疾病的分子机制
Molecular Mechanism of Disease
狭义概念
基因病
大分子在疾病发生、发展中的作用
由于基因突变、缺失或表达障碍引起的疾病
蛋白质、核酸
What is molecular Mechanism of Disease?
疾病的分子机制
一、基本概念与分类（ Basic concept and classification）
（ 一 ） 基因病分类 （ Classification of genic disease）
疾病的分子机制
1
单
基
因
病
2
多
基
因
病
3
获
得
性
基
因
病
3,获得性基因病
由病原微生物感染引起的, 不会遗传 。
2,多基因病 （ Multifactor disorder）
由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病 。
【 Clinic disease】
高血压, 糖尿病, 自身免疫性疾病和恶性肿瘤 。
1,单基因病 （ Single gene disorder）
由单个基因缺陷引发的疾病 。
【 Genetic phenotype】
显性遗传 （ 多数 ）, 隐性遗传, X性连锁遗传 （ 如血友病 ） 。
疾病的分子机制
（ 二 ） 基因突变 （ Gene mutation）
基因组 DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变 。
▲ 突变频率明显高于平均数 突变热点 （ Hot spots of mutation） ；
▲ 突变频率明显低于平均数 保守区 。
基因突变原因分类,自发突变；诱发突变 。
疾病的分子机制
1,基因突变的原因 (Causes of gene mutation)
■ 自发性损伤
指 DNA复制时自发错配 。
■ 突变剂
指能引起基因错配, 缺失, 损伤的各种化学, 物理, 生物
的因素 。
2,基因突变一般特征 （ Characteristics of gene mutation）
■ 多向性
同一位点 （ Locus） 上的同一祖先基因可独立发生多次突变, 形成
等位基因 （ Multiple gene） 。
疾病的分子机制
■ 可逆性 （ Reversibility）
【 正突变 】 （ Positive mutation）
一个显性基因 A可以突变为隐性基因 a。
【 回复突变 】 （ Recessional mutation）
同样隐性基因 a也可以突变为显性基因 A,恢复原来的状态 。
A A1 A2 A3 A4
【 复等位基因 】
一个群体中同一基因的全部序列上存在 3个或 3个以上的等位基因,
表明这个基因存在复等位基因 。
■ 稀有性 （ Singularity）
人类的基因在群体中的自然突变率为,
10-6～ 10-4/生殖细胞 /位点 /代
FⅧ （ AHG） 基因突变率为 2.0× 10-5,100万个生殖细胞中有 20
个细胞的 AHG基因发生突变 。
■ 有害性 （ Malfeasance）
生殖细胞突变 遗传性疾病
体细胞突变 生长发育缺陷
【 Aftermath of the body cell mutation】
▲ 突变细胞死亡, 清除 。
▲ 突变细胞增殖分化异常导致肿瘤细胞发生 。
▲ 中性突变, 就是基因突变后对细胞无害 。
多数基因突变是有害的
疾病的分子机制
■ 重复性 （ Repetition）
基因突变总是以一定的频率在某一基因位点上反复发生 。
【 For example】
白化病基因可以在不同的个体重复出现 。 另外, 有时可表现出
种族性, 如镰形红细胞贫血病只在黑人中出现 。
疾病的分子机制
■ 随机性 （ Random city）
对不同的基因而言突变的发生的几率相同的, 但对个体来讲突
变发生是随机的 。
■ 碱基置换突变
【 概念 】
一个碱基被另一碱基取代而造成的突变 。
2,基因突变的类型 （ Types of gene mutation）
疾病的分子机制
基
因
突
变
类
型 染色体错误配对不等交换
移码突变和整码突变
碱基置换突变
【 类型 】
▲ 转换 （ Transition） 嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换 。
▲ 颠换 （ Transversion） 嘌呤与嘧啶之间的置换 。
在自然界, 转换突变 >颠换突变 。
疾病的分子机制
【 遗传信息流向 】
▲ 同义突变 （ Same-sense or synonymous mutation）
