细胞信号转导异常与疾病
病理生理教研室
傅国辉 教授
2005年 5月 12日
第一节 细胞信号转导系统概述
?细胞通讯 （ cell communication）,指一个细胞
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反
应的过程。
?细胞通讯主要有三种方式,
1 细胞间隙连接
2 膜表面分子接触通讯
3 化学通讯
细胞间隙连接
膜表面分子接触通讯
化学通讯
化学通讯可分为 4类,
?信号转导 （ signal transduction）,指外界信
号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作
用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细
胞应答反应的一系列过程。
? 不同信号转导通路之间存在交差对话（ cross talk)
一、细胞信号转导的基本过程和机制
?㈠ 信号的接受和转导
?细胞信号分子,
生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、
热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间
和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。
从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、
神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。
?受体,核受体
膜受体
?控制信号转导蛋白活性的方式,
1.通过配体调节
2.通过 G蛋白调节
G
蛋
白
分
子
开
关
3.通过可逆磷酸化调节
MAPK家族酶的激活
机制都通过磷酸化的
三级酶促级联反应
㈡ 信号对靶蛋白的调节
最重要的方式是可逆性的磷酸化调节
㈢ 膜受体介导的信号转导通路举例
以 GPCR介导的信号转导通路为例
? ?
?
Gs 激活 AC
Gi 抑制 AC
Gq 激活 PLCβ
G12 激活小 G
蛋白 RhoGEF
而激活小 G
蛋白
β 肾上腺素能受体
胰高血糖素受体
激活 Gs增加 AC活性
cAMP
PKA
促进心肌钙转运
心肌收缩性增强
增加肝脏
糖原分解
进入核内 PKA
激活靶基因转录
使许多 Pr特定 Ser/Thr
残基磷酸化从而调节
物质代谢和基因表达
1.通过 Gs，激活 AC，并引发 cAMP-PKA途径
2.通过 Gi，抑制 AC活性，导致 cAMP水平降低，导致
与 Gs相反的效应
3.通过 Gq蛋白，激活 PLCβ,产生双信使 DAG和 IP3
4.G蛋白 -其他磷脂酶途径
5.激活 MAPK家族成员的信号通路
6.PI-3K-PKB通路
7.离子通道途径
二、细胞信号转导系统的调节
?主要介绍受体调节
1.受体数量的调节
向下调节：受体数量减少
向上调节：受体数量增多
机制,? 受体合成速度和 /或分解速度变化
? 膜受体介导的内吞与受体的再循环
? 受体的位移或活性部位的暴露
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
Gs P Gs Gs P
Β抑制蛋白
P
P
Β抑制蛋白
P
低 pH
受体去磷酸化
PKA
GRK
内吞 再循环
溶酶体 降解
当体内某种激素 /配体剧烈变化时，受体的改变可缓
冲激素 /配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对
细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反
应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可
造成长期应用某一药物时出现药效减退。
? 脱敏：受体接触激素 /配体一定时间后其功能减退,
对特定配体的反应性减弱。
? 高敏：受体接触激素 /配体一定时间后其功能增强,
对特定配体的反应性增强。
第二节 信号转导异常的原因和机制
?一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素
?通过 Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
?干扰细胞内信号转导通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白
TLR4（ 1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列
胞内部分：与 IL-1受体相似
C pG-DNA 真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白 LPS 病毒
dsRNA
TLR-7,9 TLR-1,6,10? TLR-2 TLR-4 TLR-3
MyD88 MyD88
TIRAP
(TRIF?)
