第十四章 细胞信息传递和受体分子生物学
?第一节 细胞信息传递概述
?第二节 受体
?第三节 细胞信息的传递途径及其分子机理
?第四节 信息传递途径的交互联系
第一节 细胞信息传递概述
按照信息物质的分泌与作用方式,可将细胞间
联络分为三类模式 (图 14-1):内分泌 (endocrine)、
旁分泌 (paracrine)和自分泌 (autocrine)。
1.内分泌是指由内分泌腺细胞分泌信号分子,循血
液途径输送到全身,作用于靶细胞,达到远程信
号传递的作用,这也是经典的激素作用概念。
2.旁分泌是指细胞分泌的信号分子作用于邻近的细
胞所进行的信息交流。
3.自分泌是指有些细胞分泌的信号分子能作用于该
细胞本身,实际上,这些细胞有该信号的受体。
正常细胞的发育分化过程中,就有这样的作用。
病理状态下的肿瘤细胞,也有可能因此而导致生
长失控。
信号转导包括以下步骤:特定的细胞释放信
息物质 ?信息物质经扩散或血循环到达靶细胞
(target cell)?与靶细胞的受体特异性结合 ?受体对
信号进行转换并启动靶细胞内信使系统 ?靶细胞
产生生物学效应。人体的信息物质和受体种类繁
多,细胞内的信息传递形成一个网络系统
(network),故细胞的信息传递极其复杂。
第二节 受体
受体 (receptor)是细胞膜上或细胞内能特异识别
生物活性分子并与之结合, 进而引起生物学效应
的特殊蛋白质, 个别是糖脂 。 能与受体呈特异性
结合的生物活性分子则称为配体 (ligand)。 细胞间
信息物质就是一类最常见的配体 。
受体在细胞信息传递过程中起着极为重要的作用 。
其中, 位于细胞浆和细胞核中的受体称为胞内受
体, 它们全部为 DNA结合蛋白 。 存在于细胞质膜
上的受体则称为膜受体, 它们绝大部分是镶嵌糖
蛋白 。
一, 受体的分类
(一 ) 神经递质受体:乙酰胆碱受体, ?-氨基丁酸受
体, 5-羟色胺受体, 多巴胺受体等 。
(二 ) 激素受体:前列腺素受体 (花生四烯酸代谢产
物 ),白三烯类受体, 嘌呤受体等 。
(三 ) 摄取血浆蛋白或转运物质的受体:如低密度脂
蛋白受体等 。
细胞粘附受体:这类受体介导细胞与细胞、细胞
与间质之间的相互作用
(五 ) 化学趋向性物质受体:如细菌的化学趋向物
质受体等 。
(六 ) 直接参与免疫功能的受体:包括 T和 B淋 巴
细胞上的抗原受体等 。
(七 ) 药物受体:如苯环利定受体 。
(八 ) 毒素受体 。
(九 ) 病原体受体 。
根据现在对受体结构和信号转导机制的认识可将
受体分为 4型 (表 14-1)。
I型 配体门控离子通道型 (direct ligand?gated channel type)受体,
II型 G蛋白偶联型 (G-protein coupled type)受体,
III型 酶蛋白偶联型 (enzyme-coupled receptor)受体,
IV型 DNA转录调节型 (DNA transcription-regulated type)受体,
二, 受体的结构与功能
㈠ 离子通道 核酸分子杂交 (图 14-2,3)( 表 14-2)
Ia型受体超家族:最典型的此型受体是 n-ACh受体, 它是
四种亚基 (?,?,?和 ?)构成的五聚体 。
II型和 III型受体超家族,此两型受体是在细胞膜上激活
受体, 即受体的配体结合部位在细胞膜上 。
㈡ G蛋白偶联受体 (图 14-4)
G蛋白是指一类位于细胞膜上的 GTP结合蛋白, 由三个
亚基组成 (???),因此又称三亚基 GTP蛋白 (trimeric GTP
binding protein)。 G蛋白有两种形式, 即无活性 GDP结合
形式和有活性的 GTP结合形式 。 与之相偶联的受体结合特
异性配基后, 将信息传递给 G蛋白, 使其转换成活性形式,
从而能激活下游的一系列产生第二信使的酶 (如腺苷酸环
化酶, 磷脂酶 C,鸟苷酸环化酶等 )。
根据受体同源性的差异, G蛋白偶联型受体可分为三个超
家族,
第 I族:此族包括了绝大多数与 G蛋白偶联的受体, 主要
分两大类 (表 14-3)。
第 II族:这一族包括肠促胰液素 (secretin),血管活性肠肽
(VIP),降钙素 (calcitonin)和甲状旁腺激素受体 。
第 III族:代谢型谷氨酸受体 。
G蛋白和它们的作用,
G蛋白是联接受体与效应器 (酶或离子通道 )之间的中
介物质,是一种酶。由于在中介反应过程中与鸟苷酸
(GTP和 GDP)结合故称为 G蛋白。 G蛋白由 ?,?和 ?三个亚
基构成。具有酶催化活性的 ?亚基与鸟苷酸结合后,可催
化 GTP变为 GDP的反应。 ?和 ?亚基是疏水蛋白,总是以 ??