单个碱基置换后, 改变前后密码子所编码的氨基酸一样 。
DNA ┄ GCA ┄ ┄ GCG ┄ ┄ GCC ┄
转录 转录
mRNA ┄ CGU ┄ ┄ CGC ┄ ┄ CGG ┄
翻译 翻译 翻译
多肽链 ┄ 精氨酸 ┄ ┄ 精氨酸 ┄ ┄ 精氨酸 ┄
Transversion
A←G
Transition
G→C
【 For example】
▲ 无义突变 （ Non-sense mutation）
单个碱基置换导致终止密码子 （ UAG,UAA,UGA） 提前出现 。
产生的蛋白质 （ 或酶 ） 常常失去活性或丧失正常功能 。
【 For example】
DNA ┄ ACG ┄ ┄ ATG ┄ ┄ AAG ┄
转录 转录 转录
mRNA ┄ UGC ┄ ┄ UAC ┄ ┄ UUC ┄
翻译 翻译 翻译
多肽链 ┄ 半胱 氨酸 ┄ ┄ 酪 氨酸 ┄ ┄ 苯丙 氨酸 ┄
Transversion
C←T
Transition
T → A
如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性, 不出现明显的表型改变
（ 效应 ）, 称为中性突变 （ Neutral mutation） 。
▲ 错义突变 （ Missense mutation）
DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨
基酸所取代 。
疾病的分子机制
▲ 终止密码突变 （ Termination codon mutation）
DNA分子中一个终止密码发生突变为编码氨基酸的密码子时, 多
肽链合成不能被及时终止, 形成异常延长的肽链 。
疾病的分子机制
▲ 抑制基因突变 （ Suppressor gene mutation）
在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变, 其中一次抑
制了另一次突变的遗传效应 。
【 For example】
Hb Harlem是 β链第 6位谷 →缬, 第 73位天冬氨酸 →天冬酰胺；
如果：单纯 β6 谷 →缬, 产生 HbS病, 造成死亡 。
Hb Harlem临床表现较轻, 是因为 β73的突变抑制了 β6突变的有
害效应 。
■ 移码突变和整码突变 （ Frame-shift & codon mutation）
▲ 移码突变 （ Frame-shift mutation）
DNA链上插入或丢失 1个, 2个甚至多个 （ 但不包括三个或
其倍数 ） 碱基, 导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生
了相应改变 。
疾病的分子机制
■ 染色体错误配对不等交换 （ Mispaired synapsis and
unequal crossing-over）
▲ 整码突变 （ Codon mutation）
如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变 。
二、单基因病的发病机制
（ Pathogenesis of single gene disorder）
Single gene disorder
疾病的分子机制
代谢酶类缺陷疾病
Hb结构异常和数量缺陷疾病
其他蛋白因子缺陷
1,苯丙酮尿症 （ Phenylketonuria,PKU）
（ 一 ） 代谢酶类缺陷
疾病的分子机制
PKU型（ 99%） 苯丙氨酸羟化酶缺陷
BH4型（ 1%） 鸟苷三磷酸环化水合酶（ GTP－ CH）,
二氢生物蝶呤还原酶（ DHPR）缺陷
苯丙酮尿症
【 Clinic symptom】
▲ 尿中含有大量的苯丙酮酸 。
▲ 患儿智力低下, 皮肤, 毛发色浅, 汗和尿有特殊的鼠嗅味 。
Chromoseme12 p q
12q22 - q24.2
【 Mechanism】
可能与苯丙氨酸代谢的酶 （ 苯丙氨酸羟化酶 ） 类缺陷有关 。 酶缺陷
主要原因是基因的错义突变, 缺失以及剪接突变造成的 。
Chromoseme X
Xq28
q p
G6PD位于 Xq28,基因占有 18.5kb的区域, 编码的成熟 mRNA
长度 2269 bp,翻译出的肽链约 59Kd。
【 Mechanism】
G6PD缺陷 溶血
2,葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶 （ G6PD） 缺陷
【 Clinic symptom】
正常情况下体症并不明显, 但在某些诱导因子 （ 氧化剂类药物或
感染 ） 作用时, 溶血出现加剧 。