MyD88
TIRAP
TRIF
IRAK
TRAF6 MAPKK
MAPK
(ERK,P38,JNK)
IKK
IRF-3
I?B/NF?B
MyD88依赖性炎症基因转录 MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录
IFN ? IFN? TNF? IL-1? IL-6
Cell
1
IFN ? /? TNF? IL-1? IL-6
TNFR1
(P55)
TNFR2
(P75)
IL-1R IL-6R IFNR
TRADD
FADD RIP
TRAF2
TRAF2
TRAF1
Caspase
细胞
凋亡
TAK1
TAB1
NF?B
IRAK
TRAF6
IKK
NF?B
MAPKK
MAPK
AP-1
JUN
JAK1,2
TyK2
STAT
1,3
APRF
JAK1
TyK2
STAT
1,2,4
ISGE STAT AAF
INF? 炎症和 细胞激活 Ⅰ 型急性期蛋白 Ⅱ 型急性期蛋白
Cell
2
图 4 TLR及其下游通路假设
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性
的催化 Gsα 亚基上的精氨酸 201核糖化，使 GTP酶活性丧
失, 不能将 GTP水解成 GDP，从而使 Gsα 处于不可逆激活
状态,不断刺激 AC生成 cAMP,胞浆中的 cAMP含量可增加至
正常的 100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变,
大量氯离子和水分子持续转运入肠腔,引起严重腹泻
和脱水。
㈡ 理化因素
? 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点
? 机械刺激
? 电离辐射
㈢ 遗传因素
?染色体异常
?信号转导蛋白基因突变
?信号转导蛋白数量改变
?信号转导蛋白功能改变
?失活性突变 如 TSHR的失活性突变 TSH抵抗征
?功能获得性突变 如 TSHR的失活性突变 甲亢
显性负性作用 （ dominant negative effect）：某些
信号转导蛋白突变后不仅自身无功能,
还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的
作用。这种作用被称为显性负性作用。
具有显性负性作用的突变体被称为显性
负性突变体 （ dominant negative mutant)。
组成型激活突变 （ constitutively activated mutation）
某些信号转导蛋白在突变后获得了自
发激活和持续性激活的能力。
㈣ 免疫学因素
受体抗体产生的原因和机制
自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引
起的疾病。
@ 重症肌无力
@ 自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
抗受体抗体的类型,
§ 刺激型抗体
§ 阻断型抗体
刺激型抗体, 可模拟信号分子或配体的作用，激活特
定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。
如 Graves病。
阻断型抗体,该抗体与受体结合后，可阻断受体与配
体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，
导致靶细胞功能低下。
如桥本病、重症肌无力。
㈤ 内环境因素
二、信号转导异常的发生环节
? 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任
何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，
使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并
导致疾病。
以尿崩症为例
ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当
ADH与受体结合时 激活 Gs AC活性
PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水
通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进
入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机
制 尿量减少
尿崩症的发生至少可由 ADH作用的三个环节异常导致,
ADH分泌减少 中枢性尿崩症
ADH-V2受体变异
肾小管上皮细胞水通道蛋白（ AQP2）异常
集合管上皮细胞对 ADH的反应性降低
家族性尿崩症
不同受体介导的信号转导通路存在 cross-talk
并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病
第三节 细胞信号转导异常与疾病
?一、受体、信号转导障碍与疾病
受体数量减少
受体亲和力降低
受体阻断型抗体的作用
受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
受体功能缺陷
受体后信号转导蛋白的缺陷
特
定
信
号
转
导
过
程
减
弱
或
中
断
激
素
抵
抗
征
㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制,
AR减少和失活性突变
AIS可分为,
?男性假两性畸形
?特发性无精症和少精症
?延髓脊髓性肌萎缩
㈡ 胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
1.遗传性胰岛素受体异常,包括
?受体合成减少
?受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸 735突变
为丝氨酸
?受体 TPK活性降低，如甘氨酸 1008 突变为缬氨酸，胞
内区
?TPK结构异常
2.自身免疫性胰岛素受体异常
血液中存在抗胰岛素受体的抗体
Insulin pathway
二、受体、信号转导过度激活与疾病
? 某些信号转导蛋白过度表达
? 某些信号转导蛋白组成型激活突变
? 刺激型抗受体抗体
分泌生长激素（ GH）过多的垂体腺瘤中，有 30— 40%是由于 编
码 Gsα 的基因突变 所致，其特征是 Gsα 的精氨酸 201被半胱氨
酸或组氨酸取代 ;或谷氨酰胺 227被精氨酸或亮氨酸取代，这些
突变抑制了 GTP酶活性，使 Gsα 处于持续激活状态, cAMP含量增
多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
信
号
转
导
通
路
过
度
激
活
如肢端肥大症和巨人症
三、多个环节的信号转导异常与疾病
?㈠ 肿瘤
1.促细胞增殖的信号转导过强
⑴ 生长因子产生增多
多种肿瘤组织能分泌生长因子
⑵ 受体的改变
①某些生长因子受体表达异常增多
如多种肿瘤组织中发现有编码 EGFR的原癌基因
c-erb-B的扩增及 EGFR的过度表达
②突变使受体组成型激活
如多种肿瘤组织中证实有 RTK的组成型激活
⑶ 细胞内信号转导蛋白的改变
如小 G蛋白 Ras的基因突变 使 Ras自身
GTP酶活性下降 造成 Ras-Raf-MEK-ERK通路
的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。
2.抑制细胞增殖的信号转导过弱
生长抑制因子受体减少、丧失
受体后信号转导通路异常
细胞的生长负调控机制减弱或丧失
Smad2 SARA
Smad2
Smad2 Smad4
Smad4
P300
Fast2 P300
Smad4 Smad2
Fast2
-P
-P
-P
P15,P21
Smad6,7
细胞膜
胞浆
核膜
Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ
GS
Betalycn
Endoglin
（ TGF-β） 2
TGF-β途径
（ — ）
?㈡ 高血压心肌肥厚
说明信号转导在疾病发展中的作用
1.促心肌肥厚的信号,
牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变
促进分泌生长因子、细胞因子
激素信号 CA,AngⅡ, ET-1↑ GPCR
细胞增殖
局部体液因子 TGF-β FGF
2.激活的信号转导通路
细胞膜 Na+/H+交
换蛋白磷酸化
H+外流增加,
Na+内流增加
心肌细胞被拉长,
膜变形
Na+内流 ↑
PI-3K
JAK-STAT
⑴ ⑵ ⑶
⑷
㈢ 炎症
㈣其他疾病
病理生理教研室
傅国辉 教授
2005年 5月 12日
第一节 细胞信号转导系统概述
?细胞通讯 （ cell communication）,指一个细胞
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反
应的过程。
?细胞通讯主要有三种方式,
1 细胞间隙连接
2 膜表面分子接触通讯
3 化学通讯
细胞间隙连接
膜表面分子接触通讯
化学通讯
化学通讯可分为 4类,
?信号转导 （ signal transduction）,指外界信
号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作
用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细
胞应答反应的一系列过程。
? 不同信号转导通路之间存在交差对话（ cross talk)
一、细胞信号转导的基本过程和机制
?㈠ 信号的接受和转导
?细胞信号分子,
生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、
热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间
和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。
从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、
神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。
?受体,核受体
膜受体
?控制信号转导蛋白活性的方式,
1.通过配体调节
2.通过 G蛋白调节
G
蛋
白
分
子
开
关
3.通过可逆磷酸化调节
MAPK家族酶的激活
机制都通过磷酸化的
三级酶促级联反应
㈡ 信号对靶蛋白的调节
最重要的方式是可逆性的磷酸化调节
㈢ 膜受体介导的信号转导通路举例
以 GPCR介导的信号转导通路为例
? ?
?
