缺血 -再灌注损伤
（ Ischemia-reperfusion injury)
? 休克,DIC微循环再通
? 冠脉解痉、各种动脉搭桥术
? 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）
? 心肺手术体外循环后心肺复苏
? 断肢再植、器官移植血供恢复等
第一节 概述
Clinical practice,
缺血的组织或器官在一定条件下 恢复血流后，
组织器官的损伤反而加重的现象称为缺 血 — 再灌
注损伤 (ischemia-reperfusion injury)。
特点
1.可逆损伤 ? 不 可逆损伤； 2.具有器官普遍性
概念
, 钙反常, （ calcium paradox)
,氧反常, （ oxygen paradox)
,pH反常, （ pH paradox)
第二节 发生机制（ mechanism)
? 一、自由基（ Free radical）
? 二、钙超载（ Calcium overload）
? 三、白细胞的作用（ Effect of WBC,leukocyte)
四、高能磷酸化合物的缺乏
（ Lack of high-energy phosphate compound）
五、内皮素的作用（ endothelin)
六、血管紧张素 Ⅱ 的作用（ angiotension Ⅱ )
（一）自由基概念和类型
自由基 —— 外层轨道上具有单个不配
对电子的原子, 原子团和分子的总称
1.氧自由基
2.脂性自由基 O2
一,自由基
（二）缺血 -再灌注时氧自由基生成增多的机制
1, 黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）
黄嘌呤氧化酶 (XO) 10%
黄嘌呤脱氢酶 (XD) 90%
XO —— xanthine oxidase
XD —— xanthine dehydrogenase
ATP ADP AMP
腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶（ XD）
次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶（ XO）
次黄嘌呤 黄嘌呤 +O2.-+H2O2
O2 黄嘌呤氧化酶（ XO)
尿酸 +O2+H2O2
OH,
缺
血
期
再
灌
注
期
腺嘌呤
Ca ATP
Xanthine oxidase,XO
O2
钙依赖性蛋白酶
2.中性粒细胞激活（白细胞源性）
NADH(I)
NADPH(II) + O2 NADPH氧化酶 H
+ + O-2·+H2O2
NADH氧化酶
C3,LTB4 激活中粒 摄氧增加
呼吸爆发
?
3 线粒体功能障碍
缺血后 ATP 的产生 ↓→ Ca2+进入线粒体 → 细胞色素氧化
酶的功能失调,
O2+4e→ H2O+ATP
O2+e→ O·-2 +e → H202+e→ OH· +e→ H20 +O2+e → O·-2
Ca2+进入线粒体使 Mn-SOD减少 清除 OFR的能力 ↓
4,儿茶酚胺 ?
CA 正常代谢 肾排出
（应激时 80%O2） 肾上腺素红 + O-2·?
自氧化 自由基
Organic substance O2
oxidation
H2O,CO2 (carbon dioxide)
energy
ADP+Pi
ATP
energy
Synthesis
Metabolism
Transport
Muscle
contraction
Transmit
（三） OFR的损伤机制
1,膜脂质过氧化 (lipid peroxidation)
（ 1） 膜 脂质微环境改变
（ 2） 膜蛋白功能受抑制
（ 3） 线粒体膜, ATP生成障碍
蛋白质
断裂
蛋白质 -蛋
白质交联
-S-
S-
CH3-S-
脂质 -脂质交联 O
二硫交联
脂质 -蛋白
质交联
氨基酸
氧化
OH HO
脂肪酸氧化
OH HO
从氧化的脂肪
酸释出的丙二
醛 MDA
2,对蛋白质的损伤作用
3,破坏染色体及核酸
80%由 OH?所致
二, 钙超载（ calcium overload）
Na + -Ca 2+载体
Ca2+ B Pr
Mt
SR
Ca 2+
Ca 2+
——细胞内钙积聚
Ca2+泵
Ca2+ Ca2+
正常, 细胞外 [Ca2+] 10-3mol/L
细胞内 [Ca2+] 10-7mol/L
细胞外 [Ca2+] 是细胞内 [Ca2+] 10000倍
依赖 ATP的钙泵
钠钾泵
Na+-Ca2+交换系统
细胞膜
细胞内
维
持
因
素
肌浆网（ SR）
钙结合蛋白（ CaBP)
线粒体摄取
(一 ) 钙超载的机制
1,Na+ -Ca2+异常交换
胞内 Na+↑, H+↑, NE- ?1R- PLC-PKC
2,细胞膜损伤, 通透性 ↑ ↑
疏松, 膜磷脂降解, OFR
3,线粒体受损
Na+-Ca2+交换异常（ 钙超载时进入细胞的主要途径）