▲ 溶血性贫血 （ Hemolytic anemia） 。
▲ 持续性新生儿黄疸 （ Neonatal jaundice） ；属于 男婴的遗传病 。
疾病的分子机制
■ 突变发生于羧基端 （ 362-446） 可引起 G6PD酶活性部分丧失 。
突变发生于氨基端, 对 G6PD酶的活性影响较小 。
疾病的分子机制
■ G6PD催化葡萄糖 -6-磷酸分子的脱氢反应, 使氧化型 NADP2+
还原为 NADPH2。
在 RBC 内, 这个过程是唯一的 NAPDH产生途径 。
G6PD缺陷
RBC 氧化物的清除能力丧失 细胞膜极其不稳定
溶血
, 病人对氧化性药物敏感 （ 阿司匹林, 氯喹, 奎宁, 磺胺嘧啶,
氯霉素等 ）,
φα
α链基因 5′
β链基因 5′
16p13
11p15 3′
3′
ε
Gγ Aγ δ β φβ
δ α1 α2 φδ
■ Hb gene
★ Hb病大多
数是由于珠蛋白
分子结构或合成
量异常所引起的
疾病 。 其根本原
因是 Hb基因的单
核苷酸突变 。
（ 二 ） 血红蛋白病 （ Hemoglobinopathy）
疾病的分子机制
1,Gene and molecule of Hb
■ Hb molecule
2,Hb病结构变异的分子机制
Hb基因的任何变异都可能导致蛋白结构和功能改变。
Hb病结构变异产生的机制
类 型 机 制 表 型
错义突变 β链基因第 6位密码子 CTT→CAT,结果谷 →缬 HbS
无义突变 β链基因第 145位密码子 UAU→UAA（ 终止码 ）
使 β链在 C端少了 2个氨基酸 Hb Mckees Rocks
终止码突变 α链基因 UAA→GAA（ 谷 ） 使 C端多 31个 aa Hb seal Rocks
启动子突变 β链基因有 -28位 AG使 TATA框突变 β链生成障碍性贫血
移码突变 α链基因第 138位密码子 UCC的第 3个碱基 C
缺失导致后面碱基重新编码, 肽链延长到 147位 Hb Wayne
融合突变 α和 β发生错误联合和不等交换使 α链的 N端部
分与 β链的 C端部分融合在一起, 形成 αβ链 。 Hb Lepone
疾病的分子机制
珠蛋白的血红素口袋
血红素
Hb
RBC过早的被网
状内皮系统清除
Anemia
无血红素的珠蛋白在 RBC内沉积
轻者 重者
直接引起溶血
■ 不稳定 Hb引起的贫血（ Anemia induced by instability of Hb）
3,异常血红蛋白类型 （ Abnormal hemoglobin）
在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基, 以及亚
单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变, 导致 Hb对氧的亲和
力改变 。
疾病的分子机制
■ 高铁血红蛋白血症 （ Methemoglobinemia,HbM）
【 Clinic disease】
先天性家族性紫绀
【 Mechanism】
由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代, 产生多出一个配位键,
使血红素中 Fe2过快变成 Fe3+,处于脱氧状态而不能结合氧 。
疾病的分子机制
▲ 1种珠蛋白突变 β链 Val→Glu
谷氨酸的游离羧基 + Fe2+结合
Fe3+高铁 Hb
▲ 6种珠蛋白突变 His→Tyr
酪氨酸侧链羟基 + Fe2+ 稳定的配位键
失去携氧功能 Fe3+高铁 Hb
Hb构象变化和对氧亲合力 ↑
氧离曲线左移 Hypoxia
【 常见基因突变类型 】
▲ 位于 α1β2（或 α2β1）亚基接触面的氨基残基发生了取代；
▲ β珠蛋白肽链羧基端和 2,3-DPG结合位点发生了氨基酸取代；
▲ 血红素口袋四周的氨基酸被取代。
■ 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病
（ Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis）
Hb对氧亲合力 ↑ 氧离曲线左移 Hb释放氧 ↓ 组织缺氧
代偿性 RBC增多症 RBC生成 ↑
疾病的分子机制
3,Hb表达减少或缺失 -地中海贫血 （ Mediteranean Anemia）
由于珠蛋白基因合成产物的减少, 称为 α+和 β+地中海贫血；或珠
蛋白产物的完全缺失, 称为 α0和 β0地中海贫血 。
■ 镰状细胞贫血（ Sickle cell anemia）
