疾病的细胞机制
Cellular Mechanism of Disease
原发性细胞损伤导致疾病发生的机制
损伤部位 机制 例证
细胞膜 粘连蛋白缺失 肿瘤细胞易脱落, 转移
细胞膜 胰岛素受体缺乏 Ⅱ 型糖尿病
内质网 对缺陷蛋白降解障碍 海绵样脑病, 克雅氏病
内质网 Ca2+泵 障碍 肌肉收缩力下降
线粒体 线粒体异常 线粒体肌病
Cellular Mechanism of Disease
致病因素作用于机体后, 能通过不同的途径造成细胞损伤,
从而引起疾病的发生 。
疾病的细胞机制
细胞损伤形式
直接损伤
间接损伤
,细胞增殖异常与疾病,
Irregulation of cell proliferation and consequent disease
一, 概念 （ Concept）
Cell proliferation
细胞分裂和再生的过程, 细胞通过分裂进行增殖, 使遗传信
息传给子代, 保持物种的延续和数量增多 。
疾病的细胞机制
■ 细胞增殖 ↓,分化不良
组织器官发育不全
■ 细胞增殖 ↑,分化不全 肿瘤发生
1,细胞周期与控制 （ Cell cycle control）
（ 1） 细胞周期分期 （ By stages）
G1→S→G2→M
【 细胞增殖过程 】
疾病的细胞机制
细胞生长
DNA复制
细胞分裂
细胞
周期
二, 细胞周期的控制 （ Controlled of cell cycle）
疾病的细胞机制
1,细胞周期自身控制 （ Cell cycle self-control）
细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
（ Cyclin dependent kinase,CDKs）
细胞周期的控制
细胞周期自身控制 细胞外信号对周期的调控
▲ CDK抑制因子 (CDI)
cyclin/CDK/CDI CDK活性 ↓ cell cycle↓
▲ CAK （ CDK活化激酶）
CDK磷酸化
cell cycle↑
▲ pRb,P53,c-myc,UPP、磷酸酶等参与对 CDK的调控。
【 影响 CDK活性因素 】
▲ Cyclin
Cyclin/CDK CDK磷酸化
（激活）
疾病的细胞机制
Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
Cyclins 相关 CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 低物 降解
A CDK1,CDK2 S+G2,M p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitin
B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2,M p21,PCNA Rb ubiquitin
C CDK8 G1 - - PEST
D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST
E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST
F - S - - -
G - G1 - - -
H CDK7 G1,S,G2,M - CDK1,4,6 -
Cyclin
周期变化图
■ Cyclin
Cyclin B1,Cyclin A,Cyclin E,Cyclin D1,D2,D3,
疾病的细胞机制
Cyclins降解主要是泛素 -蛋白酶体进行泛素化降解
疾病的细胞机制
100aa组成 cyclin box
Cyclin
-COOH H2N- cyclin
CDK
Cyclin/CDK
Combine
催化亚基
CDK
降解的蛋白质
泛素
蛋白质
【 CDK启动 cell cycle】
CDK活化
Cyclin与 CDK结合磷酸化
CAK对 CDK活化部位的磷酸化
Cell cycle
■ CDKs家族
CDKs是一组丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶 。 称为 CDK1~9。
疾病的细胞机制
Thr14-15去磷酸化
▲ CDK2与 cyclin E和 A结合后 识别染色体 ARS 促进 S期
▲ CDK1与 cyclin B1结合 (Maturation promoting factor,MPF) 启动 M期
▲ CDK1与 cyclin A结合 启动 G2期
【 CDK与 cyclin结合活化 】
▲ CDK4,CDK6与 cyclin D1,D2,D3结合, CDK2与 cyclin E结合
pRb磷酸化 启动 S期
疾病的细胞机制
【 CDKs活化部位活化 】
CAK对 CDK活化部位活化，进而参与和调控 CDK的活性 。
▲ 活化部位 （ CDK1Thr161） 磷酸化
▲ 抑制部位 （ CDK1Thr14-15） 磷酸化 （ P80磷酸酶去磷酸 ）
【 抑制途径 】
▲ CDIs通过直接结合 CDK-cyclin复
合物的磷酸化活化部位, 抑制 CDK
的激酶活性 。
▲ P16INK4a通过结合 CDK4单体,
阻断它与 cyclins的结合 。
■ CDI,
CDI可特异性抑制 CDK的活性 。
▲ Ink4,P16INK4a,P15INK4b,P18INK4c和 P19INK4d,抑制 CDK4,CDK6。
▲ Cip/Kip,p21Cipl,P27Kip1和 P57Kip1,主要抑制 CDK2。
疾病的细胞机制
【 Check mechanism】
▲ P53 能与其专一的 DNA 结合部位结
合, 上调 p21Cipl基因的转录, P21Cipl能与多
种 CDK-cyclin复合物结合, 抑制 CDKs的激
活, 阻滞 G1/S的过渡, 为 DNA修复提供足够
时间 。
▲ Cdc25负责 G2期处检查 。
■ 细胞周期检查点 （ Checkpoint of cell cycle）
细胞内存在监控机制 — 检测点 （ Checkpoint） 。
DNA 损伤检查点 G1/S
Checkpoint DNA复制检查点 S/G2
纺锤体组装检查点 G2/M
疾病的细胞机制
■ 抑制信号 （ TGF-β）
可以下调 cyclin和 CDK4的表达和
促进 P21wafl,P27kipl和 P15ink4b等 CDI
产生, 使细胞阻滞在 G1期 。
■ 细胞生长条件不具备
能使 P16INK4a和 P15INK4b增加,
并均能抑制 Cyclin D-CDK4/6复合物的
功能, 细胞阻滞 G1期 。
pRb
E2F
2,细胞外信号对细胞周期的调控
G1期存在一个, 限定点, （ restriction point）, 它决定
细胞是否进入周期 。
这, 限定点, 主要受细胞外信号的调控 。
■ 刺激信号 （ 生长因子 ）
疾病的细胞机制
（ EGF,IGF,IL）
细胞增殖分化异常与相关疾病
增殖异常 分化异常 增殖分化异常
再生障碍性贫血 肥胖症 恶性肿瘤
白癜风 遗传性血红蛋白病 银屑病
前列腺肥大 肌营养不良 畸胎瘤
动脉粥样硬化 先天畸形