正常,3个 Na+ 1个 Ca2+
影响因素,
（ 1） 跨膜钠浓度梯度
（ 2）细胞内的氢浓度
此外还有 Ca2+
ATP
Mg2+
Ca2+
3Na+
K+
Na+
（ 1）细胞内高 Na+直接激活 Na+-Ca2+交换蛋白
缺血 → ATP↓→Na+泵 ↓→细胞内 Na+↑→
激活 Na+-Ca2+交换蛋白 →Ca2+进入细胞
K+
Na+
3Na+
Ca2+
ATP↓
Na+↑
Ca2+↑
(2)细胞内高 H+间接激活 Na+-Ca2+交换蛋白
质膜 Na+/H+交换蛋白主要受细胞内 [H+]的变化调节
[Na+]o [H+]o
[Na+]i [H+]i
缺血时：无氧代谢 ↑→ 产生 H+增多
再灌时：组织间液 H+迅速减少 → 细胞内外较高的
H+浓度差 → 激活 Na+/H+交换蛋白 → 细胞内
[Na+]↑ 激活钠泵
激活 Na+-Ca2+交换蛋白
＞ Na+ H+
3Na+
Ca2+
Na+
K+
H+
Na+
再灌时
H+↓
H+↑
Na+↑
Ca2+↑
缺血时
H+↑
（ 3） PKC间接激活 Na+-Ca2+交换蛋白
如 α1肾上腺素能受体激活 G蛋白 -PLC →H + /Na +交
换激活
(二）钙超载引起组织细胞损伤的机制
1,线粒体功能障碍
胞浆 [Ca2+]↑ 线粒体摄钙 ↑
早期：代偿
晚期,磷酸钙形成 ATP消耗 ↑、生成 ↓
2.激活膜磷脂酶
分解膜磷脂 细胞膜和细胞器膜的损伤
3.再灌注性心律失常
一过性内向离子流
3Na+
Ca2+
4.促进氧自由基生成
激活 XO
5.使肌原纤维过度收缩
(1)胞浆内高 Ca2+
(2)再灌注期消除了 H+对心肌收缩的抑制作用
三,微血管损伤和白细胞的作用
（一）缺血 -再灌注时 VEC与白细胞激活
VEC激活表现为, 释放多种细胞粘附分子
（ adhesion molecule）
由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、
细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总
称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血
管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。
在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要
作用。
白细胞组织浸润的机制
趋化（ PAF,LTs）
粘附 初始粘附
牢固粘附
定位
释放 组织
持续的缺血缺氧
CAMs 上调
（二） 血管内皮细胞与中粒的损伤作用
1,微血管损伤
—— 引起无复流 (no-reflow phenomenon)现象
血流变、管径、壁通透性改变
OFR,溶酶、细胞因子
细胞粘附、聚集,堵塞血管
增加血管通透性 → 组织水肿
无复流
No-reflow phenomenon
?Rheology(is concerned with the flow and
deformation of materials experiencing an
applied force),
?Microvascular calibre
?Membrane penetrability
2.细胞损伤
OFR 钙超载
血管内皮 -
中粒细胞
代谢、能量改变
钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路
小结
第 三 节 机体的变化
一,心肌缺血 -再灌注损伤的变化
（一）心功能变化
1.再灌注性心律失常
特点,室性心律失常为主
电生理改变,兴奋性、传导性 ↓
ECG改变：缺血心肌对应部位 ST段抬高,R波振幅 ↑
再灌使 R波振幅迅速 ↓,ST段高度恢复原
水平,Q波出现,心律失常
影响因素,
? 缺血时间
? 缺血心肌的数量
? 缺血的程度
? 再灌注血流速度及电解质紊乱情况
发生机制,
? 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差
异，易形成兴奋折返
? α-R对 CA反应性 ↑,自律性 ↑,室颤阈 ↓
? KATP激活，心肌电解质紊乱
2,心肌舒缩功能 ↓, CO↓
心肌顿抑 myocardial stunning, 又称迟呆心肌
指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的 可
逆性 收缩功能降低的现象。
自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制
Stunning
（二） 心肌代谢变化,
ATP及 CP减少,核苷酸类物质下降,
（三）心肌超微结构变化
肌纤维孪缩,严重时有 收缩带形成,肌丝断裂,溶解 ;线
粒体损伤 (空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等,)
