1
随机对照试验和随机化方法
2
原则和要素
实验设计三原则
随机：保证受试者情况在各组间的均衡性
对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显研究药物的效果
重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的差异
临床试验要求相同
3
对照的必要性
---没有比较就没有鉴别
是比较的基础,说明假设是否正确：
有人研究假药镇痛的效果达 60%-70%
控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚：个体差异和影响因素不同
白细胞计数在一天中的波动
5-FU快速注射治疗晚期肠癌的 20个临床试验：有效率 8%-85%—— 病例选择：病情发展程度、好转标准
脉络宁疗效的变异,60%-92%
4
对照的必要性
---没有比较就没有鉴别
疾病的自愈倾向
感冒、哮喘等
100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况
1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药 A
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
5
常用的对照
空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异
安慰剂对照,试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（ 与试验药性状相同但不含有效成分 ）
其他有效药物对照,试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法
自身对照：前后：时间问题；
其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
6
随机化原则
Fisher在 1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。
随机化的目的：
通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免 主观安排带来的偏性 ；
随机化是统计分析的基础
7
随机化原则
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来,并有同等的机会进行分组 。
（ 这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体 ）
随机 ≠随便
病人的选择性：对医院,治疗医生,药物
医生的选择性：对病人分组
其他：疾病自身的规律,病人的年龄,性别等
后果：影响疗效的判断；由于不随机,各组差异不符合概率论和统计学原理,使统计学检验结果无效
8
英国临床医学研究理事会于 1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验 ---链霉素治疗肺结核
支持者认为,随机化有对照的临床试验可以使医生选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法
1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验,
评价 Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果 -
--尽管有阻力,仍有 1/4的人得到了随机化
1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将 FDA
转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度,使之成为确定药物疗效的标准方法
9
感冒的例子
200名感冒患者服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解不服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解随机服药组 100人不服药组 100人治疗前症状差别无统计学意义治疗 1天时体温差别有统计学意义
1天后体温降至正常
3天后体温降至正常分析,
设计,
结论,
10
随机化准备
病人的代表性：明确诊断
进入和排除标准：
征得医师和病人同意随机化
在临床试验中的一些要求：
试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）
随机安排表应可以重现
必须严格遵照随机安排表
11
常用的随机化方法 ---简单随机化
抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向
方法 1
欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
随机数字 5 9 7 2 4 2 3 6 3 1
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别 甲 甲 甲 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲调整,1 ）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2,
则 2 号 → 乙
12
常用的随机化方法 ---简单随机化
– 方法 2
–按随机数字排序，然后从中间一分为二病人号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
随机数字 59 75 40 23 63 18 50 26 9 96 92 85 3 79 25 98 43 89
分组 B B A A B A A A A B B B A B A B A B
13
常用的随机化方法 ---区组随机化
同一区组（ block） 中各组病人数相等
区组大小（长度）是处理数的倍数
区组大小可变：过小 ---容易预测；过大 ---中期分析时造成区组断裂
中心间病例调整时，应以区组为单位调整
14
区组 1 2 3 4
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机数字 5 2 4 3
组别 C A B A C B B C A B A C
1 A B C 2 A C B 3 B A C
4 B C A 5 C A B 6 C B A
以三种处理为例：
方法 1）以每一个随机数字对应一个区组排列，
如下：随机数字 1-6分别代表不同的区组排列,7-
9和 0 舍弃
15
常用的随机化方法 ---区组随机化区组 1 2 3 4
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机数字 78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67
除数 3 2 - 3 2 - 3 2 - 3 2 -
余数 3 1 - 2 1 - 2 2 - 1 1 -
组别 C A B B A C B C A A B C
– 方法 2）
–除数法：按余数分组
16
常用的随机化方法 ---分层随机化
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等
分层因素选择：根据不同疾病
分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难
分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
分中心随机也可看成是一种分层随机
17
常用的随机化方法 ---分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化月龄 0-3 4-6 7-9 10-12
性别 男 女 男 女 男 女 男 女
A B A A B B A B
A A A B A B A B
B A B B B A A A
… … … … … … … …
B B B A A A B B
18
试验组和对照组的最佳分配比例 1:1
不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。
把握度 是指：如果两种疗法的疗效确有不同 (总体参数不等 )，对两样本作检验时得出差别有统计意义的概率 0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
50% 60% 70% 80% 90% 100%
把握度对比组的例数分配
1
19
动态随机化 (Dynamic randomization)
定义：指在临床试验的过程中病人随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法
能有效地保证各试验组间例数和某些重要的预后因素在组间的分布接近一致。
用于样本两不是很大，需要考虑基线预后因素对 疗效影响的情况
随机区组和分层随机考虑的因素不能很多
20
方法：
偏性 掷币 法和瓮法
目标仅是保证各组例数相接近
调整随机抽样概率
最小法
目标是减少对结果有较大影响的预后因素在组间分布的差别，以减少这种差别对治疗作用的观察
试验研究者在试验前先确定希望哪些重要的预后因素在各组基线水平尽可能一致，每例新病人分组时均根据已入组病人预后因素的分布综合评估组间的接近程度，调整分配概率使新病例分到能使组间预后因素相差最小的那一组中动态随机化 (Dynamic randomization)
21
优缺点
主要优点：有效保证各试验组基线的多种预后因素相等或接近，增加试验结果的说服力和可信度
分配过程复杂化
产生选择性偏倚
抗癌药物的临床试验
各研究中心在收到合格病人时可发出说明病人各种特征的传真要求中心告诉病人应当分到哪一个组，
中心按照传真输入计算机，用计算机程序计算出病人应当分到哪一组，并用传真通知分中心。
动态随机化 (Dynamic randomization)
随机对照试验和随机化方法
2
原则和要素
实验设计三原则
随机：保证受试者情况在各组间的均衡性