珠蛋白第 6位 Val→Glu, 产生 HbS。
相对缺氧
▲ 纯合子 HbS HbS形成束状结构 合并为纤维束
RBC膜变形成为镰状
腹痛和肌肉, 骨骼疼痛, 组织坏死 脾脏
血液的粘滞度 ↑,低氧程度 ↑ 镰状 RBC破坏
▲ 杂合子 HbS RBC内 HbS<40%,RBC寿命正常, 但严重低氧时
RBC会发生镰状化 。
疾病的分子机制
β地中海贫血发生的分子机制
类 型 机 制 表 型 易患群体
缺失
融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失 →融合蛋白 β0,βLepore 意大利
珠蛋白基因缺失 619bp缺失 β0 印度
RNA合成缺失
RNA剪接缺失 内含子 1剪接受位异常 AG→GG β0 非洲
启动子突变 ATA框突变,ATAA→GTAA β+ 日本
RNA加帽位点异常 RNA加帽位点突变,A→C β+ 亚洲
多 A信号缺陷 AATAAA→AACAAA β+ 非洲
无功能 RNA
无义突变 密码子 39,CAG→UAG β0 地中海
密码子 16的单 bp缺失,UGG GGC AAG
移码突变 GUG AAG→UGG GCA AGG UGA（ 终止 ） β0 印度
改变剪接的编码区突变
中性突变 密码子 24,GGU→GGA β+ 非洲
错义突变 密码子 26,GAG→AAG β+ 东南亚
疾病的分子机制
【 研究策略 】
表型 - 基因型 - 基因克隆 疾病 - 基因克隆 - 分析
连锁不平衡为基础的反向遗传学方法
其它基因缺陷导致的疾病
疾病的分子机制
▲ DMD多发生于男性, X染色体连锁特征 （ Xp21位点存在缺失 ） 。
▲ DMD基因含有 100个外显子, 可编码一个 3685个 氨基酸的蛋白质,
存在 4个功能 结构域, 是细胞膜内侧的膜蛋白 。
▲ 多数 DMD病例是由于 DMD基因的缺失 （ 65%） 引起的 。
表明大型基因易受到染色体重排的影响 。
▲ 贝克氏肌营养不良 （ BMD）
1,唐氏肌营养不良症 （ Duchenne muscular dystrophy,DMD）
是一类未知基因功能的详细信息, 但能确定某基因的变异是导致特定
基因病的类型 。
【 连锁分析 】
▲ 连锁分析将其遗传基因定位于 7p13位点 。
▲ 侯选基因被确定在汗腺, 胰腺和肺所表达的同一基因, 基因区域
有 250kb,转录一个 6.5kb的 mRNA。
▲ 70%患者的侯选基因内 7号外显子含有 3个碱基的缺失, 造成蛋
白质 △ F508（ CFTR） 缺失, 其作用是控制细胞膜的氯离子转运 。
【 发病机制 】
CFTR蛋白缺失
上皮细胞分泌盐水转运不平衡 稠黏液积聚于气管末梢
子宫内 出生后 呼吸困难
胎儿粘稠黏液积累 阻塞肠道, 胆管, 胰腺管
2,囊性纤维化 （ Cystic fibrosis）
▲ 隐性致死性遗传病, 发病率 1/2000新生儿 。
疾病的分子机制
3,亨廷顿氏病 （ Huntington’s disease）
亨廷顿氏病是一种进行性的中枢神经系统退变性疾病 。
属常染色体显性遗传, 影响 1/2500的成人 。
【 临床表现 】
患者表现舞蹈病, 运动协调障碍, 痴呆和不同的心理障碍 。
【 连锁分析 】
连锁分析将 HD的遗传基因定位于 4p16.3位点 。
HD 基因编码区长 10366bp,含有 67个外显子 （ IT15）, 编码谷
氨酰胺的不稳定密码子位于 5`端 。
所有患者的 HD基因中存在谷氨酰胺密码子重复次数增加, 是一
种为数不多的动态突变 （ Dynamic mutation） 方式 。
疾病的分子机制
4个功能结构域
氨基末端 α-辅肌动蛋白 （ α-Actinin） 结合结构域
位于中段的类似于膜收缩蛋白 （ Spectrin） 结构域
富含半胱氨酸的类 α-辅肌动蛋白结构域
羧基端的未知结构域 。
疾病的分子机制
蛋白质
苯丙氨酸
酪氨酸
3,4-二羟苯丙氨酸
黑色素
苯丙酮酸
苯丙酮尿
苯丙氨酸羟化酶
缺乏（苯丙酮尿症） 肾
酪氨酸缺乏（白化病）
苯丙氨酸代谢图解
疾病的分子机制
CNS发育障碍
思考题
1,简述 G6PD酶缺陷引起贫血的特征与机制。
2,以血红蛋白病为例，论述分子病的发病机理。
3,母亲是血友病 A（单基因位点突变）携带者，试问
通过何种途径可以确保获得健康的男婴？
Molecular Mechanism of Disease
狭义概念
基因病
大分子在疾病发生、发展中的作用
由于基因突变、缺失或表达障碍引起的疾病
蛋白质、核酸
What is molecular Mechanism of Disease?
