盲法、安慰剂和伦理问题医学效果评定中的困难
病人的心理作用：
癔病的治疗；
英国的医院中的催眠师和剖腹产。
医生的偏好：肝癌的治疗方法。
针麻的效果：
针麻组长的甲状腺手术。
xx医院某医师的研究。我们的研究。
两组穴位的输卵管结扎。
设盲
医学效果评定中的困难
– 病人的心理作用
– 医生的偏好
设盲 （ Blinding／ Masking）,临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序 。 单盲指受试者不知,双盲指受试者,研究者均不知治疗分配 。
设盲的理由偏性的避免：
医生的偏性
病人的偏性
评定者的偏性
（幅照食品的例子）
临床试验中设盲的必要性
医生方面：
知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：
– 评定（对新疗法的倾向）；
– 检查病人的频度；
– 辅助治疗的应用；
– 护士的关心程度；
– 暗示的程度 。
临床试验中双盲的必要性
病人方面：
心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：
– 对治疗的态度；
– 对研究的配合；
– 对问题的回答；
– 影响病情。
反应评定者：影响客观评价双盲试验
定义：研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。
一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。
盲法的优点
– 对疗效和不良反应的评定更为客观 (安慰剂组 )。使试验更为科学。
– 减少偏性双盲试验的困难
由于伦理问题不能进行双盲：
– 链霉素治疗肺结核。不能对对照进行许多次注射。
不可行：
– 手术与保守疗法的比较。手术组可以 用安慰剂，
对照组不能开一刀。
– 肿瘤化疗需要经常调节剂量。
药物反应对双盲有时有影响：
– 塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现实施过程
1,安慰剂的制备：
– 要求在各方面和试验药相同：在各方面与所用试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少保证病人和医生无法区别
– 为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性
– 要符合伦理的要求
– 如果已有有效的药物，宜做阳性对照
编制随机数字表,第三方统计师,按病人入组顺序写出病人所在组别,分中心区组实施过程随机号 处理 随机号 处理
1 B 11 A
2 A 12 B
3 A 13 A
4 B 14 A
5 A 15 B
6 B 16 B
7 A 17 B
8 B 18 A
9 A 19 B
10 B 20 B
实施 过程
3,根据随机数字表进行药物编码和包装：
不参加实验的第三方
– 由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲
– 在双盲试验中需特别小心 !!!
4,随机数字表的保存：
– 随机数,产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底
– 一式二份密封,由制作者,sponsor或 SDA
（ 协作员 ） 保存实施 过程
5.病人筛选：筛选号,进行筛选评价
6.符合方案的病人进入随机化,按顺序分配随机号,发给相应编号药物或给予相应的治疗
7,开始临床观察 … …
8,临床观察完成 … …
9,数据锁定实施过程 ---揭盲
10,1 双盲试验的揭盲
– 打开随机数字表信封,完成分析,得知试验组和对照组疗效的差别
10.2 三盲试验的揭盲 （ 二次揭盲 ）
– 第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知 A药和 B药疗效的差别
– 第二次揭盲：打开 A,B编码表信封,得知哪个是试验药,哪个是安慰剂
10.3 特殊情况下的揭盲 ---紧急破盲紧急破盲
为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。
以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲
XXXX随机双盲 病人编号：
对照研究 应急信封发生严重不良事件,意外破盲等情况时负责医生同意后打开信封并记录：
打开时间,__________年 _____月 _____日打开理由,___________________________
医生签名,_____________________
负责人签名,_____________________
应急信封的前面应急信封应急信封打开时请报告：
XX医院 XX科 XXX教授 （ 主要研究者 ）
地址,邮编：
电话,传真：
监查员姓名：
上海 XX制药有限公司,XXX
地址,邮编；
电话,传真：
应急信封的背面应急信封双盲的问题 (1)
剂量不同：如新药一次一片；对照药一次两片
– 试验组：一片新药,一片安慰剂
– 对照组：两片对照药
用药次数不同：如新药一日一次；对照药一日两次
– 试验组：新药,安慰剂
– 对照组：对照药,对照药双盲的问题 (2)---外形难以一致
双模拟技术,即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。
即将部分新药作成对照药的形状，而部分对照药作成新药的形状。受试者轮流服用两种药物。
– 试验组：新药,对照药样的安慰剂
– 对照组：对照药,新药样的安慰剂
有时会使用药计划较难实施,影响受试者的依从性
由于伦理问题不能进行双盲：
– 链霉素治疗肺结核。不能对对照进行许多次注射。
不可行：
– 手术与保守疗法的比较。手术组可以 用安慰剂，
对照组不能开一刀。
– 肿瘤化疗需要经常调节剂量。
药物反应对双盲有时有影响：
– 塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现双盲的问题 — 实施的困难双盲的问题
要评价如不用双盲可能产生的偏性有多大
部分盲：如病情评定是否客观非常重要时,可采用盲法评定 。 如由两名不知情的医生对病人的 X光片分别阅读,评定 。
临床试验中的道德问题
赫尔辛基宣言
– 关于医学研究中道德问题