家族性红细胞增多症 X-连锁 -球蛋白缺乏症
高 IgM血症
三, 细胞周期调控障碍 （ Cellproliferation dysregulation）
细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常 。
【 细胞周期调控异常机制 】
■ 细胞周期的驱动力失控（ Cyclin,CDK和 CDI表达异常）
■ 监控（检查）机制受损
疾病的细胞机制
恶性肿瘤
细胞增殖异常机制
1,细胞周期监控机制受损
主要检查点,G1/S,G2/M
检查目的：探测 DNA损伤
（如发现不了 DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
疾病的细胞机制
▲ P53突变或丢失 正常细胞 肿瘤细胞
致变剂
检测点检查功能 ↓ 遗传不稳定性 复制忠实性 ↓
■ G1/S交界处失察
▲ P53功能正常 细胞进入 S期
DNA损伤 修复成功
G1/S交界处 细胞周期停顿 G1期 对损伤 DNA修复
DNA修复失败
诱导细胞凋亡 下调 bcl-2基因表达或激活 bax 基因 P53
2,细胞周期驱动机制失控
■ cyclins的异常
肿瘤的发生与 cyclin（ D,E）过量表达有关。
【 Cyclin D1（ Bcl-1）过表达原因 】 （原癌基因）
▲ 基因扩增（ Cyclin D1过表达的主要机制）
乳腺癌、胃癌、食道癌存在 Cyclin D1基因扩增过度。
■ G2/M 交界处失察
G2/M交界处
DNA双链断裂
激活 DNA损伤检查点 阻止细胞进入 M期
诱导修复基因转录
完成断裂的 DNA修复
▲ 失去 G2/M检查点的阻滞作用 染色体重排、丢失
疾病的细胞机制
■ CDK的增多
在肿瘤细胞中主要见于 CDK4和 CDK6的过表达。
CDK4↑+ cyclin D结合 ↑ CDK4/cyclin D↑ G1/S过渡加速
pRb pRb磷酸化 ↑ E2F ↑
▲ 染色体倒位 （甲状旁腺腺癌 ）
Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成 ↑
▲ 染色体易位
t(11:14) (q13:q32)易位 Bcl-1断裂点 （ B细胞淋巴瘤）
Cyclin D1受 Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达 ↑
【 Cyclin D过表达致肿瘤机制 】
Cyclin D过表达 +生长因子 正常细胞
CDKs的瀑布效应 ↑
肿瘤细胞
疾病的细胞机制
正常细胞 肿瘤细胞
■ CDI表达不足和突变
肿瘤细胞中常出现 CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。
▲ InK4失活
【 p16 InK4基因失活原因 】
突变或缺失、染色体易位和 p16 InK4基因的 CpG岛高度甲基化。
【 Mechanism】
p16 InK4基因表达 ↓ 抑制 CDK4与 cyclin D结合 ↓
细胞周期驱动处在“易于”被启动
状态
疾病的细胞机制
▲ Kip/Cip含量减少
P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 ↓ 抑制细胞周期
抑制增殖细胞核抗原（ PCNA） 阻滞 DNA复制
【 Mechanism】
P53基因突变 P21cip1转录 ↓ DNA受损的细胞增殖 ↑
正常
原发性血小板增多症 （ PT）
■ 临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血
小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性
出血及血栓形成。
■ 病因与机制,X染色体遗传,TGF-?减少,辅助细胞缺乏等。
良性前列腺增生
■ 病因与机制：细胞凋亡出现下降，增殖不变，导致良性前列
腺增生。 银屑病
■ 病因与机制：表皮生长因子受体的增加和 ?受体的减少是引起
表皮细胞增长过快的原因。
■ 细胞分化特点
▲ 稳定性, ▲ 全能性, ▲ 选择性,
▲ 细胞分化条件的可逆性 。
■ 干细胞分类
▲ 全能干细胞； ▲ 多能干细胞； ▲ 定向干细胞
疾病的细胞机制
, 细胞分化调控异常与疾病,
Irregulation of cell differentiation and consequent
disease
1,概念与特点 （ Concept）
在细胞增殖时, 子代细胞在形态, 结构和生理
功能上产生差异的过程 。
（ 3） 细胞间相互作用
细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关 。 其效应可以
是细胞间直接接触所进行信息转导, 也可以是细胞外物质的作用结果 。
2,Mechanism of cell differentiation
（ 1） 细胞决定 （ Determination） 的选择作用
Determination是指细胞内某些基因永久地关闭, 而另一些基因顺
序表达, 具备向某一特定方向分化的能力 。, 决定, 先于分化 。
疾病的细胞机制
（ 2） 细胞质在决定细胞差别中作用
由于干细胞在分裂时, 细胞质分配的不均匀, 导致子代干细胞的
胞质组分 （ 细胞质决定子 ） 不同, 导致子细胞产生差别 。
（ 2） 转录和转录后调控
■ 转录水平调控 （ 对专一基因的启动子和增强子进行调控 ）
■ 转录后水平调控是指对 mRNA前体的处理和加工 。
（ 3） 翻译与翻译后水平调控
（ 4） 细胞外因素调控
细胞外信号物质, 基质和营养因素等, 都可影响核转录因子活性和
细胞信号的转导, 启动和调节某些基因表达, 改变细胞的分化状态 。
3,The regulation of cell differentiation
（ 1） 基因水平调控
■ House keeping genes是编码维持细胞基本生命活动所必须的结
构功能蛋白的基因, 如线粒体和核糖体蛋白 。
■ 组织专一基因 （ 分化基因 ）
疾病的细胞机制
4,Irregulation of cell differentiation
畸胎瘤 （ 胚胎期细胞分化异常 ）, 银屑病 （ 表皮细胞增生
和分化不良 ),肿瘤细胞 （ 细胞过度增殖与低分化 ）
（ 1） 恶性肿瘤细胞异常分化的特点
■ 低分化
表现为形态上的幼稚性, 失去正常排列极性
和细胞功能异常 。
■ 去分化或反分化
表现为表型返回到原始的胚胎细胞表型 。
■ 趋异性分化
主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性 。
肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力 。
疾病的细胞机制
疾病的细胞机制
（ 2） 恶性肿瘤细胞异常分化的机制
Mechanism of irregulation differentiation of tumour
■ 细胞的增殖和分化脱耦联
干细胞在分化的初期大量增殖, 当出现分化特征时增殖减慢, 是
