肿
瘤 肿 瘤
陈国强
病理生理学教研室
良性 恶性
肿瘤 (tumor)
Carcinoma
癌
Sarcoma
肉瘤
Leukemia
白血病
癌症
(cancer)
807
200
620
150
4000
450
0
1000
2000
3000
4000
5000
年新发病数 年死亡数 年病例数
全球
中国
儿童肿瘤发病率在逐渐升高。
在 5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造
成死亡病种中排名第一位。
提高肿瘤防治水平和寻找治疗
肿瘤的新方法已成为现代医学
所面临的最大挑战。
恶性肿瘤,
人类死亡的元凶
现代医学面临的重要挑战之一
、多步骤
治疗
多因素
肿瘤发病学概论
陈国强
1.肿瘤病因学
Pott P(1775),
Volkman and Bell (1870’s),
Rehn (1880’s),
Yamagiwa and Ichikawa (1915),
Cook James (1933),
Chemical carcinogen
direct
indirect
Pro-
carcinogen
童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比率增高
长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌
接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤
反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌
证明多种化学致癌物 (Benzopyrene)
与动物肿瘤的关系
烷化剂、亚硝酰胺
巴豆油、糖精,
苯巴比妥
多环芳香烃、芳香胺类、
亚硝胺、黄曲霉素
Indirect Carcinogen
precarcinigen
Proximate carcinigen
Ultimate carcinigen
carcinogen DNA adducts
潜
近
终
Me
taboli
c a
cti
va
tion
DNA damage
detoxication
malignant
Tobacco-specific
nitrosamines,TSNA Tobacco
Ellermann and Bang(1908,丹麦 ),chicken leukemia
Rous (1911，美国 ),
Shope (1933),
Burkitt (1962),virus?lymphoma
Epstein and barr (1964),EB virus
virus carcinogen
DNA
virus
RNA
virus
无细胞的滤液与恶性肿瘤有病因学上的关系
用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤
将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验,
发生浸润性鳞癌
发现病毒可以引起淋巴瘤
在 Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现 EB病毒
Rous sarcoma virus (RSV)
DNA
virus
与动物或人类肿瘤有关的致瘤性 NDA病毒,
?DNA病毒一般没有细胞内同源物
?乳 -多 -空病毒类
?腺病毒类
?疱疹病毒类
?乙型肝炎病毒类
?痘病毒类
?转化蛋白 E1A,E1B
SV40 ?T抗原
HPV16,HPV18 ?E6,E7转化蛋白
Rb p53
核蛋白
?病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期
阶段，相关的瘤基因多整合至宿主细胞 DNA上 。
共同特征,
某些 NDA病毒在染色体上的定位具有倾向性，往往表现为
累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原
瘤基因的位点,
DNA
virus
permissive cell DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
lytic infection
DNA
virus
DNA
virus
abortive infection
Non-permissive cell
早期,产生转化蛋白
晚期,形成病毒颗粒
细胞裂解
基因组整合到细胞的 DNA中,
使细胞发生转化
retrovirus
RNA
LTR gag pol env LTR
RNA
virus
provirus
LTR gag pol env LTR
1 2 3
LTR LTR 1 2 3 gag pol env
Non-defective
virus the Rous sarcoma virus (RSV),the RSV transforming gene (designated v-src) was
homologous to a host cellular gene (c-src)
60KD、具有酪氨酸激酶活性的 PP60蛋白，
参与信号转导途径，与多种肿瘤发病相关
C-src
LTR gag pol env LTR
1 2 3
LTR gag ?pol LTR 1 2 3
defective
virus
Retinoblastoma
the most common intraocular cancer in children
Incidence, 1 of 13,500 - 25,000 live births
Sites,unilateral (20% hereditary),bilateral (all hereditary)
Onset time,Bilateral -12 m,unilateral- 18 m,Most (90%), < 3 y
种族分布差异
家族聚集现象
遗传缺陷
遗传因素
流行病学分析
家系分析
细胞遗传学研究
分子遗传学研究
染色体水平
分子 /基因水平
chemical physical virus
Hugo De Vries and Boveri （ 1914）
Mutational theory
Oswald Avery
DNA-genetic carrier