疾病的分子机制
一、基本概念与分类（ Basic concept and classification）
（ 一 ） 基因病分类 （ Classification of genic disease）
疾病的分子机制
1
单
基
因
病
2
多
基
因
病
3
获
得
性
基
因
病
3,获得性基因病
由病原微生物感染引起的, 不会遗传 。
2,多基因病 （ Multifactor disorder）
由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病 。
【 Clinic disease】
高血压, 糖尿病, 自身免疫性疾病和恶性肿瘤 。
1,单基因病 （ Single gene disorder）
由单个基因缺陷引发的疾病 。
【 Genetic phenotype】
显性遗传 （ 多数 ）, 隐性遗传, X性连锁遗传 （ 如血友病 ） 。
疾病的分子机制
（ 二 ） 基因突变 （ Gene mutation）
基因组 DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变 。
▲ 突变频率明显高于平均数 突变热点 （ Hot spots of mutation） ；
▲ 突变频率明显低于平均数 保守区 。
基因突变原因分类,自发突变；诱发突变 。
疾病的分子机制
1,基因突变的原因 (Causes of gene mutation)
■ 自发性损伤
指 DNA复制时自发错配 。
■ 突变剂
指能引起基因错配, 缺失, 损伤的各种化学, 物理, 生物
的因素 。
2,基因突变一般特征 （ Characteristics of gene mutation）
■ 多向性
同一位点 （ Locus） 上的同一祖先基因可独立发生多次突变, 形成
等位基因 （ Multiple gene） 。
疾病的分子机制
■ 可逆性 （ Reversibility）
【 正突变 】 （ Positive mutation）
一个显性基因 A可以突变为隐性基因 a。
【 回复突变 】 （ Recessional mutation）
同样隐性基因 a也可以突变为显性基因 A,恢复原来的状态 。
A A1 A2 A3 A4
【 复等位基因 】
一个群体中同一基因的全部序列上存在 3个或 3个以上的等位基因,
表明这个基因存在复等位基因 。
■ 稀有性 （ Singularity）
人类的基因在群体中的自然突变率为,
10-6～ 10-4/生殖细胞 /位点 /代
FⅧ （ AHG） 基因突变率为 2.0× 10-5,100万个生殖细胞中有 20
个细胞的 AHG基因发生突变 。
■ 有害性 （ Malfeasance）
生殖细胞突变 遗传性疾病
体细胞突变 生长发育缺陷
【 Aftermath of the body cell mutation】
▲ 突变细胞死亡, 清除 。
▲ 突变细胞增殖分化异常导致肿瘤细胞发生 。
▲ 中性突变, 就是基因突变后对细胞无害 。
多数基因突变是有害的
疾病的分子机制
■ 重复性 （ Repetition）
基因突变总是以一定的频率在某一基因位点上反复发生 。
【 For example】
白化病基因可以在不同的个体重复出现 。 另外, 有时可表现出
种族性, 如镰形红细胞贫血病只在黑人中出现 。
疾病的分子机制
■ 随机性 （ Random city）
对不同的基因而言突变的发生的几率相同的, 但对个体来讲突
变发生是随机的 。
■ 碱基置换突变
【 概念 】
一个碱基被另一碱基取代而造成的突变 。
2,基因突变的类型 （ Types of gene mutation）
疾病的分子机制
基
因
突
变
类
型 染色体错误配对不等交换
移码突变和整码突变
碱基置换突变
【 类型 】
▲ 转换 （ Transition） 嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换 。
▲ 颠换 （ Transversion） 嘌呤与嘧啶之间的置换 。
在自然界, 转换突变 >颠换突变 。
疾病的分子机制
【 遗传信息流向 】
▲ 同义突变 （ Same-sense or synonymous mutation）
单个碱基置换后, 改变前后密码子所编码的氨基酸一样 。
DNA ┄ GCA ┄ ┄ GCG ┄ ┄ GCC ┄
转录 转录
mRNA ┄ CGU ┄ ┄ CGC ┄ ┄ CGG ┄
