第五章 药品注册管理
第一节 药品注册管理的
历史发展
一、药品研究开发概述
?（一）药品研究开发内容（ Research and
Development,R&D）
? 1、研究开发新原料药
?新化学实体 （ New Chemical Entity,NCE）
?新分子实体（ New Molecular Entity,NME)
?新活性实体（ New Active Substances,NASs)
? 2,已知化学物用作新药
? 3,已上市药物结构改造 ——me-too药
? 4,已上市药物延伸性研究 ——新剂型、新适应症
? 5、新复方制剂 6、新中药 7、新工艺、新辅料
（二）新药开发的途径和方法
类型衍生化与系列设计
?一、寻求新的模型化合物，确定显效化学结构，
获得新结构的化合物，称作类型衍化 (Lead
generation)
?二、在某一确定模型化合物基础上，寻求系列
中最佳化合物，称作最佳化合物设计 (Lead
optimization)或系列设计 (Series design)。
系列设计为类型衍化的继续和发展；类型衍化
则为系列设计开辟新的设计条件和领域，两者
相辅相成，各有其重要作用。
模型化合物的发掘
?一、随机筛选与意外发现获得模型化合物
?二、由天然产物中获得模型化合物
?三、生命基础过程研究中发现模型化合物
?四、药物代谢中发现模型化合物
?五、由受体结构或模式推测模型化合物
?六、现有药物总结研究中发现模型化合物
类型衍化方法
?可分为定性和定量两大类。
?一、生物电子等排原理
?二、集合论 (Set theory)
?三、统计图象识别 (Patten recogition)：
又称模式识别
?四、三维空间设计
（三）新药研究开发的竞争与风险
?新药开发：高投入
一个有价值的新药，往往需要花费 10
－ 12年的时间，平均耗资大约在 3.5亿美
元左右
新药开发 —药品需求
1994年药品市场规模及人均用药水平
新药开发,高风险
?成功率低：即使已经进入临床试验阶段
的试验性新药（ IND）也有 1／ 3—1／ 2
要被淘汰出局
?药害事件不断，代价惨痛
二、药品注册管理法制化的发展
（一）几起重大药害事件
磺胺酏事件
反应停事件
斯蒙事件
（二）各国药品注册管理立法
?1、定义新药，明确药品注册范围；
?2、明确新药注册集中于中央政府卫生行
政部门（或有关部门）专门机构负责审
批注册；
?3、规定申请和审批程序；
?4、规定申请者必须提交的研究资料；
?5、制定各项试验研究指南；
?6、实行 GLP和 GCP
三、我国新药管理的法制化
? 1978年卫生部、国家医药管理局发布, 新药管理
办法, （试行）
? 1985年卫生部发布, 新药审批办法,
? 1999年 SDA修订发布, 新药审批办法,,, 新生
物制品审批办法,,, 新药保护和技术转让的规
定,,, 仿制药品审批办法,,, 进口药品管理办
法,
? 1999年 SDA发布, 药品非临床试验质量管理规范,
（试行）和, 药品临床试验管理规范, （试行）
? 2002年 SDA发布, 药品注册管理办法,
? 2003年 SFDA修订, 药物非临床研究质量管理规范,
（ GLP）,, 药物临床试验质量管理规范, （ GCP）
四、药品注册管理办法（试行）主要内容
?共十八章 208条，四个附件。
?第一章 总 则（ 1-6）
?第二章 药品注册的申请（ 7-15）
?第三章 药物的临床前研究（ 16-23）
?第四章 药物的临床研究（ 24-47）
?第五章 新药的申报与审批（ 48-79）
?第六章 已有国家标准药品的申报与审批（ 80-89）
?第七章 进口药品的申报与审批 （ 90-98）
?第八章 非处方药的申报与审批 （ 99-106）
?第九章 药品补充申请的申报与审批 （ 107-115）
?第十章 药品的再注册 （ 116-123）
?第十一章 新药的技术转让（ 124-136）
?第十二章 进口药品分包装的申报与审批 (137-148)
?第十三章 药品注册检验的管理（ 149-157）
?第十四章 药品注册标准的管理 （ 158-174）
?第十五章 药品注册时限的规定 （ 175-191）
?第十六章 复 审（ 192-194）
?第十七章 罚 则（ 195-200）
?第十八章 附 则（ 201-208）
?附件一：中药, 天然药物分类及申报资料要求
?附件二：化学药品注册分类及申报资料要求
?附件三：生物制品注册分类及申报资料项目要求
?附件四：药品补充申请注册事项及申报资料要求
五,,药品注册管理办法, 总则
?一、调整范围
?在中华人民共和国境内从事药物 研制和
临床研究, 申请药物临床研究, 药品生
产或者进口,以及进行 相关的药品注册
检验、监督管理,适用本办法（ 2）
二、有关术语定义
?1、药品注册,指依照法定程序，对拟上市
销售的药品的安全性、有效性、质量可控性
等进行系统评价，并作出是否同意进行 药物
临床研究、生产药品或者进口药品 决定的审
批过程,包括 对申请 变更 药品批准证明文件
及其附件中载明内容的审批
?2、药品注册申请人,指提出药品注册申请，
承担相应法律责任，并在该申请获得批准后
持有药品批准证明文件的机构。
?3、新药申请,未曾在中国境内 上市销售
药品的注册申请。已上市药品改变剂型、
改变给药途径的，按照新药管理。
?4、已有国家标准药品的申请,生产已经
由国家药品监督管理局颁布的正式标准
的药品注册申请。
?5、进口药品申请,在境外生产的药品在
中国上市销售的注册申请。
? 6、补充申请,新药申请、已有国家标准药品
的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增
加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批
过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申
请需进行相应变更的，以及 新药技术转让、进
口药品分包装、药品试行标准转正,按补充申
请办理。
?药品注册申请,新药申请、已有国家标准药品
申请、进口药品申请、补充申请统称 药品注册
申请
三、药品注册管理机构
?国家药品监督管理局 主管全国药品注册
管理工作, 负责对药物临床研究, 药品
生产和进口的 审批 。
? 省、自治区、直辖市药品监督管理局
受国家药品监督管理局的委托，对药品
注册申报资料的完整性、规范性和真实
性进行审核。
第二节 新药注册管理
一、新药的定义和注册分类
?（一）新药的定义
?新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。
?已生产的药品 ① 改变剂型,② 改变给药途径
的，亦按新药管理
（二）药品注册分类（附件）
? 1、中药、天然药物,11类
? （ 1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成
份及其制剂。
? （ 2）未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物
质制成的制剂。
? （ 3）中药材的代用品。
? （ 4）未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。
? （ 5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部
位制成的制剂。
? （ 6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。
? （ 7）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
? （ 8）改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
? （ 9）改变国内已上市销售药品剂型的制剂。
? （ 10）改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
? （ 11）已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
2、化学药品,6类
? 1）未在国内外上市销售的药品,
? （ 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；
? （ 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；
? （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其
制剂；
? （ 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；
? （ 5）新的复方制剂。
? 2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
? 3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,
? （ 1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；
? （ 2）已在国外上市销售的复方制剂；
? （ 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。
? 4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但
不改变其药理作用的原料药及其制剂 。
? 5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
? 6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。
3、生物制品
?（ 1）治疗用生物制品（ 15类）
?（ 2）预防用生物制品（ 15类）
二、新药临床前研究
?（一）临床前研究内容
?1、综述研究
?2、药学研究,
?1制备工艺,2理化性质,3纯度,4检验方
法,5处方筛选,6剂型,7稳定性,8质量
标准
?3、药理毒理研究
?1）主要药效学研究,
?2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它
作用
?3）毒理学研究
（ 1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）
（ 2）局部用药的毒性试验
（ 3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）
（ 4）药物依赖性试验
?4）药代动力学研究
要求：安全性评价遵循, 药物非临床研究质量管
理规范, (GLP)
（二）药品的命名
科学化、系统化、简单化
?化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、
汉语拼音
?中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名
?中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名
?生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名。
三、新药的临床研究
?药物临床研究必须经 SFDA批准后实施。
?药物临床研究包括临床试验和生物等效
性试验。
?临床研究必须执行, 药物临床试验质量
管理规范, （ GCP）。
（一）、临床试验 的分期及最低
病例数要求
临床试验分为 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 期。
（ 1） Ⅰ 期临床试验
?初步的临床药理学及人体安全性评价试
验。观察人体对于新药的耐受程度和药
物代谢动力学，为制定给药方案提供依
据。
?要求：开放试验；
?病例,20-30例。
（ 2） Ⅱ 期临床试验
?治疗作用初步评价阶段 。
?要求：盲法对照试验；
?病例,≥ 100对。
（ 3） Ⅲ 期临床试验
?治疗作用确证阶段 。
?要求：盲法对照和开放试验；
?病例：试验组 ≥ 300例。
（ 4） Ⅳ 期临床试验
?新药上市后由申请人自主进行的应用研
究阶段。其目的是考察在广泛的使用条
件下的药物的疗效和不良反应；评价在
普通或者特殊人群中使用的利益与风险
关系，改进给药剂量等
?要求：开放试验；
?病例,≥ 2000例
2、生物等效性试验,
? 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。
? 要求：盲法或开放试验；病例,18-24例
（二）药物临床试验场所
?申请人应从具有药物临床试验资格的机
构中选择进行临床试验
（三）临床研究用药制备和使
用管理
?临床试验药物应当在符合 GMP条件的车
间，严格按照 GMP要求制备、提供。申
请人对临床研究用药的质量负有全部责
任。临床研究药物使用由临床研究者负
责，必须保证按研究方案使用于受试者；
不得把药物交给任何非临床研究者。临
床研究用药物不得销售。
（四）按时向药品监督管理部
门报送资料
?临床研究方案及相关资料，应按规定在
临床研究实施前报送 SFDA和省级药品监
督管理局。申请人完成每期临床试验后，