对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显研究药物的效果
重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的差异
临床试验要求相同
3
对照的必要性
---没有比较就没有鉴别
是比较的基础,说明假设是否正确：
有人研究假药镇痛的效果达 60%-70%
控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚：个体差异和影响因素不同
白细胞计数在一天中的波动
5-FU快速注射治疗晚期肠癌的 20个临床试验：有效率 8%-85%—— 病例选择：病情发展程度、好转标准
脉络宁疗效的变异,60%-92%
4
对照的必要性
---没有比较就没有鉴别
疾病的自愈倾向
感冒、哮喘等
100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况
1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药 A
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
5
常用的对照
空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异
安慰剂对照,试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（ 与试验药性状相同但不含有效成分 ）
其他有效药物对照,试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法
自身对照：前后：时间问题；
其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
6
随机化原则
Fisher在 1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。
随机化的目的：
通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免 主观安排带来的偏性 ；
随机化是统计分析的基础
7
随机化原则
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来,并有同等的机会进行分组 。
（ 这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体 ）
随机 ≠随便
病人的选择性：对医院,治疗医生,药物
医生的选择性：对病人分组
其他：疾病自身的规律,病人的年龄,性别等
后果：影响疗效的判断；由于不随机,各组差异不符合概率论和统计学原理,使统计学检验结果无效
8
英国临床医学研究理事会于 1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验 ---链霉素治疗肺结核
支持者认为,随机化有对照的临床试验可以使医生选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法
1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验,
评价 Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果 -
--尽管有阻力,仍有 1/4的人得到了随机化
1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将 FDA
转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度,使之成为确定药物疗效的标准方法
9
感冒的例子
200名感冒患者服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解不服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解随机服药组 100人不服药组 100人治疗前症状差别无统计学意义治疗 1天时体温差别有统计学意义
1天后体温降至正常
3天后体温降至正常分析,
设计,
结论,
10
随机化准备
病人的代表性：明确诊断
进入和排除标准：
征得医师和病人同意随机化
在临床试验中的一些要求：
试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）
随机安排表应可以重现
必须严格遵照随机安排表
11
常用的随机化方法 ---简单随机化
抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向
方法 1
欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
随机数字 5 9 7 2 4 2 3 6 3 1
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别 甲 甲 甲 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲调整,1 ）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2,
则 2 号 → 乙
12
常用的随机化方法 ---简单随机化
– 方法 2
–按随机数字排序，然后从中间一分为二病人号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
随机数字 59 75 40 23 63 18 50 26 9 96 92 85 3 79 25 98 43 89
分组 B B A A B A A A A B B B A B A B A B
13
常用的随机化方法 ---区组随机化
同一区组（ block） 中各组病人数相等
区组大小（长度）是处理数的倍数
区组大小可变：过小 ---容易预测；过大 ---中期分析时造成区组断裂
中心间病例调整时，应以区组为单位调整
14
区组 1 2 3 4
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机数字 5 2 4 3
组别 C A B A C B B C A B A C
1 A B C 2 A C B 3 B A C
4 B C A 5 C A B 6 C B A
以三种处理为例：
方法 1）以每一个随机数字对应一个区组排列，
如下：随机数字 1-6分别代表不同的区组排列,7-
9和 0 舍弃
15
常用的随机化方法 ---区组随机化区组 1 2 3 4
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机数字 78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67
除数 3 2 - 3 2 - 3 2 - 3 2 -
余数 3 1 - 2 1 - 2 2 - 1 1 -
组别 C A B B A C B C A A B C
– 方法 2）
–除数法：按余数分组
16
常用的随机化方法 ---分层随机化
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等
分层因素选择：根据不同疾病
分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难
分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
分中心随机也可看成是一种分层随机
17
常用的随机化方法 ---分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化月龄 0-3 4-6 7-9 10-12
性别 男 女 男 女 男 女 男 女
A B A A B B A B
A A A B A B A B
B A B B B A A A
… … … … … … … …
B B B A A A B B
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试验组和对照组的最佳分配比例 1:1
不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。
把握度 是指：如果两种疗法的疗效确有不同 (总体参数不等 )，对两样本作检验时得出差别有统计意义的概率 0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
50% 60% 70% 80% 90% 100%
把握度对比组的例数分配
1
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动态随机化 (Dynamic randomization)
定义：指在临床试验的过程中病人随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法
能有效地保证各试验组间例数和某些重要的预后因素在组间的分布接近一致。
用于样本两不是很大，需要考虑基线预后因素对 疗效影响的情况
随机区组和分层随机考虑的因素不能很多
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方法：
偏性 掷币 法和瓮法
目标仅是保证各组例数相接近
调整随机抽样概率
最小法
目标是减少对结果有较大影响的预后因素在组间分布的差别，以减少这种差别对治疗作用的观察
试验研究者在试验前先确定希望哪些重要的预后因素在各组基线水平尽可能一致，每例新病人分组时均根据已入组病人预后因素的分布综合评估组间的接近程度，调整分配概率使新病例分到能使组间预后因素相差最小的那一组中动态随机化 (Dynamic randomization)
21
优缺点
主要优点：有效保证各试验组基线的多种预后因素相等或接近，增加试验结果的说服力和可信度
分配过程复杂化
产生选择性偏倚
抗癌药物的临床试验
各研究中心在收到合格病人时可发出说明病人各种特征的传真要求中心告诉病人应当分到哪一个组，
中心按照传真输入计算机，用计算机程序计算出病人应当分到哪一组，并用传真通知分中心。
动态随机化 (Dynamic randomization)