因为细胞存在增殖和分化耦联 。
▲ 肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向 。
▲ 体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制,
成为, 永生的, 细胞系 。
■ 基因表达时空上失调
▲ 特异性分化基因表达受到抑制
▲ 胚胎性基因重现表达
肝癌细胞合成甲胎蛋白和胎儿型醛缩酶 A；结肠癌细胞合成癌胚
抗原表达 。
疾病的细胞机制
■ 癌基因和抑癌基因的协同失衡
▲ 由于癌基因突变, 外源基因插入, 基因扩增, 染色体易位, 基
因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活, 导致癌基因表达产物的
质, 量改变 。
▲ 抑癌基因缺失, 失活和突变, 削弱细胞分化和增殖调节系统的显
性负调节信号, 增强了细胞恶变的可能性 。
（ 4） 肥胖症 （ Morbid obesity）
前脂肪细胞过度向脂肪细胞分化, 导致脂肪组织内脂肪细胞
数量增加 。
（ 3） 肺纤维化 （ Pulmonary fibrosis）
肺血管受损 纤维蛋白酶 ↑↑↑
成肌纤维细胞 成胶原细胞 胶原蛋白
沉积
机体缺氧 气体弥散障碍 肺泡膜增厚
疾病的细胞机制
疾病的细胞机制
表 2 人类肿瘤 p53基因突变热点和频率
肿瘤型 突变频率 （ %） 突变热点 肿瘤型 突变频率 （ %） 突变热点
肺癌 56 157,248,273 前列腺癌 30 不确定
结肠癌 50 175,245,248,273 肝细胞癌 45 249
食道癌 45 不确定 胶质癌 25 175,248
卵巢癌 44 273 乳腺癌 22 175,248,273
胰腺癌 44 273 子宫内膜癌 22 248
皮肤癌 44 248,278 甲状腺癌 13 248,273
胃癌 41 不确定 白血病 12 175,248
头颈鳞癌 37 248 宫颈癌 7 273
膀胱癌 34 280 软组织肉瘤 31 不确定
疾病的细胞机制
特定时空中发生的，受机体严密调控的细胞, 自杀, 现象。
（ 细胞内预存的死亡程序被触发而导致的细胞生理性消亡。）
【 Concept of apoptosis】
【 生理学意义 】
■ 确保组织器官正常发育、生长。
■ 维持内环境稳定。
■ 发挥积极的防御功能。
【 细胞死亡的模式 】
■ Necrosis = 细胞意外性死亡
■ Apoptosis = 细胞自发性死亡
坏死 凋亡
,细胞凋亡与疾病, Diseases associated with cell apoptosis
疾病的细胞机制
凋亡相关基因激活
DNase激活,Caspases激活
巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞
悉尼 ·布雷诺尔 罗伯特 ·霍维茨 约翰 ·苏尔斯顿
2002年诺贝尔生理与医学奖获得者
（一）细胞凋亡的过程（ The process of apoptosis）
+
cAMP,Ca2+,神经酰胺 死亡信号
凋亡诱导因素 受体
凋亡信号转导
凋亡基因激活
凋亡的执行
凋亡细胞清除
一、细胞凋亡的过程与调控
（ Process & of cell apoptosis）
疾病的细胞机制
■ 凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触
■ 胞膜空泡化 （ Blebbing）
■ 细胞固缩（ Condensation）、核固缩和发芽
■ 凋亡小体（ Apoptotic body）
凋亡细胞 (扫描电镜 ) 凋亡细胞 (透射电镜 ) APL Apoptosis
（ 1）形态学特征
（ The morphologic characteristics of apoptosis）
( 2,General characteristics of cell apoptosis
疾病的细胞机制
■ 内源性核酸内切酶激活
▲ Ca2+/Mg2+可增加核酸内切酶活性，而 Zn2+能抑制它的活性。
▲ 也存在非二价金属离子依赖性核酸内切酶。 Zn2+不抑制其活性。
（细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻,caspase 激活,PKC活化等生化变化 ）
■ DNA片段化
激活核酸内切酶
核小体连接区发生 DNA降解,
寡核小体片段（ 160～ 200bp的倍数）
■ 钙超载
Ca2+载体 A23187 B淋巴细胞内 [Ca2+] ↑ 诱导 B细胞凋亡
（ Ca2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）
（ 2）生化 改变
（ The biochemical characteristics of apoptosis）
疾病的细胞机制
3,The mainly induced factors of apoptosis
Table,Influence of factors of apoptosis
诱导性因素（ Inducers） 抑制性因素（ Inhibitors）
理化因素 射线、高温、强酸,细胞因子 IL-2,NGF等
强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、睾丸酮、雌激素
激素和因子 糖皮质激素,TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨
病原体因素 HIV,HCV 酸蛋白酶抑制剂,EBV,
牛痘,病毒、中性氨基酸
疾病的细胞机制
■ 结构与活化
Pro-caspase,NH2末端结构域,20KD亚基,10KD亚基
caspase活化（四聚体） 二聚体 大小亚基结合
【 Caspases 】
■ 概念
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族,14个成员（ Caspase 1-14）。
■ 分类
ICE亚家族（ -1,-4,-5） 不参与细胞凋亡
Ced-3亚家族（ -2,-3,-6,-7,-8,-9,-10）
参与细胞凋亡
▲ Caspase
上游（ caspase -2,-8,-9,-10）（内、外通路）
下游（ caspase -3,-6,-7）（共同通路）
▲ Ced-3亚家族
疾病的细胞机制
（三） 细胞凋亡的发生机制（ Mechanism of cell apoptosis ）
疾病的细胞机制
PAK2 （ p21-activated kinase）,ICAD, Ste20相关的激酶 MST1和 SLK等。
,底物举例,
■ 底物降解
细胞凋亡抑制蛋白、细胞结构蛋白,DNA修复蛋白,
DNA复制相关蛋白,mRNA拼接蛋白、激酶
切断凋亡细胞与周围细胞联络、重组细胞骨架、关掉
DNA复制和修复机器、破坏 DNA和核结构，细胞凋亡
Caspases 有效地降解底物
■ 特点
▲ 活化的 Caspase具有严格的底物特异性，能特异性剪切天冬氨
酸残基后的肽键（ Asp-X）。