应提交临床研究和统计分析报告。临床
研究时间超过 1年的，申请人每年都应提
交研究进展报告。
（五）临床研究批文的有效时限
?药物临床研究被批准后应当在 2年内实施，
逾期作废，应当重新申请。
（六）保障受试者安全
?临床研究机构和临床研究者有义务采取
必要措施，保障受试者安全。密切注意
药物不良反应，按照规定进行报告和处
理。出现大范围、非预期的药物不良反
应，或确证临床试验药物有严重质量问
题,SFDA或省级药品监督管理部门，可
以责令暂停或终止临床研究。
（七）境外申请人在中国进行国际多
中心药物临床研究的规定
? 1．临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已
进入 Ⅱ 期临床试验的药物； SFDA不受理境外申请人
提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多
中心药物临床研究申请。
2,SFDA可根据需要，要求申请人在中国首先进行 Ⅰ
期临床试验。
3．在进行临床研究时，在任何国家发现与该药物有关
的严重不良反应或非预期不良反应，申请人应按照有
关规定及时报告 SFDA。
4．临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报
告报送 SFDA。
5．国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国
进行药品注册申请，必须符合, 药品管理法,,, 药
品管理法实施条例, 及本办法有关临床研究的规定，
申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。
四、新药的申报与审批
?（一）新药申报与审批程序
新药注册申报与审批，分为临床研究申
报审批和生产上市申报审批。
?省级药品监督管理部门负责初审
?指定的药检所负责样品检验和申报的药
品标准复核
?SFDA负责对新药进行技术审批和所有资
料的全面审评
（二）新药审批有关规定
? 1．对下列新药申请可实行快速审批
（ 1）新的中药材及其制剂，中药或者天然药
物中提取的有效成分及其制剂
（ 2）未在国内外获准上市的化学原料药及其
制剂、生物制品
（ 3）抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病
的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药。
（ 4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。
?2．对报送材料的要求
? 申请新药注册所报送的资料应当完整、规
范、数据必须真实、可靠；
?引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称
及卷、期、页等；
?未公开发表的文献资料应当提供资料所有者
许可使用的证明文件。
?外文资料应当按照要求提供中文译本。
?3．联合研制的新药申报
?多个单位联合研制的新药，可以由其中的一
个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。
需要联合申请注册的，应当共同署名作为该
新药的申请人。
?除加快审批创新药物外，新药申请批准后每
个品种只能由一个单位生产，同一品种的不
同规格不得分由不同单位生产。
?4、新药临床研究的审批程序
?申请人填写, 药品注册申请表, → 省 DA,
形式审查、现场考察 → 省药检所：注册
检验（样品检验、标准复核） → SDA：
予以受理发受理通知单 → 技术审评 →
,药物临床研究批件,
? 5、新药生产的审批程序
?申请人报送临床研究资料等 → 省 DA,形式审
查、现场考察、抽连续 3批样 → 省药检所：注
册检验 → SDA：予以受理发受理通知单 → 全面
审评 →, 药物注册批件, → 新药证书，同时发
布药品注册标准和说明书 → （具, 药品生产许
可证者, ）药品批准文号
?样品生产要求：在具有, 药品生产许可证,,
,药品 GMP,认证证书的车间生产
?6．新药的药品说明书
?药品说明书由 SFDA根据申请人申报的资料
核准。
?药品生产企业应当对药品说明书的正确性与
准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全
性、有效性情况，必要时应当及时提出修改
药品说明书的申请。
?药品说明书必须按照 SFDA的规定印制。
（三）新药再注册
?新药批准文号有效期 5年，有效期届满，
需要继续生产的，申请人应当在有效期
届满前 6个月申请再注册。
?再注册申报审批由 SFDA委托省级药品监
督管理局负责。
五、新药监测期的管理
?（一）新药的监测期
? SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产
的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监
测。监测期内的新药,SFDA不批准其他企业生产
和进口。
? 新药进入监测期后,SFDA不再受理其他申请人同
品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管
理局应当将已经收到的申请退回申请人。
? 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超
过 5年。
（二）监测期新药的考察
?监测期内的新药，药品生产企业应当经常考
虑生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反
应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖
市药品监督管理局报告。
?省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新
药有严重质量问题、严重的或者非预期的不
良反应，应当立即组织调查，并报告 SFDA。
（三）涉及监测期新药其它药物
的申请审批
?设立监测期的新药从批准之日起 2年内没有生
产的,SFDA可以批准其他药品生产企业生产
该新药的申请，并继续进行监测。
?新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行
药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申
报与审批程序继续办理；符合规定的,SFDA
可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业
生产的该新药一并进行监测。
?新药进入监测期时,SFDA已经受理但尚未批
准其他申请人药物临床研究的，该项申请应当
予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提
出已有国家标准的药品注册申请。
第三节 进口药品、已有国家标准
药品注册管理
一、进口药品注册管理
?（一）申请进口条件
? 1、获得上市许可或经 SFDA批准
?申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在
生产国家或者地区的 上市许可 ；未在生产国家
或者地区获得上市许可,经 SFDA确认 该药品
安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。
? 2、符合 GMP
?申请进口的药品应当符合所在国家或者地区药
品生产质量管理规范及中国, 药品生产质量管
理规范, 的要求
? 3、药包材、原辅料来源合法,
（二）申请审批程序
? 填写, 药品注册申请表,,报送有关资料、样品、相
关证明文件 → SFDA→SFDA 形式审查 → 受理，发给受
理通知单 → 中国检所药品注册检验（ → SFDA现场考
察） → 复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送
SFDA → SFDA 全面审评 → 批准临床研究
? 临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变
更、补充资料 → SFDA→ 全面审评 → 发给, 进口药品
注册证, 或, 医药产品注册证, 。
（三）进口药品分包装的申报与审批
?1、定义
?指药品已在境外完成最终制剂过程，在
境内由大包装改为小包装，或者对已完
成内包装的药品进行外包装，放置说明
书、粘贴标签等。
2、进口药品分包装有关要求
?（ 1）申请进行分包装的药品已经取得了, 进
口药品注册证, 或者, 医药产品注册证, ；
?（ 2）该药品应当是 中国境内尚未生产的品种，
或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种；
?（ 3）同一制药厂商的同一品种应当由一个药
品生产企业分包装，期限一般不超过 5年
?（ 4）申请药品分包装，应当在该药品, 进口
药品注册证, 或者, 医药产品注册证, 有效期
满前 1年 以前提出。
3、接受分包装的药品生产企业条件
?必须持有, 药品生产许可证,,并取得
GMP认证证书；分包装的药品应当与受
托方, 药品生产许可证, 和, 药品生产
质量管理规范, 认证证书中载明的生产
范围一致。
4、申请与审批程序
?（ 1） 境外制药厂商应当与境内的药品生
产企业签订合同后, 向境内药厂所在地
省级药监局提出申请；
?（ 2） 省级药监局在规定时限内完成审核,
报送 SFDA；
?（ 3） SFDA对资料进行审查, 符合规定的
发给药品批准文号；
5、药品分包装质量管理
?（ 1）分包装的药品应执行 进口药品注册标准
?（ 2）分包装的前 3批产品应当送 SFDA指定的
药品检验所检验合格后方可销售
? （ 3）提供药品的境外制药厂商应对包装后的
药品质量负责，出现质量问题的,SFDA可以
撤销分包装药品的批准文号，必要时撤销该药
品的, 进口药品注册证, 或者, 医药产品注册
证, 。
6、委托加工的分包装管理
?接受境外制药厂商的委托，采用其提供
的制剂和包装材料在境内进行药品包装，
但不在境内销售使用的，由进行包装的
境内药品生产企业向所在地 省药监局提
出 申请，经批准后方可进行包装，并向
SFDA备案，但不发给药品批准文号。
二、已有国家标准药品的申报与审批
（一）条件
?申请人应当是持有, 药品生产许可证,,
,GMP,认证证书的药品生产企业。所申请的
药品应当与, 药品生产许可证, 和, GMP,认
证证书中载明的生产范围一致。
（二）有关规定
?新开办药品生产企业、药品生产企业新
建药品生产车间或者新增生产剂型，未
取得, GMP,认证证书的，必须在规定
的时限内取得, GMP,认证证书；逾期
未取得的，其药品批准文号自行废止，
并由 SFDA予以注销。
（三）申请审批程序
?申请人填写, 药品注册申请表, → 省 DA,形
式审查、现场考察、抽连续 3批样品 → 省药检
所样品检验 → SDA：予以受理发受理通知单 →
技术审评（ → 需临床研究者：, 药物临床研究
批件, → 临床研究结束报送有关资料） →
SFDA发, 药品注册批件, 对符合规定的，发
给药品批准文号
,GMP,认证证书中载明的生产范围一致。
（四）关于临床研究问题
?申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进
行临床研究。
?需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物
等效性试验； 需要用工艺和标准控制药品质量
的中成药和生物制品,应当进行临床试验。
?在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者
生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。
（五）不受理和暂停受理情况
?SFDA和省、自治区、直辖市药品监督管
理局 不受理依据试行标准提出的已有国
家标准的药品注册申请 。
?需要进一步评价药品疗效和安全性的已
有国家标准的药品注册申请,SFDA可以
暂停受理和审批。
三、非处方药的申报与审批
?（一）申请范围,
?申请注册的药品属于以下情形的，可以同时申
请为非处方药,
? 1、已有国家药品标准的非处方药的生产或者
进口；
? 2、经 SFDA确定的非处方药改变剂型，但不改
变适应症、给药剂量以及给药途径的药品；
? 3、使用 SFDA确定的非处方药活性成份组成新
的复方制剂。
（二）审批程序
?符合国家非处方药有关规定的注册申请，
SFDA在批准生产或者进口的同时，将该
药品确定为非处方药。
?不能按照非处方药申请注册的药品，经
广泛的临床应用后，方可申请转换为非
处方药。
（三）非处方药临床研究规定
?非处方药改变剂型，但不改变给药途径
的，且其制剂符合非处方药的要求的，
一般不需进行临床试验，但 口服固体制
剂 应当进行生物等效性试验。
?使用 SFDA确定的非处方药活性成份组成
新的复方制剂，应当说明其处方依据，
必要时应当进行临床试验。
（四）非处方药的说明书
?非处方药的说明书用语应当科学、易懂，
便于消费者自行判断、选择和使用该药
品，并必须经 SFDA核准 。