– 世界医学协会 1960发表,1964在世界医学大会上宣读,1975正式通过
– 基本原则,4,7,9
– 医学研究与医疗措施结合,2,3,4
我国《药品临床试验管理规范》第三章对,受试者的权益保障,做了明确规定,伦理委员会和知情同意书 是保障受试者权益的主要措施知情同意
知情同意 （ Informed Consent Form）,指向受试者告知一项试验的各个方面情况后,受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程,须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明 。
知情同意书
知情同意书 （ Informed Consent Form）,
是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明 。 语言要通俗,对于不良反应要充分说明知情同意书
第十四条：研究者需要向受试者说明的详细情况：
– 受试者应自愿参加,有权在任何时候退出而不会遭到歧视或报复,其医疗待遇与权益不受影响
– 参加试验及在试验中的个人资料保密
– 试验目的,过程,检查操作等,受试者可能的受益与风险
– 可供选用的其他治疗方法以及符合,赫尔辛基宣言,
规定的受试者的权利和义务等
– 发生损害时可获得的治疗和补偿
– 给受试者充分的考虑,了解时间试验是否需要征得病人的同意
赫尔辛基宣言：
医师应当得到研究对象自愿地申明同意，
最好是书面的。
如果医师认为有必要不征求病人同意，
则在试验方案中应当写明其理由。
试验是否需要征得病人的同意
美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。
英国：医学会建议，要取得病人同意，
实际上由地方伦理委员会决定。
法国：一般不要求取得同意，特别是癌症。
德国：每个试验都要经过律师审查。
我国：受试者或其法定代理人的签字伦理委员会
伦理委员会（ Ethics Committee）：
– 应有从事非医药相关专业的工作者、法律专家及其他单位的委员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作独立，不受任何参与试验者的影响
– 其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
伦理委员会 (续 )
临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。
在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；
试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。
伦理委员会
审议内容：
– 研究者的资格,经验,人员,设备条件
– 试验方案是否适当
– 受试者的入选方法及获取知情同意书的方法
– 受试者因参加试验而受到损害甚至发生死亡时，给予治疗或保险措施道德的实际问题
对比组的例数分配
对照的选择
叶酸预防神经管畸型的对照试验
治疗糖尿病备选药的国际临床试验在印度受到质疑：
– 在短期毒性实验结束后开展
– 长期毒性实验同时进行，发现有几只小鼠和一只大鼠发生膀胱癌
病人的心理作用：
癔病的治疗；
英国的医院中的催眠师和剖腹产。
医生的偏好：肝癌的治疗方法。
针麻的效果：
针麻组长的甲状腺手术。
xx医院某医师的研究。我们的研究。
两组穴位的输卵管结扎。
设盲
医学效果评定中的困难
– 病人的心理作用
– 医生的偏好
设盲 （ Blinding／ Masking）,临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序 。 单盲指受试者不知,双盲指受试者,研究者均不知治疗分配 。
设盲的理由偏性的避免：
医生的偏性
病人的偏性
评定者的偏性
（幅照食品的例子）
临床试验中设盲的必要性
医生方面：
知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：
– 评定（对新疗法的倾向）；
– 检查病人的频度；
– 辅助治疗的应用；
– 护士的关心程度；
– 暗示的程度 。
临床试验中双盲的必要性
病人方面：
心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：
– 对治疗的态度；
– 对研究的配合；
– 对问题的回答；
– 影响病情。
反应评定者：影响客观评价双盲试验
定义：研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。
一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。
盲法的优点
– 对疗效和不良反应的评定更为客观 (安慰剂组 )。使试验更为科学。
– 减少偏性双盲试验的困难
由于伦理问题不能进行双盲：
– 链霉素治疗肺结核。不能对对照进行许多次注射。
不可行：
– 手术与保守疗法的比较。手术组可以 用安慰剂，
对照组不能开一刀。
– 肿瘤化疗需要经常调节剂量。
药物反应对双盲有时有影响：
– 塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现实施过程
1,安慰剂的制备：
– 要求在各方面和试验药相同：在各方面与所用试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少保证病人和医生无法区别
– 为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性
– 要符合伦理的要求
– 如果已有有效的药物，宜做阳性对照
编制随机数字表,第三方统计师,按病人入组顺序写出病人所在组别,分中心区组实施过程随机号 处理 随机号 处理
1 B 11 A
2 A 12 B
3 A 13 A
4 B 14 A
5 A 15 B
6 B 16 B
7 A 17 B
8 B 18 A
9 A 19 B
10 B 20 B
实施 过程
3,根据随机数字表进行药物编码和包装：
不参加实验的第三方
– 由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲
– 在双盲试验中需特别小心 !!!