▲ 剪切专一性蛋白质，导致其功能的丧失或结构变化。
疾病的细胞机制
Caspases底物
FSAL TNF
FADD/MDRT1
Pro-caspase-8
Caspase-8
Caspase-3 Pro-caspase-3
细
胞
凋
亡
生长因子、信号,Fas抗体
FAS TNFR
FADD（ Fas-associated death domain）； DD（ death domain）；
DED （ death effector domain）。
DD
DED DED
DD
caspase-10
1．死亡受体（ Death receptor,DR）通路（外通路）
■ 死亡受体 TNFR,Fas,DR3,DR4,DR5等
是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。
■ 通路机制
疾病的细胞机制
膜通透性 ↑、线粒体肿胀、△ ?m↓
Apaf-1活化
Cyt.c
2,线粒体途径 （ 内通道 ）
Ca2+
NO
缺血
缺氧
活性氧
MPT开放 Cyt.c
+
Pro-caspase-9
Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡
AIF
Caspase-9
ATP
Apaf-1 +
Apaf-1活化
Cyt.c
CARD
apoptosome
Pro-caspase-2 caspase-2
Pro-caspase-6 Caspase-6
Pro-caspase-7 caspase-7
Pro-caspase-9
ICAD （抑制性 CAD） CAD（ caspase活化 DNA酶）
CDA进入细胞核内降解 DNA 细胞凋亡
剪切细胞内结构蛋白
caspase-9
3,活化 caspase-3（ 共同通路 ）
Caspase-3
Pro-caspase-3
疾病的细胞机制
（ 四 ） 细胞凋亡的调控机制
表 细胞凋亡的调控基因
功能 基因
抑制凋亡基因 Bcl-2,Bcl-XL,A1/Bfl-1,Bcl-w,Bcl-G和 Mcl-1等
促凋亡基因 Bax,Bad,Bak,Bid,Bim,Bik,Bok,Bcl-B,
Bcl-Xs,Krk,Mtd,Nip3,Nix,Noxa等
双向调控基因 c-myc,Belx
【 调控基因 】
疾病的细胞机制
（ The regulation of cell apoptosis）
Bcl-2
■ Bcl-2（ Bcl-XL）能够抑制线粒体 MPT开放,Cyt.c, AIF释放 ↓
■ Bcl-XL也能特异地结合细胞色素 C
■ Bcl-XL能够结合和灭活 Apaf-1，阻断对 caspase-9活化
Caspase抑制剂
1,bcl-2基因家族（癌基因）
疾病的细胞机制
MPT开放
膜通透性 ↑、线粒体肿胀、△ ?m↓
Cyt.c
ATP
Apaf-1 +
Apaf-1活化
Cyt.c
Apaf-1活化
Cyt.c
+
Pro-caspase-9
apoptosome AIF
Caspase-9
Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡
CARD
【 促凋亡机制 】
■ P53通过与 Bcl-2基因相互作用，下调 Bcl-2的表达。
■ P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达 （ 线粒体和死亡受体介导 ） 。
■ P53诱导定位于线粒体的凋亡相关蛋白 （ BAX,NOXA,PUMA,
P53AIP1） 表达, 触发细胞色素 C的释放和 caspase的活化 。
■ P53诱导死亡受体 FAS的表达 。
■ P53能使死亡受体再定位到细胞膜 。
2,p53基因 （ 抑癌基因 ）
p53基因是非常重要的促凋亡基因 。
细胞凋亡信号途径
依赖 p53
非依赖 p53
疾病的细胞机制
表,与细胞凋亡异常相关的疾病
凋亡不足 凋亡过度
肿瘤 肝癌, 恶性血液肿瘤, 乳腺癌 发育异常 气管 -食管瘘, 房 （ 室 ） 间隙缺
, 膀胱癌, 肺癌, 胶质瘤, 前 损, 唇 （ 腭 ） 裂, 短肢畸形,
列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等
发育异常 先天性消化道, 胆道, 肛门狭 CNS Alsheimer病, Parkinson 病,
窄或闭锁, 动脉导管未闭, 两 肌萎缩性侧索硬化症, 色素性
性畸形, 甲状舌骨囊肿等 视网膜病, 脊肌肉萎缩, 早老
免疫系统 系统性红斑狼疮, 糖尿病, 类 性痴呆
风湿性关节炎, 桥本甲状腺炎 免疫系统 免疫缺陷病, AIDS
, 多发性的硬化症等
疾病的细胞机制
（ 五 ） 细胞凋亡异常和疾病
（ The diseases associated with apoptosis dyeregulation）
■ bcl-2基因过表达
85%滤泡状和 20%弥漫性 B细胞淋巴瘤 染色体 t（ 14;18） 易位
bcl-2基因受到 Ig基因增强子控制
肿瘤发生 细胞凋亡速率 ↓ bcl-2基因高表达
（ 乳腺癌, 肝癌, 膀胱癌, 肺癌, 胶质瘤等也存在 Bcl-2高水平表达 ）
存在
■ p53基因缺失或突变
调节 P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常
p53表达或功能存在缺陷 MDM-2功能抑制
细胞凋亡速率 ↓ 肿瘤发生
（ 50%以上恶性肿瘤中存在 P53异常）
1,细胞凋亡和肿瘤
疾病的细胞机制
细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程, 也涉及癌细胞的转移发生 。
■ 异常融合蛋白
慢性髓细胞性白血病 （ CML） 染色体易位 t (9； 22)( Ph染色体 )
Bcr-abl融合基因
细胞凋亡速率 ↓ 表达和产生 p210 Bcr-abl蛋白质
CML髓系祖细胞的克隆扩增 肿瘤发生
存在
■ 病毒的癌基因
HBV编码的 HBX是 Caspase-3的强效抑制物, 与肝癌发生密切相关 。
疾病的细胞机制
TNF-α、抗 CD3抗体,TCDD等
胞浆 [Ca2+] ↑
■ 激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解 DNA链；
■ 激活谷氨酰胺转移酶，促肽链间形成共价键，使细胞骨架分子间发
生广泛交联，有利于凋亡小体形成；
■ 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；
■ 在 ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于 DNA内切酶切
割 DNA。
钙超载引起凋亡机制
细胞凋亡
疾病的细胞机制
思考题
1,试述细胞周期从 G1期进入 S期过程中，必要的信号
分子调控机制。
2,试述细胞周期检查点失控与恶性肿瘤细胞发生的关系。
3,简述泛素 -蛋白酶体在细胞增殖作用。
4,bcl-2基因家族过表达对细胞产生何种不利影响。
5,P53突变、缺失和失活为何是细胞发生癌变的重要机