二,脑缺血 -再灌注损伤的变化
（一）能量代谢障碍
1,ATP CP G 糖原 ↓乳酸 ↑
2,cAMP↑ cGMP↓
磷脂酶激活 游离脂肪酸增加
脂质过氧化 ↑
⒊ 氨基酸代谢有明显变化：兴奋性 ↓ 抑制性 ↑
（二）脑结构变化
脑水肿,脑细胞坏死,
Brain ischemia/reperfusion injury
Brain ischemia energy substance lactate
cAMP cGMP
cAMP cGMP
Peroxide reaction
Phospholipid lysis
PLC
Free fatty acid
reperfusion
Free radical
Injury
三,Intestine ischemia/reperfusion injury
肠管缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。
缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。
从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘
膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及局部
肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为：广泛
的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及溃疡形
成,此必导致广泛的功能（如吸收）障碍及粘膜屏障的通透性
增高，使大分子得以通过。
第四节 防治原则
1 尽早恢复血流、控制再灌注条件
低压、低流、低温、低 pH,低钠,
低钙
2 改善缺血组织的代谢
补充糖酵解底物：葡萄糖,ATP
3 清除自由基
（ 1）低分子清除剂,VitE VitA VitC 半胱氨酸 GSH
和 NADPH等。
（ 2）酶性清除剂,SOD CAT。
4 减轻钙超载
Ca2+离子阻断剂
5 其他
内外源性细胞保护剂
药物预处理等
（ Ischemia-reperfusion injury)
? 休克,DIC微循环再通
? 冠脉解痉、各种动脉搭桥术
? 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）
? 心肺手术体外循环后心肺复苏
? 断肢再植、器官移植血供恢复等
第一节 概述
Clinical practice,
缺血的组织或器官在一定条件下 恢复血流后，
组织器官的损伤反而加重的现象称为缺 血 — 再灌
注损伤 (ischemia-reperfusion injury)。
特点
1.可逆损伤 ? 不 可逆损伤； 2.具有器官普遍性
概念
, 钙反常, （ calcium paradox)
,氧反常, （ oxygen paradox)
,pH反常, （ pH paradox)
第二节 发生机制（ mechanism)
? 一、自由基（ Free radical）
? 二、钙超载（ Calcium overload）
? 三、白细胞的作用（ Effect of WBC,leukocyte)
四、高能磷酸化合物的缺乏
（ Lack of high-energy phosphate compound）
五、内皮素的作用（ endothelin)
六、血管紧张素 Ⅱ 的作用（ angiotension Ⅱ )
（一）自由基概念和类型
自由基 —— 外层轨道上具有单个不配
对电子的原子, 原子团和分子的总称
1.氧自由基
2.脂性自由基 O2
一,自由基
（二）缺血 -再灌注时氧自由基生成增多的机制
1, 黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）
黄嘌呤氧化酶 (XO) 10%
黄嘌呤脱氢酶 (XD) 90%
XO —— xanthine oxidase
XD —— xanthine dehydrogenase
ATP ADP AMP
腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶（ XD）
次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶（ XO）
次黄嘌呤 黄嘌呤 +O2.-+H2O2
O2 黄嘌呤氧化酶（ XO)
尿酸 +O2+H2O2
OH,
缺
血
期
再
灌
注
期
腺嘌呤
Ca ATP
Xanthine oxidase,XO
O2
钙依赖性蛋白酶
2.中性粒细胞激活（白细胞源性）
NADH(I)
NADPH(II) + O2 NADPH氧化酶 H
+ + O-2·+H2O2
NADH氧化酶
C3,LTB4 激活中粒 摄氧增加
呼吸爆发
?