翻译 翻译 翻译
多肽链 ┄ 精氨酸 ┄ ┄ 精氨酸 ┄ ┄ 精氨酸 ┄
Transversion
A←G
Transition
G→C
【 For example】
▲ 无义突变 （ Non-sense mutation）
单个碱基置换导致终止密码子 （ UAG,UAA,UGA） 提前出现 。
产生的蛋白质 （ 或酶 ） 常常失去活性或丧失正常功能 。
【 For example】
DNA ┄ ACG ┄ ┄ ATG ┄ ┄ AAG ┄
转录 转录 转录
mRNA ┄ UGC ┄ ┄ UAC ┄ ┄ UUC ┄
翻译 翻译 翻译
多肽链 ┄ 半胱 氨酸 ┄ ┄ 酪 氨酸 ┄ ┄ 苯丙 氨酸 ┄
Transversion
C←T
Transition
T → A
如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性, 不出现明显的表型改变
（ 效应 ）, 称为中性突变 （ Neutral mutation） 。
▲ 错义突变 （ Missense mutation）
DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨
基酸所取代 。
疾病的分子机制
▲ 终止密码突变 （ Termination codon mutation）
DNA分子中一个终止密码发生突变为编码氨基酸的密码子时, 多
肽链合成不能被及时终止, 形成异常延长的肽链 。
疾病的分子机制
▲ 抑制基因突变 （ Suppressor gene mutation）
在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变, 其中一次抑
制了另一次突变的遗传效应 。
【 For example】
Hb Harlem是 β链第 6位谷 →缬, 第 73位天冬氨酸 →天冬酰胺；
如果：单纯 β6 谷 →缬, 产生 HbS病, 造成死亡 。
Hb Harlem临床表现较轻, 是因为 β73的突变抑制了 β6突变的有
害效应 。
■ 移码突变和整码突变 （ Frame-shift & codon mutation）
▲ 移码突变 （ Frame-shift mutation）
DNA链上插入或丢失 1个, 2个甚至多个 （ 但不包括三个或
其倍数 ） 碱基, 导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生
了相应改变 。
疾病的分子机制
■ 染色体错误配对不等交换 （ Mispaired synapsis and
unequal crossing-over）
▲ 整码突变 （ Codon mutation）
如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变 。
二、单基因病的发病机制
（ Pathogenesis of single gene disorder）
Single gene disorder
疾病的分子机制
代谢酶类缺陷疾病
Hb结构异常和数量缺陷疾病
其他蛋白因子缺陷
1,苯丙酮尿症 （ Phenylketonuria,PKU）
（ 一 ） 代谢酶类缺陷
疾病的分子机制
PKU型（ 99%） 苯丙氨酸羟化酶缺陷
BH4型（ 1%） 鸟苷三磷酸环化水合酶（ GTP－ CH）,
二氢生物蝶呤还原酶（ DHPR）缺陷
苯丙酮尿症
【 Clinic symptom】
▲ 尿中含有大量的苯丙酮酸 。
▲ 患儿智力低下, 皮肤, 毛发色浅, 汗和尿有特殊的鼠嗅味 。
Chromoseme12 p q
12q22 - q24.2
【 Mechanism】
可能与苯丙氨酸代谢的酶 （ 苯丙氨酸羟化酶 ） 类缺陷有关 。 酶缺陷
主要原因是基因的错义突变, 缺失以及剪接突变造成的 。
Chromoseme X
Xq28
q p
G6PD位于 Xq28,基因占有 18.5kb的区域, 编码的成熟 mRNA
长度 2269 bp,翻译出的肽链约 59Kd。
【 Mechanism】
G6PD缺陷 溶血
2,葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶 （ G6PD） 缺陷
【 Clinic symptom】
正常情况下体症并不明显, 但在某些诱导因子 （ 氧化剂类药物或
感染 ） 作用时, 溶血出现加剧 。