?非处方药的包装必须印有国家规定的非
处方药专有标识。
（五）非处方药转换为处方药
? 经 SFDA批准的非处方药，在使用中发
现不适合继续作为非处方药的,SFDA可
以将其转换为处方药。
第四节 药品补充申请和再注
册
一、药品补充申请的申报与审批
?（一）申请范围
? 变更药品批准证明文件及其所附药品标
准、药品说明书、标签内载明事项的，
以及改变生产工艺影响药品质量的，申
请人应当提出补充申请。
（二）申请人
?药品批准证明文件的持有人或者药品注
册申请人。
（三）审批机关
? 1、增加药品适应症或者功能主治、修改药品
标准、变更辅料等的补充申请，由省、自治区、
直辖市药品监督管理局提出审核意见，报送
SFDA审批，并通知申请人。
? 2、改变药品包装规格、变更企业名称、根据
SFDA的要求修改药品标准及说明书等的补充
申请，由 省级 DA审批，报送 SFDA备案，并通
知申请人。
? 3、进口药品的补充申请，由 SFDA审批。
二、药品的再注册
?（一）定义
? 药品的再注册，是指对药品批准证明文件有
效期满后继续生产、进口的药品实施的审批过
程。
?（二）主管机关
?药品生产企业向 省 DA提出，填写, 药品再注
册申请表,,并提供有关申报资料。
? 进口药品的再注册申请由申请人向 SFDA提出。
（三）不予再注册的情形,
? 1、未在规定时间内提出再注册申请的；
2、未完成 SFDA批准上市时提出的有关要求的；
3、未按照要求完成 IV期临床试验的；
4、未按照规定进行药品不良反应监测的；
5、经 SFDA再评价属于淘汰品种的；
6、按照, 药品管理法, 的规定属于撤销药品
批准证明文件的；
7、不具备, 药品管理法, 规定的生产条件的；
8、未按规定履行监测期责任的；
9、其他不符合有关规定的。
三、复审
?申请人对 SFDA作出的 不予批准 的决定有
异议的，可以在收到不予批准的通知之
日起 10日 内向 SFDA提出复审申请并说
明复审理由。
?复审申请的内容仅限于原申请事项。
?撤销原不予批准决定的，发给相应的药
品批准证明文件；维持原决定的,SFDA
不再受理再次的复审申请。
第五节 药品注册检验与药品
注册标准管理
一、药品注册检验的管理
?（一）定义
?申请药品注册必须进行药品注册检验。
?药品注册检验，包括对申请注册的药品进行 样
品检验和药品标准复核 。
?样品检验：是指药品检验所按照申请人申报的
药品标准对样品进行的检验。
?药品标准复核：是指药品检验所对申报的药品
标准中检验方法的可行性、科学性、设定的指
标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审
核工作。
（二）机构及分工
? 药品注册检验由 省级药品检验所 承担。进口
药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组
织实施。
?以下药品的注册检验由中国药品生物制品检定
所或者 SFDA指定的药品检验所承担,
? 1、中药材及其制剂，中药或者天然药物中提取的有效
成份及其制剂；
? 2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物
制品；
? 3、生物制品；
? 4,SFDA规定的其他药品。
二、药品注册标准的管理
?（一）定义
? 国家药品标准：国家为保证药品质量所制定
的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术
要求,包括 SFDA颁布的, 中华人民共和国药
典,,药品注册标准和其他药品标准 。
? 药品注册标准：是指 SFDA批准给申请人特定
药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须
执行该注册标准。
（二）药品试行标准的转正
?新药经批准生产后，其药品标准为试行
标准，试行期为 2年 。
?其他药品经批准后，需要进一步考察生
产工艺及产品质量稳定性的，其药品标
准也可批准为试行标准。
?生产试行标准的药品，药品生产企业应
当在试行期届满前 3个月,按照补充申请
的要求 向所在地省 DA提出转正申请
?标准试行截止期不同的同一品种,以先
到期的开始办理转正 。标准试行期未满
的品种，由国家药典委员会通知申请人
提前向省 DA办理转正申请。
（三）药品标准物质的管理
?药品标准物质：供药品标准中物理和化学测试
及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于
校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值
的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参
考品。
? 中国药品生物制品检定所 负责标定和管理国
家药品标准物质。中国药品生物制品检定所也
可以组织相关的省、自治区、直辖市药品检验
所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定。
第六节 GLP与 GCP
一,,药物非临床研究质量管理
规范,
GLP,Good Laboratory Practice
?2003年 6月 4日通过，自 2003年 9月 1日起
施行。 原 SDA1999年 10月 14日发布的
,药品非临床研究质量管理规范（试
行）, 同时废止。
?GLP的主要内容
?第一章 总 则
?第二章 组织机构和人员
?第三章 实验设施
?第四章 仪器设备和实验材料
?第五章 标准操作规程
?第六章 研究工作的实施
?第七章 资料档案
?第八章 监督检查
（一）实施 GLP的目的
? 为提高药品非临床研究的质量，确保
实验资料的真实性、完整性和可靠性，
保障人们用药安全。
（二） GLP适用范围
?适用于 为申请药品注册而进行的非临床
研究 。
SFDA负责组织实施对非临床安全性评价
研究机构的检查。
?凡为在中华人民共和国申请药品注册而
进行的非临床研究，都应接受药品监督
管理部门的监督检查。
（三） 术语定义
?1、非临床研究：为评价药物 安全性,在实验
室条件下，用实验系统进行的各种 毒性试验,
包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试
验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、
局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、
毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其
它试验。
?2、非临床安全性评价研究机构：系指从事药
物非临床研究的实验室。
?3、实验系统,
（四）组织机构和人员
?非临床安全性评价研究机构应建立完善的组织
管理体系，配备机构负责人、质量保证部门负
责人和相应的工作人员。
?非临床安全性评价研究机构负责人应具备医学、
药学或其它相关专业本科以上学历及相应的业
务素质和工作能力。
?非临床安全性评价研究机构应设立独立的质量
保证部门，其人员的数量根据非临床安全性评
价研究机构的规模而定。
二,,药物临床试验质量管理规
范,
GCP,Good Clinical Practice
?2003年 6月 4日经国家食品药品监督管理
局局务会审议通过，自 2003年 9月 1日起
施行。原 SFDA1999年 9月 1日发布的, 药
品临床试验管理规范, 同时废止。
?药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程
的标准规定, 包括方案设计, 组织实施, 监查,
稽查, 记录, 分析总结和报告 。
?凡进行各期临床试验, 人体生物利用度或生物
等效性试验, 均须按本规范执行 。
?所有以人为对象的研究必须符合, 世界医学大
会赫尔辛基宣言,,即公正、尊重人格、力求
使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
GCP的内容
? 第一章 总则
? 第二章 临床试验前的准备与必要条件
? 第三章 受试者的权益保障
? 第四章 试验方案
? 第五章 研究者的职责
? 第六章 申办者的职责
? 第七章 监查员的职责
? 第八章 记录与报告
? 第九章 数据管理与统计分析
? 第十章 试验用药品的管理
? 第十一章 质量保证
? 第十二章 多中心试验
? 第十三章 附 则
?用语的含义,
?临床试验 （ Clinical Trial）, 指任何在人
体 （ 病人或健康志愿者 ） 进行药物的系
统性研究, 以证实或揭示试验药物的作
用, 不良反应及 /或试验药物的吸收, 分
布, 代谢和排泄, 目的是确定试验药物
的疗效与安全性 。
?试验方案 （ Protocol）
?研究者手册 （ Investigators Brochure）
?知情同意 （ Informed Consent）
?知情同意书 （ Informed Consent Form）
?伦理委员会 （ Ethics Committee）
?研究者 （ Investigator）
?协调研究者 （ Coordinating Investigator）
?申办者 （ Sponsor）
?监查员 （ Monitor）
第七节 药品不良反应监测管理
一、药品不良反应的定义、分
类
1、定义
?ADR：合格药品在正常用法、用量下出现
的与用药目的无关的或意外的有害反应。
?可疑药品不良反应,是指怀疑而未确定
的不良反应 。
?严重药品不良反应：是指有下列情况之
一者,① 导致死亡或威胁生命的； ② 导
致持续性的或明显的残疾或机能不全的；
③ 导致先无异常或分娩缺陷的 。
?新的药品不良反应：是指药品使用说明
书或有关文献资料上未收载的不良反应。
2、分类
?A类药品不良反应（量变性异常）
?B类药品不良反应（质变性异常）
?药物相互作用所致不良反应
?迟现性不良反应（, 三致, 作用）
药品不良反应事件备忘
? 1930‘s，美国，磺胺酏剂事件,107人死亡
? 1950‘s，四环素广普抗菌口服药造成, 四环素牙,
? 1956年 —1961年，反应停，欧美、日本等国出
生万余, 海豹胎, 婴儿
? 1970—80‘s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药
导致永久性耳聋残疾
? 1990‘s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤
? ……
药物不良反应之害
—— 华西医大博士生之死
?2000年 5月 8日和 6月 29日，正在四川大
学华西医学中心临床医学院攻读博士学
位的田伟，因读博期间患上慢性乙型肝
炎的病情需要，根据医生的建议，先后
另次购买了英国葛兰素史克公司生产的
拉米夫定（贺普丁） 4盒服用。不想，仅
仅 20多天后反而病情加重。 2000年 9月
16日，田伟去世。
? 经过家人的调查发现，田伟所服用的贺普丁在中国上
市前后，有关该药不良反应严重及致人死亡的情况已
有公开报道。国外早有医生警告公众：服用该药可以
使慢性乙型肝炎患者体内的病毒有很高几率变异成另
一种毒力更强的肝炎病毒，最终危及生命。该药在美
国、新西兰等国销售时，使用说明书重和有关宣传中，
都有服用该药可能出现问题的风险警示。然后，在中
国销售时，药品说明书却宣称该药是, 首选药物,,
,安全性得到肯定,,, 副作用极少, 。而且该说明
书还声称：, 停止使用本品，肝炎病情可能加重, 。
?田家人认为，英国葛兰素史克公司故意
隐瞒至关重要的风险警示信息，剥夺了
田伟的知情权；田伟服用该药有严重不
良反应后，因为说明书的误导，却不敢
停药，最终死亡，英国葛兰素史克公司
应当承担相应责任,2002年 7月，将该
公司起诉之法院，索赔高达百万。
?2003年 9月 23日，成都市中级人民法院
对此案件进行了证据交换；在英国葛兰
素史克公司答辩状中称，田伟的死亡时
间是 2000年 9月 16日，作为田伟父母的
原告在死亡之前就知道田伟服用贺普丁
而产生不良反应，该案件已经超过法律
规定的 1年的诉讼时效，请求法院驳回原
告起诉。
关于, 康泰克,
?康泰克，主要成份：盐酸苯丙醇胺（ PPA）、扑尔
敏
?适应证：减轻由于感冒、上呼吸道变态反应和鼻窦
炎、枯草热引起的各种症状
?中美史克生产的康德、康泰克占有中国感冒药市场
80%-90%的份额，每年的销售额高达 10亿元 (RMB)
?美国于 2000年 11月 6日将含有 PPA的一款康泰克暂
停销售、使用
?国家药品监督管理局 2000年 11月 15日发布通告，暂
停生产、销售和使用
原因,
?根据国家药品不良反应监测中心提供的
现有统计资料及有关资料显示，服用含
苯丙醇胺 (简称 PPA，下同 )的药品制剂
易发生心律失常、高血压等严重心血管
系统不良反应；
?美国食品与药品管理局也有服用含 PPA
的药品发生出血性中风或脑出血病例的
报道。表明该药品制剂存在不安全问题。
?“史克, 发布了关于 PPA问题的声明，明确提
出：, 服从大局，大众健康为重, 。
?全面暂停向销售渠道提供上述两种含有 PPA的
药品制剂，同时全力配合国家药政部门的有关
后续工作。
?声明同时强调，康泰克品牌上市 11年来，积累
销售已超过 50亿粒，康得品牌上市也有 7年，
两种药品都已被广为使用。
中药 = 放心药?