James Watson and Francis Crick
(1953)
Mendal Morgan
George Beadle/Edward Tatum(1940s)
分子肿瘤学时代
the molecular pathogenesis of human cancer is due to structural
and/or functional alterations of specific genes
Renato Dulbecco 1986 年发表于,Science》杂志 231
卷 1055 — 1056页的短文, 肿瘤研究的转折点：人类
基因组测序,中指出,
,如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必
须关注细胞的基因组 。 …… 从哪个物种着手努力？
如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始 … … 。
人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推
动。”
RNA Proteins Modified
Proteins
DNA Biological
Function
Transcription Translation Post-Translation
Modification
Genome
Transcriptome
Proteome
x 5 to 50
functional
links per protein
~30,000 Genes > 1,000,000 Proteins
脱氧核糖核苷酸组成
多聚核苷酸链，两条链
互相盘绕形成双螺旋
磷酸
核糖
腺嘌呤 A
碱基
碱基
碱基
碱基
胞嘧啶 C
碱基对
核糖 -磷酸骨架 氢键
3 ’ 端羟基
5 ’ 端磷酸
胸腺嘧啶 T 鸟嘌呤 G
2.肿瘤相关基因
DNA recombinant techniques
DNA
transfection
Oncogene
Karyotypic
analysis
Molecular
clone
DNA recombinant techniques
DNA
transfection
Karyotypic
analysis
Molecular
clone
Oncogene
homogeneo
usly staining
regions
[HSR]
Tumor
suppressor
hereditary
nonpolyposis
colorectal cancer
(HNPCC)
syndromes
mutator / DNA-
mismatch repair
-involved genes
retrovirus
RNA
LTR gag pol env LTR
RNA
virus
Rous (1911，美国 ),
1950s’:电镜的应用
RNA
virus
用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤
Rous sarcoma virus (RSV)
1966’:Nobel奖
the RSV transforming gene (designated v-src)
homologous to a host cellular gene (c-src)
1989:Bishop and Varmas,Nobel奖
Oncogenes are essential for human life activity,whose normal
function is to control cellular growth and differentiation /apoptosis
or,in different terms,cell birth and cell death,Correspondingly,
their structural and/or functional alterations lead uncontrolled
cellular growth and abnormal differentiation/apoptosis
生长因子
生长因子受体
信号传递分子
转录因子
Mechanisms of Oncogene Activation
ORF RS Proto-oncogene
ORF RS ORF RS ORF RS
mutation amplification
ORF RS RS
Re-arrangement
deletion
Point mutation Ras
15-20% K-ras
N-ras
H-ras
carcinomas
30%:lung adenocarcinomas
50% colon carcinomas
90%:pancreatic carcinomas
Blood malignancies Exon 12
insersion
Partial karyotypes of trypsin-Giemsa-banded metaphase cells depicting
nonrandom chromosomal rearrangements observed in lymphoid
malignant diseases,
t(4;11)(q21;q23) in ALL
t(1;19)(q21;p13)
in pre-B cell ALL
t(8;14)(q24;q32)
in B-cell ALL and
Burkitt's lymphoma
inv(14)9q11q32)
in T-cell
leukemia/lymphoma
t(8;14)(q24;q11)
in T-cell
leukemia/lymphoma
t(14;18)(q32;q21)
in B-cell NHL
8q24,MYC gene
18q21,BCL2
14q32, IGH
q32
q32
q32
14
14
14
慢性粒细胞性白血病（ CML）
Bcr-abl
酪氨酸激酶 激酶底物
3T3 cells
Tumor
suppressor
DNA recombinant techniques
DNA
transfection
Karyotypic
analysis
Molecular
clone
Oncogene
homogeneo
usly staining