▲ 溶血性贫血 （ Hemolytic anemia） 。
▲ 持续性新生儿黄疸 （ Neonatal jaundice） ；属于 男婴的遗传病 。
疾病的分子机制
■ 突变发生于羧基端 （ 362-446） 可引起 G6PD酶活性部分丧失 。
突变发生于氨基端, 对 G6PD酶的活性影响较小 。
疾病的分子机制
■ G6PD催化葡萄糖 -6-磷酸分子的脱氢反应, 使氧化型 NADP2+
还原为 NADPH2。
在 RBC 内, 这个过程是唯一的 NAPDH产生途径 。
G6PD缺陷
RBC 氧化物的清除能力丧失 细胞膜极其不稳定
溶血
, 病人对氧化性药物敏感 （ 阿司匹林, 氯喹, 奎宁, 磺胺嘧啶,
氯霉素等 ）,
φα
α链基因 5′
β链基因 5′
16p13
11p15 3′
3′
ε
Gγ Aγ δ β φβ
δ α1 α2 φδ
■ Hb gene
★ Hb病大多
数是由于珠蛋白
分子结构或合成
量异常所引起的
疾病 。 其根本原
因是 Hb基因的单
核苷酸突变 。
（ 二 ） 血红蛋白病 （ Hemoglobinopathy）
疾病的分子机制
1,Gene and molecule of Hb
■ Hb molecule
2,Hb病结构变异的分子机制
Hb基因的任何变异都可能导致蛋白结构和功能改变。
Hb病结构变异产生的机制
类 型 机 制 表 型
错义突变 β链基因第 6位密码子 CTT→CAT,结果谷 →缬 HbS
无义突变 β链基因第 145位密码子 UAU→UAA（ 终止码 ）
使 β链在 C端少了 2个氨基酸 Hb Mckees Rocks
终止码突变 α链基因 UAA→GAA（ 谷 ） 使 C端多 31个 aa Hb seal Rocks
启动子突变 β链基因有 -28位 AG使 TATA框突变 β链生成障碍性贫血
移码突变 α链基因第 138位密码子 UCC的第 3个碱基 C
缺失导致后面碱基重新编码, 肽链延长到 147位 Hb Wayne
融合突变 α和 β发生错误联合和不等交换使 α链的 N端部
分与 β链的 C端部分融合在一起, 形成 αβ链 。 Hb Lepone
疾病的分子机制
珠蛋白的血红素口袋
血红素
Hb
RBC过早的被网
状内皮系统清除
Anemia
无血红素的珠蛋白在 RBC内沉积
轻者 重者
直接引起溶血
■ 不稳定 Hb引起的贫血（ Anemia induced by instability of Hb）
3,异常血红蛋白类型 （ Abnormal hemoglobin）
在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基, 以及亚
单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变, 导致 Hb对氧的亲和
力改变 。
疾病的分子机制
■ 高铁血红蛋白血症 （ Methemoglobinemia,HbM）
【 Clinic disease】
先天性家族性紫绀
【 Mechanism】
由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代, 产生多出一个配位键,
使血红素中 Fe2过快变成 Fe3+,处于脱氧状态而不能结合氧 。
疾病的分子机制
▲ 1种珠蛋白突变 β链 Val→Glu
谷氨酸的游离羧基 + Fe2+结合
Fe3+高铁 Hb
▲ 6种珠蛋白突变 His→Tyr
酪氨酸侧链羟基 + Fe2+ 稳定的配位键
失去携氧功能 Fe3+高铁 Hb
Hb构象变化和对氧亲合力 ↑
氧离曲线左移 Hypoxia
【 常见基因突变类型 】
▲ 位于 α1β2（或 α2β1）亚基接触面的氨基残基发生了取代；
▲ β珠蛋白肽链羧基端和 2,3-DPG结合位点发生了氨基酸取代；
▲ 血红素口袋四周的氨基酸被取代。
■ 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病
（ Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis）
Hb对氧亲合力 ↑ 氧离曲线左移 Hb释放氧 ↓ 组织缺氧
代偿性 RBC增多症 RBC生成 ↑
疾病的分子机制
3,Hb表达减少或缺失 -地中海贫血 （ Mediteranean Anemia）
由于珠蛋白基因合成产物的减少, 称为 α+和 β+地中海贫血；或珠