制？
Cellular Mechanism of Disease
原发性细胞损伤导致疾病发生的机制
损伤部位 机制 例证
细胞膜 粘连蛋白缺失 肿瘤细胞易脱落, 转移
细胞膜 胰岛素受体缺乏 Ⅱ 型糖尿病
内质网 对缺陷蛋白降解障碍 海绵样脑病, 克雅氏病
内质网 Ca2+泵 障碍 肌肉收缩力下降
线粒体 线粒体异常 线粒体肌病
Cellular Mechanism of Disease
致病因素作用于机体后, 能通过不同的途径造成细胞损伤,
从而引起疾病的发生 。
疾病的细胞机制
细胞损伤形式
直接损伤
间接损伤
,细胞增殖异常与疾病,
Irregulation of cell proliferation and consequent disease
一, 概念 （ Concept）
Cell proliferation
细胞分裂和再生的过程, 细胞通过分裂进行增殖, 使遗传信
息传给子代, 保持物种的延续和数量增多 。
疾病的细胞机制
■ 细胞增殖 ↓,分化不良
组织器官发育不全
■ 细胞增殖 ↑,分化不全 肿瘤发生
1,细胞周期与控制 （ Cell cycle control）
（ 1） 细胞周期分期 （ By stages）
G1→S→G2→M
【 细胞增殖过程 】
疾病的细胞机制
细胞生长
DNA复制
细胞分裂
细胞
周期
二, 细胞周期的控制 （ Controlled of cell cycle）
疾病的细胞机制
1,细胞周期自身控制 （ Cell cycle self-control）
细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
（ Cyclin dependent kinase,CDKs）
细胞周期的控制
细胞周期自身控制 细胞外信号对周期的调控
▲ CDK抑制因子 (CDI)
cyclin/CDK/CDI CDK活性 ↓ cell cycle↓
▲ CAK （ CDK活化激酶）
CDK磷酸化
cell cycle↑
▲ pRb,P53,c-myc,UPP、磷酸酶等参与对 CDK的调控。
【 影响 CDK活性因素 】
▲ Cyclin
Cyclin/CDK CDK磷酸化
（激活）
疾病的细胞机制
Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
Cyclins 相关 CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 低物 降解
A CDK1,CDK2 S+G2,M p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitin
B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2,M p21,PCNA Rb ubiquitin
C CDK8 G1 - - PEST
D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST
E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST
F - S - - -
G - G1 - - -
H CDK7 G1,S,G2,M - CDK1,4,6 -
Cyclin
周期变化图
■ Cyclin
Cyclin B1,Cyclin A,Cyclin E,Cyclin D1,D2,D3,
疾病的细胞机制
Cyclins降解主要是泛素 -蛋白酶体进行泛素化降解
疾病的细胞机制
100aa组成 cyclin box
Cyclin
-COOH H2N- cyclin
CDK
Cyclin/CDK
Combine
催化亚基
CDK
降解的蛋白质
泛素
蛋白质
【 CDK启动 cell cycle】
CDK活化
Cyclin与 CDK结合磷酸化
CAK对 CDK活化部位的磷酸化
Cell cycle
■ CDKs家族
CDKs是一组丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶 。 称为 CDK1~9。
疾病的细胞机制
Thr14-15去磷酸化
▲ CDK2与 cyclin E和 A结合后 识别染色体 ARS 促进 S期
▲ CDK1与 cyclin B1结合 (Maturation promoting factor,MPF) 启动 M期
▲ CDK1与 cyclin A结合 启动 G2期
【 CDK与 cyclin结合活化 】
▲ CDK4,CDK6与 cyclin D1,D2,D3结合, CDK2与 cyclin E结合
pRb磷酸化 启动 S期
疾病的细胞机制
【 CDKs活化部位活化 】
CAK对 CDK活化部位活化，进而参与和调控 CDK的活性 。
▲ 活化部位 （ CDK1Thr161） 磷酸化
▲ 抑制部位 （ CDK1Thr14-15） 磷酸化 （ P80磷酸酶去磷酸 ）
【 抑制途径 】
▲ CDIs通过直接结合 CDK-cyclin复
合物的磷酸化活化部位, 抑制 CDK
的激酶活性 。
▲ P16INK4a通过结合 CDK4单体,
阻断它与 cyclins的结合 。
■ CDI,
CDI可特异性抑制 CDK的活性 。
▲ Ink4,P16INK4a,P15INK4b,P18INK4c和 P19INK4d,抑制 CDK4,CDK6。
▲ Cip/Kip,p21Cipl,P27Kip1和 P57Kip1,主要抑制 CDK2。
疾病的细胞机制
【 Check mechanism】
▲ P53 能与其专一的 DNA 结合部位结
合, 上调 p21Cipl基因的转录, P21Cipl能与多
种 CDK-cyclin复合物结合, 抑制 CDKs的激
活, 阻滞 G1/S的过渡, 为 DNA修复提供足够
时间 。
▲ Cdc25负责 G2期处检查 。
■ 细胞周期检查点 （ Checkpoint of cell cycle）
细胞内存在监控机制 — 检测点 （ Checkpoint） 。
DNA 损伤检查点 G1/S
Checkpoint DNA复制检查点 S/G2
纺锤体组装检查点 G2/M
疾病的细胞机制
■ 抑制信号 （ TGF-β）
可以下调 cyclin和 CDK4的表达和
促进 P21wafl,P27kipl和 P15ink4b等 CDI
产生, 使细胞阻滞在 G1期 。
■ 细胞生长条件不具备
能使 P16INK4a和 P15INK4b增加,
并均能抑制 Cyclin D-CDK4/6复合物的
功能, 细胞阻滞 G1期 。
pRb
E2F
2,细胞外信号对细胞周期的调控
G1期存在一个, 限定点, （ restriction point）, 它决定
细胞是否进入周期 。
这, 限定点, 主要受细胞外信号的调控 。
■ 刺激信号 （ 生长因子 ）
疾病的细胞机制
（ EGF,IGF,IL）
细胞增殖分化异常与相关疾病
增殖异常 分化异常 增殖分化异常
再生障碍性贫血 肥胖症 恶性肿瘤
白癜风 遗传性血红蛋白病 银屑病
前列腺肥大 肌营养不良 畸胎瘤
动脉粥样硬化 先天畸形