regions
[HSR]
hereditary
nonpolyposis
colorectal cancer
(HNPCC)
syndromes
mutator / DNA-
mismatch repair
-involved genes
Tu or
suppressor
Knudson,two hit hypothesis
Retinoblastoma
the most common intraocular cancer in children
Incidence, 1 of 13,500 - 25,000 live births
Sites,unilateral (20% hereditary),bilateral (all hereditary)
Onset time,Bilateral -12 m,unilateral- 18 m,Most (90%), < 3 y
1978年
Francke
13q14
1983年 Cavenee等
loss of heterozygosity,LOH
染色体 13q14处的 DNA标志。
?1986年，美
国三个实验室
分别独立克隆
了该基因
Rb
S
M
G2
G1 Cell cycle
Quiescence
(G0)
G2
G1
S
M Cell cycle
cyclins
cyclins
CDK
cyclins
CDK
CDKI
G2
G1
S
M Cell cycle
DP
E2F
DNA synthesis-related genes
E2F Rb P
E2F
Cyclin D1
CDK4
Rb
P
P P
P
P Rb
P
P P
P
P
等位基因缺失,视网膜母细胞瘤, 骨肉瘤,
小细胞肺癌, 非小细胞肺癌, 膀胱癌, 乳
腺癌, 软组织肉瘤, 肝癌等肿瘤
Rb基因的异常
基因突变,以肺癌, 乳腺癌, 骨肉瘤, 软
组织肉瘤出现率高, 从 15％ ～ 50％ 不等,
主要集中于外显子 13～ 17上 。 在小细胞肺
癌中 Rb基因异常可达 47％, 骨肉瘤可达 43
％, 乳腺癌可达 32％ 。 在原发性肝癌可达
18％ 。
tumor suppressor gene
recessive oncogene antioncogene
Oncogene +
-
① 该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达；
② 该恶性肿瘤中这种基因应有功能失活或结构改变或表达缺陷；
③ 导人基因异常的肿瘤细胞内可部分或全部改变其恶性表型
chemical physical virus
tumor suppressor gene
Oncogene
+
- Genes
chemical physical virus
tumor suppressor gene
Oncogene
+
- Genes
growth
differentiation
death
growth
differentiation
death
chemical physical virus
tumor suppressor gene
Oncogene
+
- Genes
谢 谢
瘤 肿 瘤
陈国强
病理生理学教研室
良性 恶性
肿瘤 (tumor)
Carcinoma
癌
Sarcoma
肉瘤
Leukemia
白血病
癌症
(cancer)
807
200
620
150
4000
450
0
1000
2000
3000
4000
5000
年新发病数 年死亡数 年病例数
全球
中国
儿童肿瘤发病率在逐渐升高。
在 5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造
成死亡病种中排名第一位。
提高肿瘤防治水平和寻找治疗
肿瘤的新方法已成为现代医学
所面临的最大挑战。
恶性肿瘤,
人类死亡的元凶
现代医学面临的重要挑战之一
、多步骤
治疗
多因素
肿瘤发病学概论
陈国强
1.肿瘤病因学
Pott P(1775),
Volkman and Bell (1870’s),
Rehn (1880’s),
Yamagiwa and Ichikawa (1915),
Cook James (1933),
Chemical carcinogen
direct
indirect
Pro-
carcinogen
童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比率增高
长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌
接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤
反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌
证明多种化学致癌物 (Benzopyrene)
与动物肿瘤的关系
烷化剂、亚硝酰胺
巴豆油、糖精,
苯巴比妥
多环芳香烃、芳香胺类、
亚硝胺、黄曲霉素
Indirect Carcinogen
precarcinigen
Proximate carcinigen
Ultimate carcinigen
carcinogen DNA adducts
潜
近
终
Me
taboli
c a
cti
va
tion
DNA damage
detoxication
malignant
Tobacco-specific
nitrosamines,TSNA Tobacco
Ellermann and Bang(1908,丹麦 ),chicken leukemia
Rous (1911，美国 ),
Shope (1933),
Burkitt (1962),virus?lymphoma
Epstein and barr (1964),EB virus
virus carcinogen
DNA
virus
RNA
virus
无细胞的滤液与恶性肿瘤有病因学上的关系
用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤
将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验,
发生浸润性鳞癌
发现病毒可以引起淋巴瘤
在 Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现 EB病毒
