肺水肿形成和消散的新机制 白春学 肺内正常的解剖和生理机制保持肺间质水分恒定和肺泡处于理想的湿润状态，以利于完成肺的各种功能。如果某些原因引起肺血管外液体量过度增多甚至渗入肺泡，引起生理功能紊乱，即称为肺水肿。在80年代中期以前，人们认为液体通过肺泡上皮是完全依赖于静力的被动过程，即肺毛细血管静水压和/或血气屏障通透性增加引起肺间质的液体量超过其容纳能力后，就会出现肺泡水肿。虽然也认识到与肺毛细血管内皮比较，肺泡上皮屏障对蛋白和液体转运的阻力较大，但忽略了肺泡上皮还有主动转运离子清除肺泡内液体的能力。当Matthay等人[1]发现羊肺泡上皮具有主动清除肺泡内液体的作用后，这一认识才受到了挑战。近来的研究[2，3]发现，肺泡内还存在4种特异性水转运蛋白或称为水通道蛋白（Aquaporin，AQP）1，3, 4，5可加速水的转运。使人们对肺水肿形成和消散机制的认识达到了分子水平，为进一步提高肺水肿的治疗效果提供了重要的参考意见。 肺内液体交换的形态学基础 肺泡表面为上皮细胞，约90%的肺泡表面被扁平Ⅰ型肺泡细胞覆盖，其余为Ⅱ型肺泡细胞（附图）。细胞间连接紧密，正常情况下液体不能透过。Ⅱ型肺 附图 ————————————— 作者单位：200032 上海，复旦大学附属中山医院肺科 泡细胞含有丰富的磷脂类物质，主要成分是二软脂酰卵磷脂，其分泌物进入肺泡，在其表面形成一薄层减低肺泡表面张力的肺泡表面活性物质，维持肺泡扩张，并有防止肺泡周围间质液向肺泡腔渗漏的功能。Ⅱ型肺泡细胞除了分泌表面活性物质外，还参与钠运输。钠先通过肺泡腔侧的氨氯吡嗪咪(amiloride)敏感性钠通道进入细胞内，再由位于基底膜侧的Na,K-ATP酶将其泵入肺间质[5]。肺毛细血管内衬着薄而扁平的内皮细胞，内皮细胞间的连接较为疏松，允许少量液体和某些蛋白质颗粒通过。 近来的研究[2]还发现，支气管肺泡上皮表达4种水通道蛋白，参与肺泡液体交换。其中AQP1位于肺毛细血管内皮细胞，AQP3位于气管、支气管粘膜上皮基底边膜，AQP4位于小气道粘膜上皮基底边膜，AQP5位于I型肺泡细胞膜。早期应用冰冻蚀刻电子显微镜技术[2]研究提示，AQP1在质膜上以四聚体形式存在。AQP1蛋白结晶成功后，电子晶体衍射图分析发现每个单体功能均独立。每个单体肽链跨越细胞膜6次，并围绕形成腔型，中间可能即是水分子穿越的孔道[2]，直径大约0.6 nm。氨基酸链在膜两侧形成5个环形结构(LoopA，B，C，D，E)。所有水通道家族成员在B、E环上均含有由3个氨基酸Asn-pro-Ala形成的模体符，此模体符附近的氨基酸序列在所有水通道中均高度保守。位于红细胞和肾近曲小管的水通道AQP1可被HgCl2抑制，这也解释了早期应用HgCl2作为利尿剂的机理。 肺水肿形成和消散的被动机制 无肺泡液体清除时，控制水分通过生物半透膜的各种因素可用Starling公式概括。当将其应用到肺并考虑到滤过面积和回收液体至血管内的机制时，可改写为下面公式[4]： EVLW={(SA×Lp)[(Pmv-Ppmv)-σ(πmv-πpmv)]}-Flymph 式中EVLW为肺血管外液体含量；SA为滤过面积；Lp为水流体静力传导率；Pmv和Ppmv分别为微血管内和微血管周围静水压；σ为蛋白反射系数；πmv和πpmv分别为微血管内和微血管周围胶体渗透压；Flymph为淋巴流量，概括了所有将液体回收到血管内的机制。 SA×Lp=Kf ，是水滤过系数。虽然很难测定SA和Lp，但其中强调了SA对肺内液体全面平衡的重要性。反射系数表示血管对蛋白的通透性。如果半透膜完全阻止可产生渗透压的蛋白通过，σ值为1.0，相反，如其对蛋白的滤过没有阻力，σ值为0。因此，σ值可反映血管通透性变化影响渗透压梯度，进而涉及肺血管内外液体流动的作用。肺血管内皮的σ值为0.9，肺泡上皮的σ值为1.0。因此，在某种程度上内皮较肺泡上皮容易滤出液体，导致肺间质水肿发生在肺泡水肿前。如果SA，Lp，Pmv和πpmv部分或全部增加，其它因素不变，EVLW即增多。Ppmv，σ，πmv和Flymph的减少也产生同样效应。由于重力和肺机械特性的影响，肺内各部位的Pmv和Ppmv并不是均匀一致的。 正常时，尽管肺微血管和间质静水压力受姿势、重力、肺容量乃至循环液体量变化的影响，但肺间质和肺泡均能保持理想的湿润状态。