Gs 激活 AC
Gi 抑制 AC
Gq 激活 PLCβ
G12 激活小 G
蛋白 RhoGEF
而激活小 G
蛋白
β 肾上腺素能受体
胰高血糖素受体
激活 Gs增加 AC活性
cAMP
PKA
促进心肌钙转运
心肌收缩性增强
增加肝脏
糖原分解
进入核内 PKA
激活靶基因转录
使许多 Pr特定 Ser/Thr
残基磷酸化从而调节
物质代谢和基因表达
1.通过 Gs，激活 AC，并引发 cAMP-PKA途径
2.通过 Gi，抑制 AC活性，导致 cAMP水平降低，导致
与 Gs相反的效应
3.通过 Gq蛋白，激活 PLCβ,产生双信使 DAG和 IP3
4.G蛋白 -其他磷脂酶途径
5.激活 MAPK家族成员的信号通路
6.PI-3K-PKB通路
7.离子通道途径
二、细胞信号转导系统的调节
?主要介绍受体调节
1.受体数量的调节
向下调节：受体数量减少
向上调节：受体数量增多
机制,? 受体合成速度和 /或分解速度变化
? 膜受体介导的内吞与受体的再循环
? 受体的位移或活性部位的暴露
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
Gs P Gs Gs P
Β抑制蛋白
P
P
Β抑制蛋白
P
低 pH
受体去磷酸化
PKA
GRK
内吞 再循环
溶酶体 降解
当体内某种激素 /配体剧烈变化时，受体的改变可缓
冲激素 /配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对
细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反
应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可
造成长期应用某一药物时出现药效减退。
? 脱敏：受体接触激素 /配体一定时间后其功能减退,
对特定配体的反应性减弱。
? 高敏：受体接触激素 /配体一定时间后其功能增强,
对特定配体的反应性增强。
第二节 信号转导异常的原因和机制
?一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素
?通过 Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
?干扰细胞内信号转导通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白
TLR4（ 1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列
胞内部分：与 IL-1受体相似
C pG-DNA 真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白 LPS 病毒
dsRNA
TLR-7,9 TLR-1,6,10? TLR-2 TLR-4 TLR-3
MyD88 MyD88
TIRAP
(TRIF?)
MyD88
TIRAP
TRIF
IRAK
TRAF6 MAPKK
MAPK
(ERK,P38,JNK)
IKK
IRF-3
I?B/NF?B
MyD88依赖性炎症基因转录 MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录
IFN ? IFN? TNF? IL-1? IL-6
Cell
1
IFN ? /? TNF? IL-1? IL-6
TNFR1
(P55)
TNFR2
(P75)
IL-1R IL-6R IFNR
TRADD
FADD RIP
TRAF2
TRAF2
TRAF1
Caspase
细胞
凋亡
TAK1
TAB1
NF?B
IRAK
TRAF6
IKK
NF?B
MAPKK
MAPK
AP-1
JUN
JAK1,2
TyK2
STAT
1,3
APRF
JAK1
TyK2
STAT
1,2,4
ISGE STAT AAF
INF? 炎症和 细胞激活 Ⅰ 型急性期蛋白 Ⅱ 型急性期蛋白
Cell
2
图 4 TLR及其下游通路假设
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性
的催化 Gsα 亚基上的精氨酸 201核糖化，使 GTP酶活性丧
失, 不能将 GTP水解成 GDP，从而使 Gsα 处于不可逆激活
状态,不断刺激 AC生成 cAMP,胞浆中的 cAMP含量可增加至
正常的 100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变,
大量氯离子和水分子持续转运入肠腔,引起严重腹泻
和脱水。
㈡ 理化因素
? 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点
? 机械刺激
? 电离辐射
㈢ 遗传因素
?染色体异常
?信号转导蛋白基因突变
?信号转导蛋白数量改变
?信号转导蛋白功能改变
?失活性突变 如 TSHR的失活性突变 TSH抵抗征
?功能获得性突变 如 TSHR的失活性突变 甲亢
显性负性作用 （ dominant negative effect）：某些
信号转导蛋白突变后不仅自身无功能,
还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的
作用。这种作用被称为显性负性作用。
具有显性负性作用的突变体被称为显性
负性突变体 （ dominant negative mutant)。
组成型激活突变 （ constitutively activated mutation）
某些信号转导蛋白在突变后获得了自
发激活和持续性激活的能力。
㈣ 免疫学因素
受体抗体产生的原因和机制
自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引
起的疾病。
@ 重症肌无力