Rous sarcoma virus (RSV)
DNA
virus
与动物或人类肿瘤有关的致瘤性 NDA病毒,
?DNA病毒一般没有细胞内同源物
?乳 -多 -空病毒类
?腺病毒类
?疱疹病毒类
?乙型肝炎病毒类
?痘病毒类
?转化蛋白 E1A,E1B
SV40 ?T抗原
HPV16,HPV18 ?E6,E7转化蛋白
Rb p53
核蛋白
?病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期
阶段，相关的瘤基因多整合至宿主细胞 DNA上 。
共同特征,
某些 NDA病毒在染色体上的定位具有倾向性，往往表现为
累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原
瘤基因的位点,
DNA
virus
permissive cell DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus DNA
virus
DNA
virus
DNA
virus
lytic infection
DNA
virus
DNA
virus
abortive infection
Non-permissive cell
早期,产生转化蛋白
晚期,形成病毒颗粒
细胞裂解
基因组整合到细胞的 DNA中,
使细胞发生转化
retrovirus
RNA
LTR gag pol env LTR
RNA
virus
provirus
LTR gag pol env LTR
1 2 3
LTR LTR 1 2 3 gag pol env
Non-defective
virus the Rous sarcoma virus (RSV),the RSV transforming gene (designated v-src) was
homologous to a host cellular gene (c-src)
60KD、具有酪氨酸激酶活性的 PP60蛋白，
参与信号转导途径，与多种肿瘤发病相关
C-src
LTR gag pol env LTR
1 2 3
LTR gag ?pol LTR 1 2 3
defective
virus
Retinoblastoma
the most common intraocular cancer in children
Incidence, 1 of 13,500 - 25,000 live births
Sites,unilateral (20% hereditary),bilateral (all hereditary)
Onset time,Bilateral -12 m,unilateral- 18 m,Most (90%), < 3 y
种族分布差异
家族聚集现象
遗传缺陷
遗传因素
流行病学分析
家系分析
细胞遗传学研究
分子遗传学研究
染色体水平
分子 /基因水平
chemical physical virus
Hugo De Vries and Boveri （ 1914）
Mutational theory
Oswald Avery
DNA-genetic carrier
James Watson and Francis Crick
(1953)
Mendal Morgan
George Beadle/Edward Tatum(1940s)
分子肿瘤学时代
the molecular pathogenesis of human cancer is due to structural
and/or functional alterations of specific genes
Renato Dulbecco 1986 年发表于,Science》杂志 231
卷 1055 — 1056页的短文, 肿瘤研究的转折点：人类
基因组测序,中指出,
,如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必
须关注细胞的基因组 。 …… 从哪个物种着手努力？
如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始 … … 。
人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推
动。”
RNA Proteins Modified
Proteins
DNA Biological
Function
Transcription Translation Post-Translation
Modification
Genome
Transcriptome
Proteome
x 5 to 50
functional
links per protein
~30,000 Genes > 1,000,000 Proteins
脱氧核糖核苷酸组成
多聚核苷酸链，两条链
互相盘绕形成双螺旋
磷酸
核糖
腺嘌呤 A
碱基
碱基
碱基
碱基
胞嘧啶 C
碱基对
核糖 -磷酸骨架 氢键
3 ’ 端羟基
5 ’ 端磷酸
胸腺嘧啶 T 鸟嘌呤 G
2.肿瘤相关基因
DNA recombinant techniques
DNA
transfection
Oncogene
Karyotypic
analysis
Molecular
clone
DNA recombinant techniques
DNA
transfection
Karyotypic
analysis
Molecular
clone
Oncogene
homogeneo
usly staining
regions
[HSR]
Tumor
suppressor
hereditary
nonpolyposis
colorectal cancer
(HNPCC)
syndromes
mutator / DNA-
mismatch repair
-involved genes
retrovirus
RNA
LTR gag pol env LTR
RNA
virus
Rous (1911，美国 ),
1950s’:电镜的应用
RNA
virus
用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤
Rous sarcoma virus (RSV)
1966’:Nobel奖