这是由于淋巴系统、肺间质蛋白和顺应性的特征有助于对抗液体潴留和连续不断地清除肺内多余的水分。肺血管静水压力和通透性增加时，淋巴流量可增加10倍以上。起次要作用的是间质蛋白的稀释效应。它是由微血管内静水压力升高后致液体滤过增多引起，降低πpmv，反过来减少净滤过量，但对血管通透性增加引起的肺水肿不起作用。预防肺水肿的另一因素是顺应性变化效应。肺间质中紧密连接的凝胶结构不易变形，顺应性差，肺间质轻度积液后压力即迅速升高，阻止进一步滤过。但同时由于间质腔扩大范围小，移除肺间质水分的速度赶不上微血管滤出的速度时，易发生肺泡水肿。 肺水肿消散的主动机制 但是，上述的机制不能解释肺泡上皮具有主动清除肺泡内液体的能力[1]，而且有研究[5]表明，肺泡II型细胞可将钠从肺泡腔侧转移到基底膜侧，通过肺泡表面的氨氯吡嗪咪（Amiloride）敏感性钠通道进入细胞内，再由位于该处的Na，K－ATP酶泵入肺间质，同时带动液体转运，最后将肺泡内液体清除到肺泡外。这一机制可概括为肺泡液体主动清除机制,可在一定程度上弥补肺泡液体被动清除机制的不足。 不同种属动物的肺泡液体主动清除功能存在着明显差别，大鼠和兔最高，羊居中，狗最低[6，7]。人的肺泡液体清除速度与大鼠和兔的类似，可增强肺泡液体清除功能近一倍。温度是影响肺泡液体清除的重要因素之一，随着温度降低，钠离子转运能力明显减退，进而影响肺泡液体清除速度。这也有助于解释为什么Starling机制没有考虑到肺泡液体的主动清除功能。这是因为早期的研究是在室温条件下进行的，而且使用的动物是肺泡主动液体清除功能最差的狗，结果无法体现肺泡液体主动清除的效应。现有的资料表明，肺泡液体转运可由儿茶酚胺依赖和非依赖性机制调节。 在儿茶酚胺依赖性机制中，由β－肾上腺素能激动剂增强离体肺泡II型细胞的钠转运，并可被心得安阻滞[7]，提示这一过程可能为3'-5'-cAMP依赖性机制。内源性儿茶酚胺，特别是肾上腺素，可增强肺泡液体的吸收。将含有特布他林（10－5M）的自体血清滴入麻醉羊的末梢气道4小时后，可增加肺泡液体清除量近1倍[7]。应用氨氯吡嗪咪可减弱这一作用，支持儿茶酚胺是通过增强钠转运来改善肺泡液体清除的。 近来的研究还表明，β－肾上腺素能激动剂还能增强离体人肺泡液体清除近一倍，与其它种属动物的改变类似，而且心得安或氨氯吡嗪咪也能抑制这一作用[7]。与水溶性β－肾上腺素能激动剂比较，长效脂溶性β－肾上腺素能受体激动剂对人肺的作用更强，说明儿茶酚胺依赖性机制同样参与人肺泡液体清除的调节。 在非儿茶酚胺依赖性机制中，通过某些生长因子、细胞因子和肺泡II型细胞增生来改善肺泡液体清除功能。用表皮生长因子孵育肺泡II型细胞24－48小时后，钠转运能力明显增强[7]。转化生长因子α（TGFα）可改善麻醉通气大鼠的肺泡液体清除[7]，在其气管内滴入50 ng/ml的TGFα1小时后，肺泡液体清除增加45％，4小时达53％，与β－肾上腺素能激动剂的作用类似。应用角化细胞生长因子促使肺泡II型细胞增生后，肺泡液体清除能力也相应增强[7]，提示肺泡II型细胞可为肺泡液体清除提供另一种非儿茶酚胺依赖性机制。 四、临床意义 病理状态下，特别是肺水肿和肺损伤时，肺泡上皮液体转运能力的改变具有重要临床意义。已有研究[7]表明，动物实验中造成血管内皮损伤，但肺泡上皮仍完整即可保持对液体转运的能力。用酸轻度损伤气道上皮后，仍可保持一定的肺泡液体清除功能,并可被β－肾上腺素能激动剂所增强[8]。但是，产生严重的全身性肺血管内皮损伤后，即可出现肺泡水肿[7]，肺泡上皮对蛋白的通透性明显增加，丧失从肺泡腔向肺间质转运液体的能力。其原因可能是损伤上皮紧密连接后造成细胞间的透性增加，而不是肺泡上皮的盐水转运能力改变。近来对死于急性肺损伤病人的病理研究表明，肺血管内皮和肺泡上皮存在弥漫性损害，肺泡液体中充满高浓度蛋白和炎症细胞[7]，说明一旦出现不可逆性的弥漫性肺毛细血管和肺上皮损害后，肺泡上皮的液体清除将无法战胜肺泡液体渗出作用。临床研究[7]也发现能在肺损伤12小时内吸收一些肺水肿液体的病人恢复快，死亡率低。而肺泡液体受到严重损害，病人的恢复慢，死亡率高。 上述研究提示，保存或改善肺泡液体清除功能对肺水肿和肺损伤后肺水肿的治疗非常重要。下一步工作重点是怎样应用肺泡液体清除理论指导肺水肿和肺损伤后肺水肿治疗，用其弥补肺泡液体被动清除机制的不足,加速肺水肿消散的速度。