家族性红细胞增多症 X-连锁 -球蛋白缺乏症
高 IgM血症
三, 细胞周期调控障碍 （ Cellproliferation dysregulation）
细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常 。
【 细胞周期调控异常机制 】
■ 细胞周期的驱动力失控（ Cyclin,CDK和 CDI表达异常）
■ 监控（检查）机制受损
疾病的细胞机制
恶性肿瘤
细胞增殖异常机制
1,细胞周期监控机制受损
主要检查点,G1/S,G2/M
检查目的：探测 DNA损伤
（如发现不了 DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
疾病的细胞机制
▲ P53突变或丢失 正常细胞 肿瘤细胞
致变剂
检测点检查功能 ↓ 遗传不稳定性 复制忠实性 ↓
■ G1/S交界处失察
▲ P53功能正常 细胞进入 S期
DNA损伤 修复成功
G1/S交界处 细胞周期停顿 G1期 对损伤 DNA修复
DNA修复失败
诱导细胞凋亡 下调 bcl-2基因表达或激活 bax 基因 P53
2,细胞周期驱动机制失控
■ cyclins的异常
肿瘤的发生与 cyclin（ D,E）过量表达有关。
【 Cyclin D1（ Bcl-1）过表达原因 】 （原癌基因）
▲ 基因扩增（ Cyclin D1过表达的主要机制）
乳腺癌、胃癌、食道癌存在 Cyclin D1基因扩增过度。
■ G2/M 交界处失察
G2/M交界处
DNA双链断裂
激活 DNA损伤检查点 阻止细胞进入 M期
诱导修复基因转录
完成断裂的 DNA修复
▲ 失去 G2/M检查点的阻滞作用 染色体重排、丢失
疾病的细胞机制
■ CDK的增多
在肿瘤细胞中主要见于 CDK4和 CDK6的过表达。
CDK4↑+ cyclin D结合 ↑ CDK4/cyclin D↑ G1/S过渡加速
pRb pRb磷酸化 ↑ E2F ↑
▲ 染色体倒位 （甲状旁腺腺癌 ）
Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成 ↑
▲ 染色体易位
t(11:14) (q13:q32)易位 Bcl-1断裂点 （ B细胞淋巴瘤）
Cyclin D1受 Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达 ↑
【 Cyclin D过表达致肿瘤机制 】
Cyclin D过表达 +生长因子 正常细胞
CDKs的瀑布效应 ↑
肿瘤细胞
疾病的细胞机制
正常细胞 肿瘤细胞
■ CDI表达不足和突变
肿瘤细胞中常出现 CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。
▲ InK4失活
【 p16 InK4基因失活原因 】
突变或缺失、染色体易位和 p16 InK4基因的 CpG岛高度甲基化。
【 Mechanism】
p16 InK4基因表达 ↓ 抑制 CDK4与 cyclin D结合 ↓
细胞周期驱动处在“易于”被启动
状态
疾病的细胞机制
▲ Kip/Cip含量减少
P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 ↓ 抑制细胞周期
抑制增殖细胞核抗原（ PCNA） 阻滞 DNA复制
【 Mechanism】
P53基因突变 P21cip1转录 ↓ DNA受损的细胞增殖 ↑
正常
原发性血小板增多症 （ PT）
■ 临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血
小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性
出血及血栓形成。
■ 病因与机制,X染色体遗传,TGF-?减少,辅助细胞缺乏等。
良性前列腺增生
■ 病因与机制：细胞凋亡出现下降，增殖不变，导致良性前列
腺增生。 银屑病
■ 病因与机制：表皮生长因子受体的增加和 ?受体的减少是引起
表皮细胞增长过快的原因。
■ 细胞分化特点
▲ 稳定性, ▲ 全能性, ▲ 选择性,
▲ 细胞分化条件的可逆性 。
■ 干细胞分类
▲ 全能干细胞； ▲ 多能干细胞； ▲ 定向干细胞
疾病的细胞机制
, 细胞分化调控异常与疾病,
Irregulation of cell differentiation and consequent
disease
1,概念与特点 （ Concept）
在细胞增殖时, 子代细胞在形态, 结构和生理
功能上产生差异的过程 。
（ 3） 细胞间相互作用
细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关 。 其效应可以
是细胞间直接接触所进行信息转导, 也可以是细胞外物质的作用结果 。
2,Mechanism of cell differentiation
（ 1） 细胞决定 （ Determination） 的选择作用
Determination是指细胞内某些基因永久地关闭, 而另一些基因顺
序表达, 具备向某一特定方向分化的能力 。, 决定, 先于分化 。
疾病的细胞机制
（ 2） 细胞质在决定细胞差别中作用
由于干细胞在分裂时, 细胞质分配的不均匀, 导致子代干细胞的
胞质组分 （ 细胞质决定子 ） 不同, 导致子细胞产生差别 。
（ 2） 转录和转录后调控
■ 转录水平调控 （ 对专一基因的启动子和增强子进行调控 ）
■ 转录后水平调控是指对 mRNA前体的处理和加工 。
（ 3） 翻译与翻译后水平调控
（ 4） 细胞外因素调控
细胞外信号物质, 基质和营养因素等, 都可影响核转录因子活性和
细胞信号的转导, 启动和调节某些基因表达, 改变细胞的分化状态 。
3,The regulation of cell differentiation
（ 1） 基因水平调控
■ House keeping genes是编码维持细胞基本生命活动所必须的结
构功能蛋白的基因, 如线粒体和核糖体蛋白 。
■ 组织专一基因 （ 分化基因 ）
疾病的细胞机制
4,Irregulation of cell differentiation
畸胎瘤 （ 胚胎期细胞分化异常 ）, 银屑病 （ 表皮细胞增生
和分化不良 ),肿瘤细胞 （ 细胞过度增殖与低分化 ）
（ 1） 恶性肿瘤细胞异常分化的特点
■ 低分化
表现为形态上的幼稚性, 失去正常排列极性
和细胞功能异常 。
■ 去分化或反分化
表现为表型返回到原始的胚胎细胞表型 。
■ 趋异性分化
主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性 。
肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力 。
疾病的细胞机制
疾病的细胞机制
（ 2） 恶性肿瘤细胞异常分化的机制
Mechanism of irregulation differentiation of tumour
■ 细胞的增殖和分化脱耦联
干细胞在分化的初期大量增殖, 当出现分化特征时增殖减慢, 是
