨酸受体
（ mGluR1和 mGluR5）拮抗剂，以及 α-氨基 -
3-羟基 -5-甲基 -4-异噁唑丙酸（ AMPA）受体正性调节剂都具有抗抑郁活性。
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在强制游泳试验中，加用 AMPA受体增强剂
LY392098，可增强氟西汀、丙米嗪和磷酸二酯酶 4抑制剂罗利普兰
（ Rolipram）的抗抑郁样活性达 5倍以上。
N
H
S
C N
O
O
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,麻醉药品和精神药品管理条例,
2005年 7月 26日国务院第 100次常务会议通过,8月 3日国务院令第
442号公布,11月 1日起施行。
整体思路：,管得住、用得上,。
纯麻药制剂和一类精药，全国年销售额仅 6亿元。
麻醉药品 精神药品上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 95
,麻醉药品和精神药品品种目录,
麻醉药品 121种
第一类精神药品 52种
第二类精神药品 78种
2005年 11月 1日起施行上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 96
鸦片（ opium）
鸦片也称,阿片,,俗称,大烟,,取自罂粟花落之后结出的果实 。 割开罂粟果,
从中流出的白色浆液在空气中氧化风干,
变成棕褐色的粘稠状物,就是鸦片 。
鸦片中含有 20多种生物碱,其中吗啡的含量约为 10%。
长期吸食鸦片，会导致人体各器官功能衰退，尤其是破坏人体的胃功能和肝功能及生育功能，超剂量吸食鸦片会致人死亡。
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海洛因（ heroin）
海洛因的学名叫,二乙酰吗啡,,俗称,白粉,,它是鸦片的衍生物,是吗啡与乙酸酐混合加热合成的 。
1897年 8月 21日由德国拜耳公司的菲利克斯?霍夫曼首先合成 。
海洛因的成品为粉末或颗粒状,其颜色因制作方法不同而不同,一般呈白色或淡灰色,也有呈棕黄色,淡棕黄色,灰褐色或淡灰褐色的 。 纯品海洛因为白色柱状结晶或结晶性粉末 。 海洛因见效比吗啡快,但失效也快 。
海洛因极易使人成瘾,长期吸食或注射会使人身体消瘦,免疫功能下降,易感染病毒性肝炎,肺脓肿及爱滋病,剂量过大可致死 。
今天海洛因的生产只在英国是合法的,用作高效止痛剂,每年消耗约 300公斤 。
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大麻 (marijana)
大麻是大麻科一年生草本植物，其主要毒性成分是四氢大麻酚。
吸食大麻会导致精神与行为障碍，引发支气管炎、结膜炎、内分泌紊乱等疾病，
并会损害人的判断力、理解力和记忆力，
使人丧失工作、生活和学习的能力，并会诱发中毒性精神病，常会作出危害社会的攻击性行为。
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冰毒 (ice)
冰毒的学名叫,去氧麻黄碱,或,甲基安非他明,,属安非他明类兴奋剂 。 冰毒是无臭,带苦味的半透明晶体,因其形状像碎冰而得名 。
冰毒对人的中枢神经有极强的兴奋作用,能使吸食者产生精力无穷,不易受伤的感觉,同时也会降低人的自我抑制能力,并会令人产生极强的依赖性 。 吸食冰毒的症状有：情绪严重不稳,过度活跃,狂乱,
恐慌,脑血管爆裂,急性心脏衰竭,昏迷,幻觉,怪异思想,被害妄想等 。 吸食冰毒者常出现狂躁症,暴力倾向及自杀,自伤行为等 。
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摇头丸
学名叫,二亚甲基双氧苯丙胺,,又称,MDMA”，
是安非他明类兴奋剂的一种,具有极强的中枢神经兴奋作用,精神依赖性很强,使用数次即可成瘾 。
服用后的表现为：活动过度,情感冲动,性欲亢进,
嗜舞,偏执,妄想,幻觉,自我约束力下降及暴力倾向等 。 过量服用会导致急性中毒,轻者出现心悸,头痛,震颤等症状,重者会出现呕吐,腹泻,精神混乱,
心律不齐,心绞痛,血压升高或降低,脑出血,循环性虚脱,昏迷等症状,甚至导致死亡 。
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氯胺酮（ ketamine）
又称,K粉”，是能够使人产生瘾癖的麻醉药品，也是用于制造毒品的重要原料。
戒毒上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 102
易制毒化学品
,易制毒化学品管理条例,自 2005
年 11月 1日起施行。
药品类易制毒化学品属于第一类易制毒化学品，有麦角酸、麦角胺、
麦角新碱、麻黄素类物质等 4个品种，包括原料药及其单方制剂。