3 线粒体功能障碍
缺血后 ATP 的产生 ↓→ Ca2+进入线粒体 → 细胞色素氧化
酶的功能失调,
O2+4e→ H2O+ATP
O2+e→ O·-2 +e → H202+e→ OH· +e→ H20 +O2+e → O·-2
Ca2+进入线粒体使 Mn-SOD减少 清除 OFR的能力 ↓
4,儿茶酚胺 ?
CA 正常代谢 肾排出
（应激时 80%O2） 肾上腺素红 + O-2·?
自氧化 自由基
Organic substance O2
oxidation
H2O,CO2 (carbon dioxide)
energy
ADP+Pi
ATP
energy
Synthesis
Metabolism
Transport
Muscle
contraction
Transmit
（三） OFR的损伤机制
1,膜脂质过氧化 (lipid peroxidation)
（ 1） 膜 脂质微环境改变
（ 2） 膜蛋白功能受抑制
（ 3） 线粒体膜, ATP生成障碍
蛋白质
断裂
蛋白质 -蛋
白质交联
-S-
S-
CH3-S-
脂质 -脂质交联 O
二硫交联
脂质 -蛋白
质交联
氨基酸
氧化
OH HO
脂肪酸氧化
OH HO
从氧化的脂肪
酸释出的丙二
醛 MDA
2,对蛋白质的损伤作用
3,破坏染色体及核酸
80%由 OH?所致
二, 钙超载（ calcium overload）
Na + -Ca 2+载体
Ca2+ B Pr
Mt
SR
Ca 2+
Ca 2+
——细胞内钙积聚
Ca2+泵
Ca2+ Ca2+
正常, 细胞外 [Ca2+] 10-3mol/L
细胞内 [Ca2+] 10-7mol/L
细胞外 [Ca2+] 是细胞内 [Ca2+] 10000倍
依赖 ATP的钙泵
钠钾泵
Na+-Ca2+交换系统
细胞膜
细胞内
维
持
因
素
肌浆网（ SR）
钙结合蛋白（ CaBP)
线粒体摄取
(一 ) 钙超载的机制
1,Na+ -Ca2+异常交换
胞内 Na+↑, H+↑, NE- ?1R- PLC-PKC
2,细胞膜损伤, 通透性 ↑ ↑
疏松, 膜磷脂降解, OFR
3,线粒体受损
Na+-Ca2+交换异常（ 钙超载时进入细胞的主要途径）
正常,3个 Na+ 1个 Ca2+
影响因素,
（ 1） 跨膜钠浓度梯度
（ 2）细胞内的氢浓度
此外还有 Ca2+
ATP
Mg2+
Ca2+
3Na+
K+
Na+
（ 1）细胞内高 Na+直接激活 Na+-Ca2+交换蛋白
缺血 → ATP↓→Na+泵 ↓→细胞内 Na+↑→
激活 Na+-Ca2+交换蛋白 →Ca2+进入细胞
K+
Na+
3Na+
Ca2+
ATP↓
Na+↑
Ca2+↑
(2)细胞内高 H+间接激活 Na+-Ca2+交换蛋白
质膜 Na+/H+交换蛋白主要受细胞内 [H+]的变化调节
[Na+]o [H+]o
[Na+]i [H+]i
缺血时：无氧代谢 ↑→ 产生 H+增多
再灌时：组织间液 H+迅速减少 → 细胞内外较高的
H+浓度差 → 激活 Na+/H+交换蛋白 → 细胞内
[Na+]↑ 激活钠泵
激活 Na+-Ca2+交换蛋白
＞ Na+ H+
3Na+
Ca2+
Na+
K+
H+
Na+
再灌时
H+↓
H+↑
Na+↑
Ca2+↑
缺血时
H+↑
（ 3） PKC间接激活 Na+-Ca2+交换蛋白
如 α1肾上腺素能受体激活 G蛋白 -PLC →H + /Na +交
换激活
(二）钙超载引起组织细胞损伤的机制
1,线粒体功能障碍
胞浆 [Ca2+]↑ 线粒体摄钙 ↑
早期：代偿
晚期,磷酸钙形成 ATP消耗 ↑、生成 ↓
2.激活膜磷脂酶
分解膜磷脂 细胞膜和细胞器膜的损伤
3.再灌注性心律失常
一过性内向离子流
3Na+
Ca2+
4.促进氧自由基生成
激活 XO
5.使肌原纤维过度收缩
(1)胞浆内高 Ca2+
(2)再灌注期消除了 H+对心肌收缩的抑制作用
三,微血管损伤和白细胞的作用
（一）缺血 -再灌注时 VEC与白细胞激活
VEC激活表现为, 释放多种细胞粘附分子
（ adhesion molecule）
由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、
细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总
称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血
管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。
在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要