因为细胞存在增殖和分化耦联 。
▲ 肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向 。
▲ 体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制,
成为, 永生的, 细胞系 。
■ 基因表达时空上失调
▲ 特异性分化基因表达受到抑制
▲ 胚胎性基因重现表达
肝癌细胞合成甲胎蛋白和胎儿型醛缩酶 A；结肠癌细胞合成癌胚
抗原表达 。
疾病的细胞机制
■ 癌基因和抑癌基因的协同失衡
▲ 由于癌基因突变, 外源基因插入, 基因扩增, 染色体易位, 基
因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活, 导致癌基因表达产物的
质, 量改变 。
▲ 抑癌基因缺失, 失活和突变, 削弱细胞分化和增殖调节系统的显
性负调节信号, 增强了细胞恶变的可能性 。
（ 4） 肥胖症 （ Morbid obesity）
前脂肪细胞过度向脂肪细胞分化, 导致脂肪组织内脂肪细胞
数量增加 。
（ 3） 肺纤维化 （ Pulmonary fibrosis）
肺血管受损 纤维蛋白酶 ↑↑↑
成肌纤维细胞 成胶原细胞 胶原蛋白
沉积
机体缺氧 气体弥散障碍 肺泡膜增厚
疾病的细胞机制
疾病的细胞机制
表 2 人类肿瘤 p53基因突变热点和频率
肿瘤型 突变频率 （ %） 突变热点 肿瘤型 突变频率 （ %） 突变热点
肺癌 56 157,248,273 前列腺癌 30 不确定
结肠癌 50 175,245,248,273 肝细胞癌 45 249
食道癌 45 不确定 胶质癌 25 175,248
卵巢癌 44 273 乳腺癌 22 175,248,273
胰腺癌 44 273 子宫内膜癌 22 248
皮肤癌 44 248,278 甲状腺癌 13 248,273
胃癌 41 不确定 白血病 12 175,248
头颈鳞癌 37 248 宫颈癌 7 273
膀胱癌 34 280 软组织肉瘤 31 不确定
疾病的细胞机制
特定时空中发生的，受机体严密调控的细胞, 自杀, 现象。
（ 细胞内预存的死亡程序被触发而导致的细胞生理性消亡。）
【 Concept of apoptosis】
【 生理学意义 】
■ 确保组织器官正常发育、生长。
■ 维持内环境稳定。
■ 发挥积极的防御功能。
【 细胞死亡的模式 】
■ Necrosis = 细胞意外性死亡
■ Apoptosis = 细胞自发性死亡
坏死 凋亡
,细胞凋亡与疾病, Diseases associated with cell apoptosis
疾病的细胞机制
凋亡相关基因激活
DNase激活,Caspases激活
巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞
悉尼 ·布雷诺尔 罗伯特 ·霍维茨 约翰 ·苏尔斯顿
2002年诺贝尔生理与医学奖获得者
（一）细胞凋亡的过程（ The process of apoptosis）
+
cAMP,Ca2+,神经酰胺 死亡信号
凋亡诱导因素 受体
凋亡信号转导
凋亡基因激活
凋亡的执行
凋亡细胞清除
一、细胞凋亡的过程与调控
（ Process & of cell apoptosis）
疾病的细胞机制
■ 凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触
■ 胞膜空泡化 （ Blebbing）
■ 细胞固缩（ Condensation）、核固缩和发芽
■ 凋亡小体（ Apoptotic body）
凋亡细胞 (扫描电镜 ) 凋亡细胞 (透射电镜 ) APL Apoptosis
（ 1）形态学特征
（ The morphologic characteristics of apoptosis）
( 2,General characteristics of cell apoptosis
疾病的细胞机制
■ 内源性核酸内切酶激活
▲ Ca2+/Mg2+可增加核酸内切酶活性，而 Zn2+能抑制它的活性。
▲ 也存在非二价金属离子依赖性核酸内切酶。 Zn2+不抑制其活性。
（细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻,caspase 激活,PKC活化等生化变化 ）
■ DNA片段化
激活核酸内切酶
核小体连接区发生 DNA降解,
寡核小体片段（ 160～ 200bp的倍数）
■ 钙超载
Ca2+载体 A23187 B淋巴细胞内 [Ca2+] ↑ 诱导 B细胞凋亡
（ Ca2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）
（ 2）生化 改变
（ The biochemical characteristics of apoptosis）
疾病的细胞机制
3,The mainly induced factors of apoptosis
Table,Influence of factors of apoptosis
诱导性因素（ Inducers） 抑制性因素（ Inhibitors）
理化因素 射线、高温、强酸,细胞因子 IL-2,NGF等
强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、睾丸酮、雌激素
激素和因子 糖皮质激素,TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨
病原体因素 HIV,HCV 酸蛋白酶抑制剂,EBV,
牛痘,病毒、中性氨基酸
疾病的细胞机制
■ 结构与活化
Pro-caspase,NH2末端结构域,20KD亚基,10KD亚基
caspase活化（四聚体） 二聚体 大小亚基结合
【 Caspases 】
■ 概念
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族,14个成员（ Caspase 1-14）。
■ 分类
ICE亚家族（ -1,-4,-5） 不参与细胞凋亡
Ced-3亚家族（ -2,-3,-6,-7,-8,-9,-10）
参与细胞凋亡
▲ Caspase
上游（ caspase -2,-8,-9,-10）（内、外通路）
下游（ caspase -3,-6,-7）（共同通路）
▲ Ced-3亚家族
疾病的细胞机制
（三） 细胞凋亡的发生机制（ Mechanism of cell apoptosis ）
疾病的细胞机制
PAK2 （ p21-activated kinase）,ICAD, Ste20相关的激酶 MST1和 SLK等。
,底物举例,
■ 底物降解
细胞凋亡抑制蛋白、细胞结构蛋白,DNA修复蛋白,
DNA复制相关蛋白,mRNA拼接蛋白、激酶
切断凋亡细胞与周围细胞联络、重组细胞骨架、关掉
DNA复制和修复机器、破坏 DNA和核结构，细胞凋亡
Caspases 有效地降解底物
■ 特点
▲ 活化的 Caspase具有严格的底物特异性，能特异性剪切天冬氨
酸残基后的肽键（ Asp-X）。