4,随机数字表的保存：
– 随机数,产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底
– 一式二份密封,由制作者,sponsor或 SDA
（ 协作员 ） 保存实施 过程
5.病人筛选：筛选号,进行筛选评价
6.符合方案的病人进入随机化,按顺序分配随机号,发给相应编号药物或给予相应的治疗
7,开始临床观察 … …
8,临床观察完成 … …
9,数据锁定实施过程 ---揭盲
10,1 双盲试验的揭盲
– 打开随机数字表信封,完成分析,得知试验组和对照组疗效的差别
10.2 三盲试验的揭盲 （ 二次揭盲 ）
– 第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知 A药和 B药疗效的差别
– 第二次揭盲：打开 A,B编码表信封,得知哪个是试验药,哪个是安慰剂
10.3 特殊情况下的揭盲 ---紧急破盲紧急破盲
为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。
以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲
XXXX随机双盲 病人编号：
对照研究 应急信封发生严重不良事件,意外破盲等情况时负责医生同意后打开信封并记录：
打开时间,__________年 _____月 _____日打开理由,___________________________
医生签名,_____________________
负责人签名,_____________________
应急信封的前面应急信封应急信封打开时请报告：
XX医院 XX科 XXX教授 （ 主要研究者 ）
地址,邮编：
电话,传真：
监查员姓名：
上海 XX制药有限公司,XXX
地址,邮编；
电话,传真：
应急信封的背面应急信封双盲的问题 (1)
剂量不同：如新药一次一片；对照药一次两片
– 试验组：一片新药,一片安慰剂
– 对照组：两片对照药
用药次数不同：如新药一日一次；对照药一日两次
– 试验组：新药,安慰剂
– 对照组：对照药,对照药双盲的问题 (2)---外形难以一致
双模拟技术,即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。
即将部分新药作成对照药的形状，而部分对照药作成新药的形状。受试者轮流服用两种药物。
– 试验组：新药,对照药样的安慰剂
– 对照组：对照药,新药样的安慰剂
有时会使用药计划较难实施,影响受试者的依从性
由于伦理问题不能进行双盲：
– 链霉素治疗肺结核。不能对对照进行许多次注射。
不可行：
– 手术与保守疗法的比较。手术组可以 用安慰剂，
对照组不能开一刀。
– 肿瘤化疗需要经常调节剂量。
药物反应对双盲有时有影响：
– 塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现双盲的问题 — 实施的困难双盲的问题
要评价如不用双盲可能产生的偏性有多大
部分盲：如病情评定是否客观非常重要时,可采用盲法评定 。 如由两名不知情的医生对病人的 X光片分别阅读,评定 。
临床试验中的道德问题
赫尔辛基宣言
– 关于医学研究中道德问题
– 世界医学协会 1960发表,1964在世界医学大会上宣读,1975正式通过
– 基本原则,4,7,9
– 医学研究与医疗措施结合,2,3,4
我国《药品临床试验管理规范》第三章对,受试者的权益保障,做了明确规定,伦理委员会和知情同意书 是保障受试者权益的主要措施知情同意
知情同意 （ Informed Consent Form）,指向受试者告知一项试验的各个方面情况后,受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程,须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明 。
知情同意书
知情同意书 （ Informed Consent Form）,
是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明 。 语言要通俗,对于不良反应要充分说明知情同意书
第十四条：研究者需要向受试者说明的详细情况：
– 受试者应自愿参加,有权在任何时候退出而不会遭到歧视或报复,其医疗待遇与权益不受影响
– 参加试验及在试验中的个人资料保密
– 试验目的,过程,检查操作等,受试者可能的受益与风险
– 可供选用的其他治疗方法以及符合,赫尔辛基宣言,
规定的受试者的权利和义务等
– 发生损害时可获得的治疗和补偿
– 给受试者充分的考虑,了解时间试验是否需要征得病人的同意
赫尔辛基宣言：
医师应当得到研究对象自愿地申明同意，
最好是书面的。
如果医师认为有必要不征求病人同意，
则在试验方案中应当写明其理由。
试验是否需要征得病人的同意
美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。
英国：医学会建议，要取得病人同意，
实际上由地方伦理委员会决定。
法国：一般不要求取得同意，特别是癌症。
德国：每个试验都要经过律师审查。
我国：受试者或其法定代理人的签字伦理委员会
伦理委员会（ Ethics Committee）：
– 应有从事非医药相关专业的工作者、法律专家及其他单位的委员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作独立，不受任何参与试验者的影响
– 其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
伦理委员会 (续 )
临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。
在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；
试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。
伦理委员会
审议内容：
– 研究者的资格,经验,人员,设备条件
– 试验方案是否适当
– 受试者的入选方法及获取知情同意书的方法
– 受试者因参加试验而受到损害甚至发生死亡时，给予治疗或保险措施道德的实际问题
对比组的例数分配
对照的选择
叶酸预防神经管畸型的对照试验
治疗糖尿病备选药的国际临床试验在印度受到质疑：
– 在短期毒性实验结束后开展
– 长期毒性实验同时进行，发现有几只小鼠和一只大鼠发生膀胱癌