?“药性平和，无毒副作用, !?
?“有病治病，无病健身, !?
?“纯天然制剂，绝无毒副作用, !?
中药 ≠ 放心药
?我国药品不良反应病例报告中，与传统
药物有关的病例数和死亡人数约占 5％；
在全国 123种医学、药学期刊和高等医药
院校学报中，有关中药不良反应报道的
例数,
1960－ 1979年 96例
1980－ 1989 年 2467例
1990－ 1997年 2546例
龙胆泻肝丸 ——清火良药？毒药？
? 龙胆泻肝丸是一个有悠久历史的配方，其中的, 关木
通, 引起肾损害，甚至导致尿毒症，这是近年发现的
事。
? 北京朝阳医院第一透析室靠透析维持生命的病人中，
其中一人是某军用机场现役军人崔进军的妻子，谈到
他妻子的病情时说，妻子是退役的女飞行员，病前身
体健康，他妻子因经常上火，间断服用龙胆泻肝丸大
半年后，身体不适。经协和医院诊断为马兜铃酸肾病，
现在已发展到尿毒症。崔进军强调说，他妻子是严格
按照药品说明书服用此药，仍然不幸得了尿毒症。
?2000年至 2002年，北京市药物不良反应
监测中心就收到了龙胆泻肝丸及含关木
通在内的药物不良反应 80多例。同时，
她提供了 2000年至 2001年间，见诸医学
刊物的 20多篇文献检索，其中因龙胆泻
肝丸导致肾损害的患者累计数字为 157例
?含马兜铃酸的中药材主要有关木通、广
防已、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨
风、朱砂莲等。值得注意的是，资料还
提示，长期小剂量服用含马兜铃酸药物，
不但可以导致慢性肾衰竭，而且还可能
致癌，尤其是泌尿系统及消化系统癌症，
如膀胱癌、肾盂及输尿管癌。
? 据了解，马兜铃酸造成的肾损害，医学上最初报道于
１９６４年，因其只是个例，所以未引起医务界的重
视。１９９３年，比利时医学界发现马兜铃酸导致肾
病，国外将其称为“中草药肾病”。
? １９９８年，南京军区总医院报告了关木通可引发慢
性肾损害的病例，引起了医务界的警觉。几位专门从
事肾内科研究的大夫说，包括龙胆泻肝丸之类含马兜
铃酸的中成药可以导致肾衰竭，各大医院的肾内科大
夫尽人皆知。在肾内科的学术年会上，甚至出现了关
于马兜铃酸肾病的专题，提请大家注意诊治。
? 此外，中华医学会肾脏病分会主任委员谌贻璞教授等
人，曾多次向有关部门反映龙胆泻肝丸导致尿毒症的
问题，并不断呼吁健全中药的检验手段，以图更为科
学地使用祖国传统医药。
?收集 2000-01国内医药学期刊报道中药不良
反应个案 937例
?中药注射剂致不良反应有 189例，以变态反应为
主,26例发生过敏性休克,2例死亡；
?中药（含中成药）致不良反应有 748例,44例发
生休克，死亡 23 例。
?不良反应发生与剂量过大，误用，炮制煎煮不当
有关，民间非医生用药是中药不良反应发生的一
个不可忽视的因素。
中药不良反应分析
二、药品不良反应监测范围
?1、上市 5年内的药品和列为国家重点监
测的药品须报告 所有可疑不良反应 ；
?2、上市 5年以上药品主要报告 严重、罕
见和新的不良反应
三、机构及职责
1、行政部门
?国家药监局主管全国药品不良反应监测工作；
?省药监局主管辖区内药品不良反应监测工作；
?各级卫生行政部门负责医疗机构药品不良反应
监测工作；
2、专业机构
?国家药品不良反应监测中心
?省药品不良反应监测中心
三、报告程序和要求
? 1、国家对药品不良反应实行 逐级、定期报告 制度,
? 药品生产、经营、使用中出现的一般不良反应，按 季
度 向省 ADR监测中心报告； 。
? 2、严重不良反应须 随时 报告,
? 严重、罕见、新的不良反应,15个工作日内向省
ADR监测中心报告；省 72小时内向国家 ADR监测中
心报告；
? 预防用药的不良反应群体或个病例，随时向当地部门
报告。
? 3、必要时可越级报告
第八节 药品专利保护
? 一、药品专利制度的建立
? 1978年, 开始筹建专利制度, 起草专利法 。
? 1980年我国加入世界知识产权组织 。
? 1984年 3月 12日全国人大常委会通过了, 中华人民共和国
专利法,, 1985年 4月 1日起施行 。
? 1985年我国加入了, 保护工业产权巴黎公约, 。
? 1992年 9月 4日全国人大常委会通过了专利法修正案, 对
专利法作了重要修改, 并于 1993年开始施行 。 修改后的
专利法扩大了专利保护的范围, 开始对药品和化学物质
实行产品的专利保护, 使专利的保护范围达到一个新水
平 。 2000年 8月 25日全国人大常委会第二次修正专利法 。
? 2001年 12月我国正式参加世界贸易组织，根据世贸组织
的, 与贸易有关的知识产权协定（ TRIPS）,
二、药品专利的类型
?发明, 实用新型及外观设计三类 。
?发明, 实用新型和外观设计在专利法上统称为
发明创造 。
?（ 一 ） 发明专利
? 1,产品发明
? 2,方法发明
?（ 二 ） 实用新型
?（ 三 ） 外观设计
三、授予专利权的条件
? 授予专利的发明和实用新型，应当具备 新
颖性、创造性和实用性
?,专利法, 规定不授予专利权的情形,
1,科学发现 。
2,智力活动的规则和方法 。
3,疾病的诊断和治疗方法 。
4,动物和植物品种 。
5．用原子核变换方法获得的物质。
四、专利权的保护范围、期限、
终止和无效
?（一）专利权的期限
?发明专利权,20年, 实用新型和外观设计专利权：
10年
?（ 二 ） 专利权的保护范围
?专利保护的是无形财产, 以其权利要求的内容为
准, 说明书及附图可以用于解释权利要求 。
?（ 三 ） 专利权的终止
?有以下几种情况：第一, 专利权期限届满自行终
止；第二, 专利权人以书面声明放弃其专利权；
第三, 专利权人不按时缴纳年费而终止 。
?（ 四 ） 专利权的无效宣告
五、专利保护
?（一）禁止他人未经专利人许可实施其专利
（二）进口权的规定
?专利权被授予后, 除法律另有规定的以外, 专
利权人有权阻止他人未经专利权人许可, 为上
述用途进口其专利产品或者进口依照其专利方
法直接获得的产品
?（ 三 ） 许可他人实施其专利权的权利
?（ 四 ） 转让其专利权的权利
?（ 五 ） 注明标记的权利
六, 药品注册中涉及该药品专
利问题处理原则
?申请人申请药品注册时应同时提交有关
专利的信息资料, 并提交对他人专利不
侵权的保证书 。 药品注册申请批准后发
生专利纠纷的, 当事人应当自行解决 。
?已获中国专利的药品, 其他申请人在该
药品专利期满前 2年内 可以提出申请 。
SFDA对符合规定的, 在专利期满后批准
生产或进口 。
七, 对未披露的试验数据保护
问题
?根据, 药品管理法实施条例, 35条规定, 对获
得生产或者销售含有新型化学成分药品许可的
生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的
试验数据和其他数据, SFDA自批准该许可之日
起 6年 内, 对其他未经已获得许可的申请人同
意, 使用其未披露数据的申请不予批准 。 但是
其他申请人自行取得数据的除外 。
?其他申请人在提出药品注册申请时, 应当承诺
所有试验数据均为自行取得并保证其真实性 。
第一节 药品注册管理的
历史发展
一、药品研究开发概述
?（一）药品研究开发内容（ Research and
Development,R&D）
? 1、研究开发新原料药
?新化学实体 （ New Chemical Entity,NCE）
?新分子实体（ New Molecular Entity,NME)
?新活性实体（ New Active Substances,NASs)
? 2,已知化学物用作新药
? 3,已上市药物结构改造 ——me-too药
? 4,已上市药物延伸性研究 ——新剂型、新适应症
? 5、新复方制剂 6、新中药 7、新工艺、新辅料
（二）新药开发的途径和方法
类型衍生化与系列设计
?一、寻求新的模型化合物，确定显效化学结构，
获得新结构的化合物，称作类型衍化 (Lead
generation)
?二、在某一确定模型化合物基础上，寻求系列
中最佳化合物，称作最佳化合物设计 (Lead
optimization)或系列设计 (Series design)。
系列设计为类型衍化的继续和发展；类型衍化
则为系列设计开辟新的设计条件和领域，两者
相辅相成，各有其重要作用。
模型化合物的发掘
?一、随机筛选与意外发现获得模型化合物
?二、由天然产物中获得模型化合物
?三、生命基础过程研究中发现模型化合物
?四、药物代谢中发现模型化合物
?五、由受体结构或模式推测模型化合物
?六、现有药物总结研究中发现模型化合物
类型衍化方法
?可分为定性和定量两大类。
?一、生物电子等排原理
?二、集合论 (Set theory)
?三、统计图象识别 (Patten recogition)：
又称模式识别
?四、三维空间设计
（三）新药研究开发的竞争与风险
?新药开发：高投入
一个有价值的新药，往往需要花费 10
－ 12年的时间，平均耗资大约在 3.5亿美
元左右
新药开发 —药品需求
1994年药品市场规模及人均用药水平
新药开发,高风险
?成功率低：即使已经进入临床试验阶段
的试验性新药（ IND）也有 1／ 3—1／ 2
要被淘汰出局
?药害事件不断，代价惨痛
二、药品注册管理法制化的发展
（一）几起重大药害事件
磺胺酏事件
反应停事件
斯蒙事件
（二）各国药品注册管理立法
?1、定义新药，明确药品注册范围；
?2、明确新药注册集中于中央政府卫生行
政部门（或有关部门）专门机构负责审
批注册；
?3、规定申请和审批程序；
?4、规定申请者必须提交的研究资料；
?5、制定各项试验研究指南；
?6、实行 GLP和 GCP
三、我国新药管理的法制化
? 1978年卫生部、国家医药管理局发布, 新药管理
办法, （试行）
? 1985年卫生部发布, 新药审批办法,
? 1999年 SDA修订发布, 新药审批办法,,, 新生
物制品审批办法,,, 新药保护和技术转让的规
定,,, 仿制药品审批办法,,, 进口药品管理办
法,
? 1999年 SDA发布, 药品非临床试验质量管理规范,
（试行）和, 药品临床试验管理规范, （试行）
? 2002年 SDA发布, 药品注册管理办法,
? 2003年 SFDA修订, 药物非临床研究质量管理规范,
（ GLP）,, 药物临床试验质量管理规范, （ GCP）
四、药品注册管理办法（试行）主要内容
?共十八章 208条，四个附件。
?第一章 总 则（ 1-6）
?第二章 药品注册的申请（ 7-15）
?第三章 药物的临床前研究（ 16-23）
?第四章 药物的临床研究（ 24-47）
?第五章 新药的申报与审批（ 48-79）
?第六章 已有国家标准药品的申报与审批（ 80-89）
?第七章 进口药品的申报与审批 （ 90-98）
?第八章 非处方药的申报与审批 （ 99-106）
?第九章 药品补充申请的申报与审批 （ 107-115）
?第十章 药品的再注册 （ 116-123）
?第十一章 新药的技术转让（ 124-136）
?第十二章 进口药品分包装的申报与审批 (137-148)
?第十三章 药品注册检验的管理（ 149-157）
?第十四章 药品注册标准的管理 （ 158-174）
?第十五章 药品注册时限的规定 （ 175-191）
?第十六章 复 审（ 192-194）
?第十七章 罚 则（ 195-200）
?第十八章 附 则（ 201-208）
?附件一：中药, 天然药物分类及申报资料要求
?附件二：化学药品注册分类及申报资料要求
?附件三：生物制品注册分类及申报资料项目要求
?附件四：药品补充申请注册事项及申报资料要求
五,,药品注册管理办法, 总则
?一、调整范围
?在中华人民共和国境内从事药物 研制和
临床研究, 申请药物临床研究, 药品生
产或者进口,以及进行 相关的药品注册
检验、监督管理,适用本办法（ 2）
二、有关术语定义