@ 自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
抗受体抗体的类型,
§ 刺激型抗体
§ 阻断型抗体
刺激型抗体, 可模拟信号分子或配体的作用，激活特
定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。
如 Graves病。
阻断型抗体,该抗体与受体结合后，可阻断受体与配
体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，
导致靶细胞功能低下。
如桥本病、重症肌无力。
㈤ 内环境因素
二、信号转导异常的发生环节
? 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任
何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，
使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并
导致疾病。
以尿崩症为例
ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当
ADH与受体结合时 激活 Gs AC活性
PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水
通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进
入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机
制 尿量减少
尿崩症的发生至少可由 ADH作用的三个环节异常导致,
ADH分泌减少 中枢性尿崩症
ADH-V2受体变异
肾小管上皮细胞水通道蛋白（ AQP2）异常
集合管上皮细胞对 ADH的反应性降低
家族性尿崩症
不同受体介导的信号转导通路存在 cross-talk
并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病
第三节 细胞信号转导异常与疾病
?一、受体、信号转导障碍与疾病
受体数量减少
受体亲和力降低
受体阻断型抗体的作用
受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
受体功能缺陷
受体后信号转导蛋白的缺陷
特
定
信
号
转
导
过
程
减
弱
或
中
断
激
素
抵
抗
征
㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制,
AR减少和失活性突变
AIS可分为,
?男性假两性畸形
?特发性无精症和少精症
?延髓脊髓性肌萎缩
㈡ 胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
1.遗传性胰岛素受体异常,包括
?受体合成减少
?受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸 735突变
为丝氨酸
?受体 TPK活性降低，如甘氨酸 1008 突变为缬氨酸，胞
内区
?TPK结构异常
2.自身免疫性胰岛素受体异常
血液中存在抗胰岛素受体的抗体
Insulin pathway
二、受体、信号转导过度激活与疾病
? 某些信号转导蛋白过度表达
? 某些信号转导蛋白组成型激活突变
? 刺激型抗受体抗体
分泌生长激素（ GH）过多的垂体腺瘤中，有 30— 40%是由于 编
码 Gsα 的基因突变 所致，其特征是 Gsα 的精氨酸 201被半胱氨
酸或组氨酸取代 ;或谷氨酰胺 227被精氨酸或亮氨酸取代，这些
突变抑制了 GTP酶活性，使 Gsα 处于持续激活状态, cAMP含量增
多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
信
号
转
导
通
路
过
度
激
活
如肢端肥大症和巨人症
三、多个环节的信号转导异常与疾病
?㈠ 肿瘤
1.促细胞增殖的信号转导过强
⑴ 生长因子产生增多
多种肿瘤组织能分泌生长因子
⑵ 受体的改变
①某些生长因子受体表达异常增多
如多种肿瘤组织中发现有编码 EGFR的原癌基因
c-erb-B的扩增及 EGFR的过度表达
②突变使受体组成型激活
如多种肿瘤组织中证实有 RTK的组成型激活
⑶ 细胞内信号转导蛋白的改变
如小 G蛋白 Ras的基因突变 使 Ras自身
GTP酶活性下降 造成 Ras-Raf-MEK-ERK通路
的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。
2.抑制细胞增殖的信号转导过弱
生长抑制因子受体减少、丧失
受体后信号转导通路异常
细胞的生长负调控机制减弱或丧失
Smad2 SARA
Smad2
Smad2 Smad4
Smad4
P300
Fast2 P300
Smad4 Smad2
Fast2
-P
-P
-P
P15,P21
Smad6,7
细胞膜
胞浆
核膜
Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ
GS
Betalycn
Endoglin
（ TGF-β） 2
TGF-β途径
（ — ）
?㈡ 高血压心肌肥厚
说明信号转导在疾病发展中的作用
1.促心肌肥厚的信号,
牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变
促进分泌生长因子、细胞因子
激素信号 CA,AngⅡ, ET-1↑ GPCR
细胞增殖
局部体液因子 TGF-β FGF
2.激活的信号转导通路
细胞膜 Na+/H+交
换蛋白磷酸化
H+外流增加,
Na+内流增加
心肌细胞被拉长,
膜变形
Na+内流 ↑
PI-3K
JAK-STAT
⑴ ⑵ ⑶
⑷
㈢ 炎症
㈣其他疾病