作用。
白细胞组织浸润的机制
趋化（ PAF,LTs）
粘附 初始粘附
牢固粘附
定位
释放 组织
持续的缺血缺氧
CAMs 上调
（二） 血管内皮细胞与中粒的损伤作用
1,微血管损伤
—— 引起无复流 (no-reflow phenomenon)现象
血流变、管径、壁通透性改变
OFR,溶酶、细胞因子
细胞粘附、聚集,堵塞血管
增加血管通透性 → 组织水肿
无复流
No-reflow phenomenon
?Rheology(is concerned with the flow and
deformation of materials experiencing an
applied force),
?Microvascular calibre
?Membrane penetrability
2.细胞损伤
OFR 钙超载
血管内皮 -
中粒细胞
代谢、能量改变
钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路
小结
第 三 节 机体的变化
一,心肌缺血 -再灌注损伤的变化
（一）心功能变化
1.再灌注性心律失常
特点,室性心律失常为主
电生理改变,兴奋性、传导性 ↓
ECG改变：缺血心肌对应部位 ST段抬高,R波振幅 ↑
再灌使 R波振幅迅速 ↓,ST段高度恢复原
水平,Q波出现,心律失常
影响因素,
? 缺血时间
? 缺血心肌的数量
? 缺血的程度
? 再灌注血流速度及电解质紊乱情况
发生机制,
? 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差
异，易形成兴奋折返
? α-R对 CA反应性 ↑,自律性 ↑,室颤阈 ↓
? KATP激活，心肌电解质紊乱
2,心肌舒缩功能 ↓, CO↓
心肌顿抑 myocardial stunning, 又称迟呆心肌
指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的 可
逆性 收缩功能降低的现象。
自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制
Stunning
（二） 心肌代谢变化,
ATP及 CP减少,核苷酸类物质下降,
（三）心肌超微结构变化
肌纤维孪缩,严重时有 收缩带形成,肌丝断裂,溶解 ;线
粒体损伤 (空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等,)
二,脑缺血 -再灌注损伤的变化
（一）能量代谢障碍
1,ATP CP G 糖原 ↓乳酸 ↑
2,cAMP↑ cGMP↓
磷脂酶激活 游离脂肪酸增加
脂质过氧化 ↑
⒊ 氨基酸代谢有明显变化：兴奋性 ↓ 抑制性 ↑
（二）脑结构变化
脑水肿,脑细胞坏死,
Brain ischemia/reperfusion injury
Brain ischemia energy substance lactate
cAMP cGMP
cAMP cGMP
Peroxide reaction
Phospholipid lysis
PLC
Free fatty acid
reperfusion
Free radical
Injury
三,Intestine ischemia/reperfusion injury
肠管缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。
缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。
从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘
膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及局部
肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为：广泛
的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及溃疡形
成,此必导致广泛的功能（如吸收）障碍及粘膜屏障的通透性
增高，使大分子得以通过。
第四节 防治原则
1 尽早恢复血流、控制再灌注条件
低压、低流、低温、低 pH,低钠,
低钙
2 改善缺血组织的代谢
补充糖酵解底物：葡萄糖,ATP
3 清除自由基
（ 1）低分子清除剂,VitE VitA VitC 半胱氨酸 GSH
和 NADPH等。
（ 2）酶性清除剂,SOD CAT。
4 减轻钙超载
Ca2+离子阻断剂
5 其他
内外源性细胞保护剂
药物预处理等