?1、药品注册,指依照法定程序，对拟上市
销售的药品的安全性、有效性、质量可控性
等进行系统评价，并作出是否同意进行 药物
临床研究、生产药品或者进口药品 决定的审
批过程,包括 对申请 变更 药品批准证明文件
及其附件中载明内容的审批
?2、药品注册申请人,指提出药品注册申请，
承担相应法律责任，并在该申请获得批准后
持有药品批准证明文件的机构。
?3、新药申请,未曾在中国境内 上市销售
药品的注册申请。已上市药品改变剂型、
改变给药途径的，按照新药管理。
?4、已有国家标准药品的申请,生产已经
由国家药品监督管理局颁布的正式标准
的药品注册申请。
?5、进口药品申请,在境外生产的药品在
中国上市销售的注册申请。
? 6、补充申请,新药申请、已有国家标准药品
的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增
加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批
过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申
请需进行相应变更的，以及 新药技术转让、进
口药品分包装、药品试行标准转正,按补充申
请办理。
?药品注册申请,新药申请、已有国家标准药品
申请、进口药品申请、补充申请统称 药品注册
申请
三、药品注册管理机构
?国家药品监督管理局 主管全国药品注册
管理工作, 负责对药物临床研究, 药品
生产和进口的 审批 。
? 省、自治区、直辖市药品监督管理局
受国家药品监督管理局的委托，对药品
注册申报资料的完整性、规范性和真实
性进行审核。
第二节 新药注册管理
一、新药的定义和注册分类
?（一）新药的定义
?新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。
?已生产的药品 ① 改变剂型,② 改变给药途径
的，亦按新药管理
（二）药品注册分类（附件）
? 1、中药、天然药物,11类
? （ 1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成
份及其制剂。
? （ 2）未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物
质制成的制剂。
? （ 3）中药材的代用品。
? （ 4）未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。
? （ 5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部
位制成的制剂。
? （ 6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。
? （ 7）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
? （ 8）改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
? （ 9）改变国内已上市销售药品剂型的制剂。
? （ 10）改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
? （ 11）已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
2、化学药品,6类
? 1）未在国内外上市销售的药品,
? （ 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；
? （ 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；
? （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其
制剂；
? （ 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；
? （ 5）新的复方制剂。
? 2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
? 3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,
? （ 1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；
? （ 2）已在国外上市销售的复方制剂；
? （ 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。
? 4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但
不改变其药理作用的原料药及其制剂 。
? 5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
? 6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。
3、生物制品
?（ 1）治疗用生物制品（ 15类）
?（ 2）预防用生物制品（ 15类）
二、新药临床前研究
?（一）临床前研究内容
?1、综述研究
?2、药学研究,
?1制备工艺,2理化性质,3纯度,4检验方
法,5处方筛选,6剂型,7稳定性,8质量
标准
?3、药理毒理研究
?1）主要药效学研究,
?2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它
作用
?3）毒理学研究
（ 1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）
（ 2）局部用药的毒性试验
（ 3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）
（ 4）药物依赖性试验
?4）药代动力学研究
要求：安全性评价遵循, 药物非临床研究质量管
理规范, (GLP)
（二）药品的命名
科学化、系统化、简单化
?化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、
汉语拼音
?中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名
?中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名
?生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名。
三、新药的临床研究
?药物临床研究必须经 SFDA批准后实施。
?药物临床研究包括临床试验和生物等效
性试验。
?临床研究必须执行, 药物临床试验质量
管理规范, （ GCP）。
（一）、临床试验 的分期及最低
病例数要求
临床试验分为 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 期。
（ 1） Ⅰ 期临床试验
?初步的临床药理学及人体安全性评价试
验。观察人体对于新药的耐受程度和药
物代谢动力学，为制定给药方案提供依
据。
?要求：开放试验；
?病例,20-30例。
（ 2） Ⅱ 期临床试验
?治疗作用初步评价阶段 。
?要求：盲法对照试验；
?病例,≥ 100对。
（ 3） Ⅲ 期临床试验
?治疗作用确证阶段 。
?要求：盲法对照和开放试验；
?病例：试验组 ≥ 300例。
（ 4） Ⅳ 期临床试验
?新药上市后由申请人自主进行的应用研
究阶段。其目的是考察在广泛的使用条
件下的药物的疗效和不良反应；评价在
普通或者特殊人群中使用的利益与风险
关系，改进给药剂量等
?要求：开放试验；
?病例,≥ 2000例
2、生物等效性试验,
? 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。
? 要求：盲法或开放试验；病例,18-24例
（二）药物临床试验场所
?申请人应从具有药物临床试验资格的机
构中选择进行临床试验
（三）临床研究用药制备和使
用管理
?临床试验药物应当在符合 GMP条件的车
间，严格按照 GMP要求制备、提供。申
请人对临床研究用药的质量负有全部责
任。临床研究药物使用由临床研究者负
责，必须保证按研究方案使用于受试者；
不得把药物交给任何非临床研究者。临
床研究用药物不得销售。
（四）按时向药品监督管理部
门报送资料
?临床研究方案及相关资料，应按规定在
临床研究实施前报送 SFDA和省级药品监
督管理局。申请人完成每期临床试验后，
应提交临床研究和统计分析报告。临床
研究时间超过 1年的，申请人每年都应提
交研究进展报告。
（五）临床研究批文的有效时限
?药物临床研究被批准后应当在 2年内实施，
逾期作废，应当重新申请。
（六）保障受试者安全
?临床研究机构和临床研究者有义务采取
必要措施，保障受试者安全。密切注意
药物不良反应，按照规定进行报告和处
理。出现大范围、非预期的药物不良反
应，或确证临床试验药物有严重质量问
题,SFDA或省级药品监督管理部门，可
以责令暂停或终止临床研究。
（七）境外申请人在中国进行国际多
中心药物临床研究的规定
? 1．临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已
进入 Ⅱ 期临床试验的药物； SFDA不受理境外申请人
提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多
中心药物临床研究申请。
2,SFDA可根据需要，要求申请人在中国首先进行 Ⅰ
期临床试验。
3．在进行临床研究时，在任何国家发现与该药物有关
的严重不良反应或非预期不良反应，申请人应按照有
关规定及时报告 SFDA。
4．临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报
告报送 SFDA。
5．国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国
进行药品注册申请，必须符合, 药品管理法,,, 药
品管理法实施条例, 及本办法有关临床研究的规定，
申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。
四、新药的申报与审批
?（一）新药申报与审批程序
新药注册申报与审批，分为临床研究申
报审批和生产上市申报审批。
?省级药品监督管理部门负责初审
?指定的药检所负责样品检验和申报的药
品标准复核
?SFDA负责对新药进行技术审批和所有资
料的全面审评
（二）新药审批有关规定
? 1．对下列新药申请可实行快速审批
（ 1）新的中药材及其制剂，中药或者天然药
物中提取的有效成分及其制剂
（ 2）未在国内外获准上市的化学原料药及其
制剂、生物制品
（ 3）抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病
的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药。
（ 4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。
?2．对报送材料的要求
? 申请新药注册所报送的资料应当完整、规
范、数据必须真实、可靠；
?引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称
及卷、期、页等；
?未公开发表的文献资料应当提供资料所有者
许可使用的证明文件。
?外文资料应当按照要求提供中文译本。
?3．联合研制的新药申报
?多个单位联合研制的新药，可以由其中的一