蛋白产物的完全缺失, 称为 α0和 β0地中海贫血 。
■ 镰状细胞贫血（ Sickle cell anemia）
珠蛋白第 6位 Val→Glu, 产生 HbS。
相对缺氧
▲ 纯合子 HbS HbS形成束状结构 合并为纤维束
RBC膜变形成为镰状
腹痛和肌肉, 骨骼疼痛, 组织坏死 脾脏
血液的粘滞度 ↑,低氧程度 ↑ 镰状 RBC破坏
▲ 杂合子 HbS RBC内 HbS<40%,RBC寿命正常, 但严重低氧时
RBC会发生镰状化 。
疾病的分子机制
β地中海贫血发生的分子机制
类 型 机 制 表 型 易患群体
缺失
融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失 →融合蛋白 β0,βLepore 意大利
珠蛋白基因缺失 619bp缺失 β0 印度
RNA合成缺失
RNA剪接缺失 内含子 1剪接受位异常 AG→GG β0 非洲
启动子突变 ATA框突变,ATAA→GTAA β+ 日本
RNA加帽位点异常 RNA加帽位点突变,A→C β+ 亚洲
多 A信号缺陷 AATAAA→AACAAA β+ 非洲
无功能 RNA
无义突变 密码子 39,CAG→UAG β0 地中海
密码子 16的单 bp缺失,UGG GGC AAG
移码突变 GUG AAG→UGG GCA AGG UGA（ 终止 ） β0 印度
改变剪接的编码区突变
中性突变 密码子 24,GGU→GGA β+ 非洲
错义突变 密码子 26,GAG→AAG β+ 东南亚
疾病的分子机制
【 研究策略 】
表型 - 基因型 - 基因克隆 疾病 - 基因克隆 - 分析
连锁不平衡为基础的反向遗传学方法
其它基因缺陷导致的疾病
疾病的分子机制
▲ DMD多发生于男性, X染色体连锁特征 （ Xp21位点存在缺失 ） 。
▲ DMD基因含有 100个外显子, 可编码一个 3685个 氨基酸的蛋白质,
存在 4个功能 结构域, 是细胞膜内侧的膜蛋白 。
▲ 多数 DMD病例是由于 DMD基因的缺失 （ 65%） 引起的 。
表明大型基因易受到染色体重排的影响 。
▲ 贝克氏肌营养不良 （ BMD）
1,唐氏肌营养不良症 （ Duchenne muscular dystrophy,DMD）
是一类未知基因功能的详细信息, 但能确定某基因的变异是导致特定
基因病的类型 。
【 连锁分析 】
▲ 连锁分析将其遗传基因定位于 7p13位点 。
▲ 侯选基因被确定在汗腺, 胰腺和肺所表达的同一基因, 基因区域
有 250kb,转录一个 6.5kb的 mRNA。
▲ 70%患者的侯选基因内 7号外显子含有 3个碱基的缺失, 造成蛋
白质 △ F508（ CFTR） 缺失, 其作用是控制细胞膜的氯离子转运 。
【 发病机制 】
CFTR蛋白缺失
上皮细胞分泌盐水转运不平衡 稠黏液积聚于气管末梢
子宫内 出生后 呼吸困难
胎儿粘稠黏液积累 阻塞肠道, 胆管, 胰腺管
2,囊性纤维化 （ Cystic fibrosis）
▲ 隐性致死性遗传病, 发病率 1/2000新生儿 。
疾病的分子机制
3,亨廷顿氏病 （ Huntington’s disease）
亨廷顿氏病是一种进行性的中枢神经系统退变性疾病 。
属常染色体显性遗传, 影响 1/2500的成人 。
【 临床表现 】
患者表现舞蹈病, 运动协调障碍, 痴呆和不同的心理障碍 。
【 连锁分析 】
连锁分析将 HD的遗传基因定位于 4p16.3位点 。
HD 基因编码区长 10366bp,含有 67个外显子 （ IT15）, 编码谷
氨酰胺的不稳定密码子位于 5`端 。
所有患者的 HD基因中存在谷氨酰胺密码子重复次数增加, 是一
种为数不多的动态突变 （ Dynamic mutation） 方式 。
疾病的分子机制
4个功能结构域
氨基末端 α-辅肌动蛋白 （ α-Actinin） 结合结构域
位于中段的类似于膜收缩蛋白 （ Spectrin） 结构域
富含半胱氨酸的类 α-辅肌动蛋白结构域
羧基端的未知结构域 。
疾病的分子机制
蛋白质
苯丙氨酸
酪氨酸
3,4-二羟苯丙氨酸
黑色素
苯丙酮酸
苯丙酮尿
苯丙氨酸羟化酶
缺乏（苯丙酮尿症） 肾
酪氨酸缺乏（白化病）
苯丙氨酸代谢图解
疾病的分子机制
CNS发育障碍
思考题
1,简述 G6PD酶缺陷引起贫血的特征与机制。
2,以血红蛋白病为例，论述分子病的发病机理。
3,母亲是血友病 A（单基因位点突变）携带者，试问
通过何种途径可以确保获得健康的男婴？