▲ 剪切专一性蛋白质，导致其功能的丧失或结构变化。
疾病的细胞机制
Caspases底物
FSAL TNF
FADD/MDRT1
Pro-caspase-8
Caspase-8
Caspase-3 Pro-caspase-3
细
胞
凋
亡
生长因子、信号,Fas抗体
FAS TNFR
FADD（ Fas-associated death domain）； DD（ death domain）；
DED （ death effector domain）。
DD
DED DED
DD
caspase-10
1．死亡受体（ Death receptor,DR）通路（外通路）
■ 死亡受体 TNFR,Fas,DR3,DR4,DR5等
是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。
■ 通路机制
疾病的细胞机制
膜通透性 ↑、线粒体肿胀、△ ?m↓
Apaf-1活化
Cyt.c
2,线粒体途径 （ 内通道 ）
Ca2+
NO
缺血
缺氧
活性氧
MPT开放 Cyt.c
+
Pro-caspase-9
Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡
AIF
Caspase-9
ATP
Apaf-1 +
Apaf-1活化
Cyt.c
CARD
apoptosome
Pro-caspase-2 caspase-2
Pro-caspase-6 Caspase-6
Pro-caspase-7 caspase-7
Pro-caspase-9
ICAD （抑制性 CAD） CAD（ caspase活化 DNA酶）
CDA进入细胞核内降解 DNA 细胞凋亡
剪切细胞内结构蛋白
caspase-9
3,活化 caspase-3（ 共同通路 ）
Caspase-3
Pro-caspase-3
疾病的细胞机制
（ 四 ） 细胞凋亡的调控机制
表 细胞凋亡的调控基因
功能 基因
抑制凋亡基因 Bcl-2,Bcl-XL,A1/Bfl-1,Bcl-w,Bcl-G和 Mcl-1等
促凋亡基因 Bax,Bad,Bak,Bid,Bim,Bik,Bok,Bcl-B,
Bcl-Xs,Krk,Mtd,Nip3,Nix,Noxa等
双向调控基因 c-myc,Belx
【 调控基因 】
疾病的细胞机制
（ The regulation of cell apoptosis）
Bcl-2
■ Bcl-2（ Bcl-XL）能够抑制线粒体 MPT开放,Cyt.c, AIF释放 ↓
■ Bcl-XL也能特异地结合细胞色素 C
■ Bcl-XL能够结合和灭活 Apaf-1，阻断对 caspase-9活化
Caspase抑制剂
1,bcl-2基因家族（癌基因）
疾病的细胞机制
MPT开放
膜通透性 ↑、线粒体肿胀、△ ?m↓
Cyt.c
ATP
Apaf-1 +
Apaf-1活化
Cyt.c
Apaf-1活化
Cyt.c
+
Pro-caspase-9
apoptosome AIF
Caspase-9
Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡
CARD
【 促凋亡机制 】
■ P53通过与 Bcl-2基因相互作用，下调 Bcl-2的表达。
■ P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达 （ 线粒体和死亡受体介导 ） 。
■ P53诱导定位于线粒体的凋亡相关蛋白 （ BAX,NOXA,PUMA,
P53AIP1） 表达, 触发细胞色素 C的释放和 caspase的活化 。
■ P53诱导死亡受体 FAS的表达 。
■ P53能使死亡受体再定位到细胞膜 。
2,p53基因 （ 抑癌基因 ）
p53基因是非常重要的促凋亡基因 。
细胞凋亡信号途径
依赖 p53
非依赖 p53
疾病的细胞机制
表,与细胞凋亡异常相关的疾病
凋亡不足 凋亡过度
肿瘤 肝癌, 恶性血液肿瘤, 乳腺癌 发育异常 气管 -食管瘘, 房 （ 室 ） 间隙缺
, 膀胱癌, 肺癌, 胶质瘤, 前 损, 唇 （ 腭 ） 裂, 短肢畸形,
列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等
发育异常 先天性消化道, 胆道, 肛门狭 CNS Alsheimer病, Parkinson 病,
窄或闭锁, 动脉导管未闭, 两 肌萎缩性侧索硬化症, 色素性
性畸形, 甲状舌骨囊肿等 视网膜病, 脊肌肉萎缩, 早老
免疫系统 系统性红斑狼疮, 糖尿病, 类 性痴呆
风湿性关节炎, 桥本甲状腺炎 免疫系统 免疫缺陷病, AIDS
, 多发性的硬化症等
疾病的细胞机制
（ 五 ） 细胞凋亡异常和疾病
（ The diseases associated with apoptosis dyeregulation）
■ bcl-2基因过表达
85%滤泡状和 20%弥漫性 B细胞淋巴瘤 染色体 t（ 14;18） 易位
bcl-2基因受到 Ig基因增强子控制
肿瘤发生 细胞凋亡速率 ↓ bcl-2基因高表达
（ 乳腺癌, 肝癌, 膀胱癌, 肺癌, 胶质瘤等也存在 Bcl-2高水平表达 ）
存在
■ p53基因缺失或突变
调节 P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常
p53表达或功能存在缺陷 MDM-2功能抑制
细胞凋亡速率 ↓ 肿瘤发生
（ 50%以上恶性肿瘤中存在 P53异常）
1,细胞凋亡和肿瘤
疾病的细胞机制
细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程, 也涉及癌细胞的转移发生 。
■ 异常融合蛋白
慢性髓细胞性白血病 （ CML） 染色体易位 t (9； 22)( Ph染色体 )
Bcr-abl融合基因
细胞凋亡速率 ↓ 表达和产生 p210 Bcr-abl蛋白质
CML髓系祖细胞的克隆扩增 肿瘤发生
存在
■ 病毒的癌基因
HBV编码的 HBX是 Caspase-3的强效抑制物, 与肝癌发生密切相关 。
疾病的细胞机制
TNF-α、抗 CD3抗体,TCDD等
胞浆 [Ca2+] ↑
■ 激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解 DNA链；
■ 激活谷氨酰胺转移酶，促肽链间形成共价键，使细胞骨架分子间发
生广泛交联，有利于凋亡小体形成；
■ 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；
■ 在 ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于 DNA内切酶切
割 DNA。
钙超载引起凋亡机制
细胞凋亡
疾病的细胞机制
思考题
1,试述细胞周期从 G1期进入 S期过程中，必要的信号
分子调控机制。
2,试述细胞周期检查点失控与恶性肿瘤细胞发生的关系。
3,简述泛素 -蛋白酶体在细胞增殖作用。
4,bcl-2基因家族过表达对细胞产生何种不利影响。
5,P53突变、缺失和失活为何是细胞发生癌变的重要机
制？