个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。
需要联合申请注册的，应当共同署名作为该
新药的申请人。
?除加快审批创新药物外，新药申请批准后每
个品种只能由一个单位生产，同一品种的不
同规格不得分由不同单位生产。
?4、新药临床研究的审批程序
?申请人填写, 药品注册申请表, → 省 DA,
形式审查、现场考察 → 省药检所：注册
检验（样品检验、标准复核） → SDA：
予以受理发受理通知单 → 技术审评 →
,药物临床研究批件,
? 5、新药生产的审批程序
?申请人报送临床研究资料等 → 省 DA,形式审
查、现场考察、抽连续 3批样 → 省药检所：注
册检验 → SDA：予以受理发受理通知单 → 全面
审评 →, 药物注册批件, → 新药证书，同时发
布药品注册标准和说明书 → （具, 药品生产许
可证者, ）药品批准文号
?样品生产要求：在具有, 药品生产许可证,,
,药品 GMP,认证证书的车间生产
?6．新药的药品说明书
?药品说明书由 SFDA根据申请人申报的资料
核准。
?药品生产企业应当对药品说明书的正确性与
准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全
性、有效性情况，必要时应当及时提出修改
药品说明书的申请。
?药品说明书必须按照 SFDA的规定印制。
（三）新药再注册
?新药批准文号有效期 5年，有效期届满，
需要继续生产的，申请人应当在有效期
届满前 6个月申请再注册。
?再注册申报审批由 SFDA委托省级药品监
督管理局负责。
五、新药监测期的管理
?（一）新药的监测期
? SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产
的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监
测。监测期内的新药,SFDA不批准其他企业生产
和进口。
? 新药进入监测期后,SFDA不再受理其他申请人同
品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管
理局应当将已经收到的申请退回申请人。
? 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超
过 5年。
（二）监测期新药的考察
?监测期内的新药，药品生产企业应当经常考
虑生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反
应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖
市药品监督管理局报告。
?省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新
药有严重质量问题、严重的或者非预期的不
良反应，应当立即组织调查，并报告 SFDA。
（三）涉及监测期新药其它药物
的申请审批
?设立监测期的新药从批准之日起 2年内没有生
产的,SFDA可以批准其他药品生产企业生产
该新药的申请，并继续进行监测。
?新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行
药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申
报与审批程序继续办理；符合规定的,SFDA
可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业
生产的该新药一并进行监测。
?新药进入监测期时,SFDA已经受理但尚未批
准其他申请人药物临床研究的，该项申请应当
予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提
出已有国家标准的药品注册申请。
第三节 进口药品、已有国家标准
药品注册管理
一、进口药品注册管理
?（一）申请进口条件
? 1、获得上市许可或经 SFDA批准
?申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在
生产国家或者地区的 上市许可 ；未在生产国家
或者地区获得上市许可,经 SFDA确认 该药品
安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。
? 2、符合 GMP
?申请进口的药品应当符合所在国家或者地区药
品生产质量管理规范及中国, 药品生产质量管
理规范, 的要求
? 3、药包材、原辅料来源合法,
（二）申请审批程序
? 填写, 药品注册申请表,,报送有关资料、样品、相
关证明文件 → SFDA→SFDA 形式审查 → 受理，发给受
理通知单 → 中国检所药品注册检验（ → SFDA现场考
察） → 复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送
SFDA → SFDA 全面审评 → 批准临床研究
? 临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变
更、补充资料 → SFDA→ 全面审评 → 发给, 进口药品
注册证, 或, 医药产品注册证, 。
（三）进口药品分包装的申报与审批
?1、定义
?指药品已在境外完成最终制剂过程，在
境内由大包装改为小包装，或者对已完
成内包装的药品进行外包装，放置说明
书、粘贴标签等。
2、进口药品分包装有关要求
?（ 1）申请进行分包装的药品已经取得了, 进
口药品注册证, 或者, 医药产品注册证, ；
?（ 2）该药品应当是 中国境内尚未生产的品种，
或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种；
?（ 3）同一制药厂商的同一品种应当由一个药
品生产企业分包装，期限一般不超过 5年
?（ 4）申请药品分包装，应当在该药品, 进口
药品注册证, 或者, 医药产品注册证, 有效期
满前 1年 以前提出。
3、接受分包装的药品生产企业条件
?必须持有, 药品生产许可证,,并取得
GMP认证证书；分包装的药品应当与受
托方, 药品生产许可证, 和, 药品生产
质量管理规范, 认证证书中载明的生产
范围一致。
4、申请与审批程序
?（ 1） 境外制药厂商应当与境内的药品生
产企业签订合同后, 向境内药厂所在地
省级药监局提出申请；
?（ 2） 省级药监局在规定时限内完成审核,
报送 SFDA；
?（ 3） SFDA对资料进行审查, 符合规定的
发给药品批准文号；
5、药品分包装质量管理
?（ 1）分包装的药品应执行 进口药品注册标准
?（ 2）分包装的前 3批产品应当送 SFDA指定的
药品检验所检验合格后方可销售
? （ 3）提供药品的境外制药厂商应对包装后的
药品质量负责，出现质量问题的,SFDA可以
撤销分包装药品的批准文号，必要时撤销该药
品的, 进口药品注册证, 或者, 医药产品注册
证, 。
6、委托加工的分包装管理
?接受境外制药厂商的委托，采用其提供
的制剂和包装材料在境内进行药品包装，
但不在境内销售使用的，由进行包装的
境内药品生产企业向所在地 省药监局提
出 申请，经批准后方可进行包装，并向
SFDA备案，但不发给药品批准文号。
二、已有国家标准药品的申报与审批
（一）条件
?申请人应当是持有, 药品生产许可证,,
,GMP,认证证书的药品生产企业。所申请的
药品应当与, 药品生产许可证, 和, GMP,认
证证书中载明的生产范围一致。
（二）有关规定
?新开办药品生产企业、药品生产企业新
建药品生产车间或者新增生产剂型，未
取得, GMP,认证证书的，必须在规定
的时限内取得, GMP,认证证书；逾期
未取得的，其药品批准文号自行废止，
并由 SFDA予以注销。
（三）申请审批程序
?申请人填写, 药品注册申请表, → 省 DA,形
式审查、现场考察、抽连续 3批样品 → 省药检
所样品检验 → SDA：予以受理发受理通知单 →
技术审评（ → 需临床研究者：, 药物临床研究
批件, → 临床研究结束报送有关资料） →
SFDA发, 药品注册批件, 对符合规定的，发
给药品批准文号
,GMP,认证证书中载明的生产范围一致。
（四）关于临床研究问题
?申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进
行临床研究。
?需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物
等效性试验； 需要用工艺和标准控制药品质量
的中成药和生物制品,应当进行临床试验。
?在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者
生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。
（五）不受理和暂停受理情况
?SFDA和省、自治区、直辖市药品监督管
理局 不受理依据试行标准提出的已有国
家标准的药品注册申请 。
?需要进一步评价药品疗效和安全性的已
有国家标准的药品注册申请,SFDA可以
暂停受理和审批。
三、非处方药的申报与审批
?（一）申请范围,
?申请注册的药品属于以下情形的，可以同时申
请为非处方药,
? 1、已有国家药品标准的非处方药的生产或者
进口；
? 2、经 SFDA确定的非处方药改变剂型，但不改
变适应症、给药剂量以及给药途径的药品；
? 3、使用 SFDA确定的非处方药活性成份组成新
的复方制剂。
（二）审批程序
?符合国家非处方药有关规定的注册申请，
SFDA在批准生产或者进口的同时，将该
药品确定为非处方药。
?不能按照非处方药申请注册的药品，经
广泛的临床应用后，方可申请转换为非
处方药。
（三）非处方药临床研究规定
?非处方药改变剂型，但不改变给药途径
的，且其制剂符合非处方药的要求的，
一般不需进行临床试验，但 口服固体制
剂 应当进行生物等效性试验。
?使用 SFDA确定的非处方药活性成份组成
新的复方制剂，应当说明其处方依据，
必要时应当进行临床试验。
（四）非处方药的说明书
?非处方药的说明书用语应当科学、易懂，
便于消费者自行判断、选择和使用该药
品，并必须经 SFDA核准 。
?非处方药的包装必须印有国家规定的非
处方药专有标识。
（五）非处方药转换为处方药
? 经 SFDA批准的非处方药，在使用中发
现不适合继续作为非处方药的,SFDA可
以将其转换为处方药。
第四节 药品补充申请和再注
册
一、药品补充申请的申报与审批
?（一）申请范围
? 变更药品批准证明文件及其所附药品标
准、药品说明书、标签内载明事项的，
以及改变生产工艺影响药品质量的，申
请人应当提出补充申请。
（二）申请人
?药品批准证明文件的持有人或者药品注
册申请人。
（三）审批机关
? 1、增加药品适应症或者功能主治、修改药品
标准、变更辅料等的补充申请，由省、自治区、
直辖市药品监督管理局提出审核意见，报送
SFDA审批，并通知申请人。
? 2、改变药品包装规格、变更企业名称、根据
SFDA的要求修改药品标准及说明书等的补充
申请，由 省级 DA审批，报送 SFDA备案，并通
知申请人。
? 3、进口药品的补充申请，由 SFDA审批。
二、药品的再注册
?（一）定义
? 药品的再注册，是指对药品批准证明文件有
效期满后继续生产、进口的药品实施的审批过
程。
?（二）主管机关
?药品生产企业向 省 DA提出，填写, 药品再注
册申请表,,并提供有关申报资料。
? 进口药品的再注册申请由申请人向 SFDA提出。
（三）不予再注册的情形,
? 1、未在规定时间内提出再注册申请的；
2、未完成 SFDA批准上市时提出的有关要求的；
3、未按照要求完成 IV期临床试验的；
4、未按照规定进行药品不良反应监测的；
5、经 SFDA再评价属于淘汰品种的；