the RSV transforming gene (designated v-src)
homologous to a host cellular gene (c-src)
1989:Bishop and Varmas,Nobel奖
Oncogenes are essential for human life activity,whose normal
function is to control cellular growth and differentiation /apoptosis
or,in different terms,cell birth and cell death,Correspondingly,
their structural and/or functional alterations lead uncontrolled
cellular growth and abnormal differentiation/apoptosis
生长因子
生长因子受体
信号传递分子
转录因子
Mechanisms of Oncogene Activation
ORF RS Proto-oncogene
ORF RS ORF RS ORF RS
mutation amplification
ORF RS RS
Re-arrangement
deletion
Point mutation Ras
15-20% K-ras
N-ras
H-ras
carcinomas
30%:lung adenocarcinomas
50% colon carcinomas
90%:pancreatic carcinomas
Blood malignancies Exon 12
insersion
Partial karyotypes of trypsin-Giemsa-banded metaphase cells depicting
nonrandom chromosomal rearrangements observed in lymphoid
malignant diseases,
t(4;11)(q21;q23) in ALL
t(1;19)(q21;p13)
in pre-B cell ALL
t(8;14)(q24;q32)
in B-cell ALL and
Burkitt's lymphoma
inv(14)9q11q32)
in T-cell
leukemia/lymphoma
t(8;14)(q24;q11)
in T-cell
leukemia/lymphoma
t(14;18)(q32;q21)
in B-cell NHL
8q24,MYC gene
18q21,BCL2
14q32, IGH
q32
q32
q32
14
14
14
慢性粒细胞性白血病（ CML）
Bcr-abl
酪氨酸激酶 激酶底物
3T3 cells
Tumor
suppressor
DNA recombinant techniques
DNA
transfection
Karyotypic
analysis
Molecular
clone
Oncogene
homogeneo
usly staining
regions
[HSR]
hereditary
nonpolyposis
colorectal cancer
(HNPCC)
syndromes
mutator / DNA-
mismatch repair
-involved genes
Tu or
suppressor
Knudson,two hit hypothesis
Retinoblastoma
the most common intraocular cancer in children
Incidence, 1 of 13,500 - 25,000 live births
Sites,unilateral (20% hereditary),bilateral (all hereditary)
Onset time,Bilateral -12 m,unilateral- 18 m,Most (90%), < 3 y
1978年
Francke
13q14
1983年 Cavenee等
loss of heterozygosity,LOH
染色体 13q14处的 DNA标志。
?1986年，美
国三个实验室
分别独立克隆
了该基因
Rb
S
M
G2
G1 Cell cycle
Quiescence
(G0)
G2
G1
S
M Cell cycle
cyclins
cyclins
CDK
cyclins
CDK
CDKI
G2
G1
S
M Cell cycle
DP
E2F
DNA synthesis-related genes
E2F Rb P
E2F
Cyclin D1
CDK4
Rb
P
P P
P
P Rb
P
P P
P
P
等位基因缺失,视网膜母细胞瘤, 骨肉瘤,
小细胞肺癌, 非小细胞肺癌, 膀胱癌, 乳
腺癌, 软组织肉瘤, 肝癌等肿瘤
Rb基因的异常
基因突变,以肺癌, 乳腺癌, 骨肉瘤, 软
组织肉瘤出现率高, 从 15％ ～ 50％ 不等,
主要集中于外显子 13～ 17上 。 在小细胞肺
癌中 Rb基因异常可达 47％, 骨肉瘤可达 43
％, 乳腺癌可达 32％ 。 在原发性肝癌可达
18％ 。
tumor suppressor gene
recessive oncogene antioncogene
Oncogene +
-
① 该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达；
② 该恶性肿瘤中这种基因应有功能失活或结构改变或表达缺陷；
③ 导人基因异常的肿瘤细胞内可部分或全部改变其恶性表型
chemical physical virus
tumor suppressor gene
Oncogene
+
- Genes
chemical physical virus
tumor suppressor gene
Oncogene
+
- Genes
growth
differentiation
death
growth
differentiation
death
chemical physical virus
tumor suppressor gene
Oncogene
+
- Genes
谢 谢