6、按照, 药品管理法, 的规定属于撤销药品
批准证明文件的；
7、不具备, 药品管理法, 规定的生产条件的；
8、未按规定履行监测期责任的；
9、其他不符合有关规定的。
三、复审
?申请人对 SFDA作出的 不予批准 的决定有
异议的，可以在收到不予批准的通知之
日起 10日 内向 SFDA提出复审申请并说
明复审理由。
?复审申请的内容仅限于原申请事项。
?撤销原不予批准决定的，发给相应的药
品批准证明文件；维持原决定的,SFDA
不再受理再次的复审申请。
第五节 药品注册检验与药品
注册标准管理
一、药品注册检验的管理
?（一）定义
?申请药品注册必须进行药品注册检验。
?药品注册检验，包括对申请注册的药品进行 样
品检验和药品标准复核 。
?样品检验：是指药品检验所按照申请人申报的
药品标准对样品进行的检验。
?药品标准复核：是指药品检验所对申报的药品
标准中检验方法的可行性、科学性、设定的指
标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审
核工作。
（二）机构及分工
? 药品注册检验由 省级药品检验所 承担。进口
药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组
织实施。
?以下药品的注册检验由中国药品生物制品检定
所或者 SFDA指定的药品检验所承担,
? 1、中药材及其制剂，中药或者天然药物中提取的有效
成份及其制剂；
? 2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物
制品；
? 3、生物制品；
? 4,SFDA规定的其他药品。
二、药品注册标准的管理
?（一）定义
? 国家药品标准：国家为保证药品质量所制定
的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术
要求,包括 SFDA颁布的, 中华人民共和国药
典,,药品注册标准和其他药品标准 。
? 药品注册标准：是指 SFDA批准给申请人特定
药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须
执行该注册标准。
（二）药品试行标准的转正
?新药经批准生产后，其药品标准为试行
标准，试行期为 2年 。
?其他药品经批准后，需要进一步考察生
产工艺及产品质量稳定性的，其药品标
准也可批准为试行标准。
?生产试行标准的药品，药品生产企业应
当在试行期届满前 3个月,按照补充申请
的要求 向所在地省 DA提出转正申请
?标准试行截止期不同的同一品种,以先
到期的开始办理转正 。标准试行期未满
的品种，由国家药典委员会通知申请人
提前向省 DA办理转正申请。
（三）药品标准物质的管理
?药品标准物质：供药品标准中物理和化学测试
及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于
校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值
的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参
考品。
? 中国药品生物制品检定所 负责标定和管理国
家药品标准物质。中国药品生物制品检定所也
可以组织相关的省、自治区、直辖市药品检验
所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定。
第六节 GLP与 GCP
一,,药物非临床研究质量管理
规范,
GLP,Good Laboratory Practice
?2003年 6月 4日通过，自 2003年 9月 1日起
施行。 原 SDA1999年 10月 14日发布的
,药品非临床研究质量管理规范（试
行）, 同时废止。
?GLP的主要内容
?第一章 总 则
?第二章 组织机构和人员
?第三章 实验设施
?第四章 仪器设备和实验材料
?第五章 标准操作规程
?第六章 研究工作的实施
?第七章 资料档案
?第八章 监督检查
（一）实施 GLP的目的
? 为提高药品非临床研究的质量，确保
实验资料的真实性、完整性和可靠性，
保障人们用药安全。
（二） GLP适用范围
?适用于 为申请药品注册而进行的非临床
研究 。
SFDA负责组织实施对非临床安全性评价
研究机构的检查。
?凡为在中华人民共和国申请药品注册而
进行的非临床研究，都应接受药品监督
管理部门的监督检查。
（三） 术语定义
?1、非临床研究：为评价药物 安全性,在实验
室条件下，用实验系统进行的各种 毒性试验,
包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试
验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、
局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、
毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其
它试验。
?2、非临床安全性评价研究机构：系指从事药
物非临床研究的实验室。
?3、实验系统,
（四）组织机构和人员
?非临床安全性评价研究机构应建立完善的组织
管理体系，配备机构负责人、质量保证部门负
责人和相应的工作人员。
?非临床安全性评价研究机构负责人应具备医学、
药学或其它相关专业本科以上学历及相应的业
务素质和工作能力。
?非临床安全性评价研究机构应设立独立的质量
保证部门，其人员的数量根据非临床安全性评
价研究机构的规模而定。
二,,药物临床试验质量管理规
范,
GCP,Good Clinical Practice
?2003年 6月 4日经国家食品药品监督管理
局局务会审议通过，自 2003年 9月 1日起
施行。原 SFDA1999年 9月 1日发布的, 药
品临床试验管理规范, 同时废止。
?药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程
的标准规定, 包括方案设计, 组织实施, 监查,
稽查, 记录, 分析总结和报告 。
?凡进行各期临床试验, 人体生物利用度或生物
等效性试验, 均须按本规范执行 。
?所有以人为对象的研究必须符合, 世界医学大
会赫尔辛基宣言,,即公正、尊重人格、力求
使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
GCP的内容
? 第一章 总则
? 第二章 临床试验前的准备与必要条件
? 第三章 受试者的权益保障
? 第四章 试验方案
? 第五章 研究者的职责
? 第六章 申办者的职责
? 第七章 监查员的职责
? 第八章 记录与报告
? 第九章 数据管理与统计分析
? 第十章 试验用药品的管理
? 第十一章 质量保证
? 第十二章 多中心试验
? 第十三章 附 则
?用语的含义,
?临床试验 （ Clinical Trial）, 指任何在人
体 （ 病人或健康志愿者 ） 进行药物的系
统性研究, 以证实或揭示试验药物的作
用, 不良反应及 /或试验药物的吸收, 分
布, 代谢和排泄, 目的是确定试验药物
的疗效与安全性 。
?试验方案 （ Protocol）
?研究者手册 （ Investigators Brochure）
?知情同意 （ Informed Consent）
?知情同意书 （ Informed Consent Form）
?伦理委员会 （ Ethics Committee）
?研究者 （ Investigator）
?协调研究者 （ Coordinating Investigator）
?申办者 （ Sponsor）
?监查员 （ Monitor）
第七节 药品不良反应监测管理
一、药品不良反应的定义、分
类
1、定义
?ADR：合格药品在正常用法、用量下出现
的与用药目的无关的或意外的有害反应。
?可疑药品不良反应,是指怀疑而未确定
的不良反应 。
?严重药品不良反应：是指有下列情况之
一者,① 导致死亡或威胁生命的； ② 导
致持续性的或明显的残疾或机能不全的；
③ 导致先无异常或分娩缺陷的 。
?新的药品不良反应：是指药品使用说明
书或有关文献资料上未收载的不良反应。
2、分类
?A类药品不良反应（量变性异常）
?B类药品不良反应（质变性异常）
?药物相互作用所致不良反应
?迟现性不良反应（, 三致, 作用）
药品不良反应事件备忘
? 1930‘s，美国，磺胺酏剂事件,107人死亡
? 1950‘s，四环素广普抗菌口服药造成, 四环素牙,
? 1956年 —1961年，反应停，欧美、日本等国出
生万余, 海豹胎, 婴儿
? 1970—80‘s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药
导致永久性耳聋残疾
? 1990‘s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤
? ……
药物不良反应之害
—— 华西医大博士生之死
?2000年 5月 8日和 6月 29日，正在四川大
学华西医学中心临床医学院攻读博士学
位的田伟，因读博期间患上慢性乙型肝
炎的病情需要，根据医生的建议，先后
另次购买了英国葛兰素史克公司生产的
拉米夫定（贺普丁） 4盒服用。不想，仅
仅 20多天后反而病情加重。 2000年 9月
16日，田伟去世。
? 经过家人的调查发现，田伟所服用的贺普丁在中国上
市前后，有关该药不良反应严重及致人死亡的情况已
有公开报道。国外早有医生警告公众：服用该药可以
使慢性乙型肝炎患者体内的病毒有很高几率变异成另
一种毒力更强的肝炎病毒，最终危及生命。该药在美
国、新西兰等国销售时，使用说明书重和有关宣传中，
都有服用该药可能出现问题的风险警示。然后，在中
国销售时，药品说明书却宣称该药是, 首选药物,,
,安全性得到肯定,,, 副作用极少, 。而且该说明
书还声称：, 停止使用本品，肝炎病情可能加重, 。
?田家人认为，英国葛兰素史克公司故意
隐瞒至关重要的风险警示信息，剥夺了
田伟的知情权；田伟服用该药有严重不
良反应后，因为说明书的误导，却不敢
停药，最终死亡，英国葛兰素史克公司
应当承担相应责任,2002年 7月，将该
公司起诉之法院，索赔高达百万。
?2003年 9月 23日，成都市中级人民法院
对此案件进行了证据交换；在英国葛兰
素史克公司答辩状中称，田伟的死亡时
间是 2000年 9月 16日，作为田伟父母的
原告在死亡之前就知道田伟服用贺普丁
而产生不良反应，该案件已经超过法律
规定的 1年的诉讼时效，请求法院驳回原
告起诉。
关于, 康泰克,
?康泰克，主要成份：盐酸苯丙醇胺（ PPA）、扑尔
敏
?适应证：减轻由于感冒、上呼吸道变态反应和鼻窦
炎、枯草热引起的各种症状
?中美史克生产的康德、康泰克占有中国感冒药市场
80%-90%的份额，每年的销售额高达 10亿元 (RMB)
?美国于 2000年 11月 6日将含有 PPA的一款康泰克暂
停销售、使用
?国家药品监督管理局 2000年 11月 15日发布通告，暂
停生产、销售和使用
原因,
?根据国家药品不良反应监测中心提供的
现有统计资料及有关资料显示，服用含
苯丙醇胺 (简称 PPA，下同 )的药品制剂
易发生心律失常、高血压等严重心血管
系统不良反应；
?美国食品与药品管理局也有服用含 PPA
的药品发生出血性中风或脑出血病例的
报道。表明该药品制剂存在不安全问题。
?“史克, 发布了关于 PPA问题的声明，明确提
出：, 服从大局，大众健康为重, 。
?全面暂停向销售渠道提供上述两种含有 PPA的
药品制剂，同时全力配合国家药政部门的有关
后续工作。
?声明同时强调，康泰克品牌上市 11年来，积累
销售已超过 50亿粒，康得品牌上市也有 7年，
两种药品都已被广为使用。
中药 = 放心药?
?“药性平和，无毒副作用, !?
?“有病治病，无病健身, !?
?“纯天然制剂，绝无毒副作用, !?
中药 ≠ 放心药
?我国药品不良反应病例报告中，与传统
药物有关的病例数和死亡人数约占 5％；
在全国 123种医学、药学期刊和高等医药
院校学报中，有关中药不良反应报道的
例数,
1960－ 1979年 96例
1980－ 1989 年 2467例
1990－ 1997年 2546例
龙胆泻肝丸 ——清火良药？毒药？
? 龙胆泻肝丸是一个有悠久历史的配方，其中的, 关木
通, 引起肾损害，甚至导致尿毒症，这是近年发现的
事。
? 北京朝阳医院第一透析室靠透析维持生命的病人中，
其中一人是某军用机场现役军人崔进军的妻子，谈到
他妻子的病情时说，妻子是退役的女飞行员，病前身
体健康，他妻子因经常上火，间断服用龙胆泻肝丸大
半年后，身体不适。经协和医院诊断为马兜铃酸肾病，
现在已发展到尿毒症。崔进军强调说，他妻子是严格
按照药品说明书服用此药，仍然不幸得了尿毒症。
?2000年至 2002年，北京市药物不良反应
监测中心就收到了龙胆泻肝丸及含关木
通在内的药物不良反应 80多例。同时，
她提供了 2000年至 2001年间，见诸医学
刊物的 20多篇文献检索，其中因龙胆泻
肝丸导致肾损害的患者累计数字为 157例
?含马兜铃酸的中药材主要有关木通、广
防已、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨
风、朱砂莲等。值得注意的是，资料还
提示，长期小剂量服用含马兜铃酸药物，
不但可以导致慢性肾衰竭，而且还可能
致癌，尤其是泌尿系统及消化系统癌症，
如膀胱癌、肾盂及输尿管癌。
? 据了解，马兜铃酸造成的肾损害，医学上最初报道于
１９６４年，因其只是个例，所以未引起医务界的重
视。１９９３年，比利时医学界发现马兜铃酸导致肾
病，国外将其称为“中草药肾病”。
? １９９８年，南京军区总医院报告了关木通可引发慢
性肾损害的病例，引起了医务界的警觉。几位专门从
事肾内科研究的大夫说，包括龙胆泻肝丸之类含马兜
铃酸的中成药可以导致肾衰竭，各大医院的肾内科大
夫尽人皆知。在肾内科的学术年会上，甚至出现了关
于马兜铃酸肾病的专题，提请大家注意诊治。
? 此外，中华医学会肾脏病分会主任委员谌贻璞教授等
人，曾多次向有关部门反映龙胆泻肝丸导致尿毒症的
问题，并不断呼吁健全中药的检验手段，以图更为科
学地使用祖国传统医药。
?收集 2000-01国内医药学期刊报道中药不良
反应个案 937例
?中药注射剂致不良反应有 189例，以变态反应为
主,26例发生过敏性休克,2例死亡；
?中药（含中成药）致不良反应有 748例,44例发
生休克，死亡 23 例。
?不良反应发生与剂量过大，误用，炮制煎煮不当
有关，民间非医生用药是中药不良反应发生的一
个不可忽视的因素。
中药不良反应分析
二、药品不良反应监测范围
?1、上市 5年内的药品和列为国家重点监
测的药品须报告 所有可疑不良反应 ；
?2、上市 5年以上药品主要报告 严重、罕
见和新的不良反应
三、机构及职责
1、行政部门
?国家药监局主管全国药品不良反应监测工作；
?省药监局主管辖区内药品不良反应监测工作；
?各级卫生行政部门负责医疗机构药品不良反应
监测工作；
2、专业机构
?国家药品不良反应监测中心
?省药品不良反应监测中心
三、报告程序和要求
? 1、国家对药品不良反应实行 逐级、定期报告 制度,
? 药品生产、经营、使用中出现的一般不良反应，按 季
度 向省 ADR监测中心报告； 。
? 2、严重不良反应须 随时 报告,
? 严重、罕见、新的不良反应,15个工作日内向省
ADR监测中心报告；省 72小时内向国家 ADR监测中
心报告；
? 预防用药的不良反应群体或个病例，随时向当地部门
报告。
? 3、必要时可越级报告
第八节 药品专利保护
? 一、药品专利制度的建立
? 1978年, 开始筹建专利制度, 起草专利法 。
? 1980年我国加入世界知识产权组织 。
? 1984年 3月 12日全国人大常委会通过了, 中华人民共和国
专利法,, 1985年 4月 1日起施行 。
? 1985年我国加入了, 保护工业产权巴黎公约, 。
? 1992年 9月 4日全国人大常委会通过了专利法修正案, 对
专利法作了重要修改, 并于 1993年开始施行 。 修改后的
专利法扩大了专利保护的范围, 开始对药品和化学物质
实行产品的专利保护, 使专利的保护范围达到一个新水
平 。 2000年 8月 25日全国人大常委会第二次修正专利法 。
? 2001年 12月我国正式参加世界贸易组织，根据世贸组织
的, 与贸易有关的知识产权协定（ TRIPS）,
二、药品专利的类型
?发明, 实用新型及外观设计三类 。
?发明, 实用新型和外观设计在专利法上统称为
发明创造 。
?（ 一 ） 发明专利
? 1,产品发明
? 2,方法发明
?（ 二 ） 实用新型
?（ 三 ） 外观设计
三、授予专利权的条件
? 授予专利的发明和实用新型，应当具备 新
颖性、创造性和实用性
?,专利法, 规定不授予专利权的情形,
1,科学发现 。
2,智力活动的规则和方法 。
3,疾病的诊断和治疗方法 。
4,动物和植物品种 。
5．用原子核变换方法获得的物质。
四、专利权的保护范围、期限、
终止和无效
?（一）专利权的期限
?发明专利权,20年, 实用新型和外观设计专利权：
10年
?（ 二 ） 专利权的保护范围
?专利保护的是无形财产, 以其权利要求的内容为
准, 说明书及附图可以用于解释权利要求 。
?（ 三 ） 专利权的终止
?有以下几种情况：第一, 专利权期限届满自行终
止；第二, 专利权人以书面声明放弃其专利权；
第三, 专利权人不按时缴纳年费而终止 。
?（ 四 ） 专利权的无效宣告
五、专利保护
?（一）禁止他人未经专利人许可实施其专利
（二）进口权的规定
?专利权被授予后, 除法律另有规定的以外, 专
利权人有权阻止他人未经专利权人许可, 为上
述用途进口其专利产品或者进口依照其专利方
法直接获得的产品
?（ 三 ） 许可他人实施其专利权的权利
?（ 四 ） 转让其专利权的权利
?（ 五 ） 注明标记的权利
六, 药品注册中涉及该药品专
利问题处理原则
?申请人申请药品注册时应同时提交有关
专利的信息资料, 并提交对他人专利不
侵权的保证书 。 药品注册申请批准后发
生专利纠纷的, 当事人应当自行解决 。
?已获中国专利的药品, 其他申请人在该
药品专利期满前 2年内 可以提出申请 。
SFDA对符合规定的, 在专利期满后批准
生产或进口 。
七, 对未披露的试验数据保护
问题
?根据, 药品管理法实施条例, 35条规定, 对获
得生产或者销售含有新型化学成分药品许可的
生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的
试验数据和其他数据, SFDA自批准该许可之日
起 6年 内, 对其他未经已获得许可的申请人同
意, 使用其未披露数据的申请不予批准 。 但是
其他申请人自行取得数据的除外 。
?其他申请人在提出药品注册申请时, 应当承诺
所有试验数据均为自行取得并保证其真实性 。