复合物的形式存在于细胞膜的内表面。图 14-5是 G蛋白作
用的示意图。
G蛋白中介的反应可分为四个阶段,
第一阶段为静止态 。 含 ?,?和 ?亚基 。 第二阶段,
激动剂分子与受体结合, 使受体的构象变得易于
与 G蛋白结合 。 第三阶段, ?/GTP在细胞膜内扩散,
与不同的靶蛋白效应酶或离子通道相连, 引起不
同的生物效应 。 当 GTP酶水解 ?/GTP成 ?/GDP时,
效应过程终止 。 第四阶段是 ?/GDP从效应靶蛋白
上解离, ?亚基与 ??亚基重新结合, 形成 ???复合
物, 从而完成了一个循环 。 每个循环过程起到信
号放大的作用 。
G蛋白的多样性 (尤其是 ?亚基 )决定了受体作用的
专一性 。 现在已知的 G蛋白有 Gs,Gi,Go,Gp和
Gt。
Gs:与激活腺苷酸环化酶的受体偶联 。
Gi:与激活抑制腺苷酸环化酶的受体偶联 。
Go:与控制 Ca2+通道的受体偶联产生抑制效应 。
Gp:与激活磷脂酶 C的受体偶联 。
Gt:与激活磷酸二酯酶的受体偶联。
G蛋白偶联型受体的特点,
1,都是由七个跨膜区的单一肽链构成的 。
2,第五和第六跨膜区之间的第三内环较其他环大, 而且是 G蛋白的
结合区 。
3,G蛋白是一个三聚体, 由 ?,?和 ?亚基组成, ?亚基具有 GTP酶活
性 。 ?亚基的多样性决定了受体功能的多样性和专一性 。
4,G蛋白的三聚体与激动剂结合的受体偶联后, ?亚基解离并激活
效应器 (酶或离子通道 )。
5,当 ?亚基结合的 GTP被水解, 激活效应器的反应即终止, 此时 ?
亚基可又与 ??亚基结合 。
㈢ 酶蛋白偶联受体
⒈ 受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸激酶既是一种受体, 又是一种酶 。 作为受体,
它能特异性地与配基结合;作为酶, 它能特异性地磷酸化
其下游蛋白信号分子上特定的酪氨酸残基, 因而称激酶
(kinase)。
这类受体的基本结构如图 14-6所示 。
受体的胞内区分为近膜部分和酪氨酸激酶部分 (图 14-7),
(图 14-8)
⒉ 与酪氨酸激酶偶联的受体
许多细胞表面受体蛋白通过与另一种具有蛋白酪氨酸激
酶活性的蛋白相联来共同传递信息, 因此称这类受体为与
酪 氨 酸 激 酶 偶 联 的 受 体 (tyrosine-kinase-associated
receptors)。 这些酪 。 氨酸激酶多数是非受体型蛋白酪氨
酸激酶 Src家族的成员或 Janus家族的成员 (图 14-9)。
㈣ DNA转录调节型受体 (图 14-10) (图 14-11)
DNA转录调节型 (DNA transcription regulated type)受
体在细胞浆或细胞核内, 因而也称核受体 。 作用于核受体
的配体必须先穿过细胞膜, 才能与受体结合, 故这类配体
多是亲脂化合物 。 通过此型受体产生效应的有甾体类激素,
包括:皮质激素, 孕激素, 雌激素和维生素 D3等 。
活化态受体的 DNA结合区和 DNA分子上的一个特殊区
域一一激素反应元件 (hormone response element,HRE)结
合 。 HRE是一短的 DNA,同一受体的不同靶基因的 HRE
在序列上有一些不同, 但通常是高度同源的 。 HRE位于
靶基因的启动子上游大约 200个碱基 。 受体与 HRE结合后,
通过稳定 (正调节 )或是干扰促转录因子的结合, 调节基因
的表达 。
三, 受体作用的特点
(一 ) 高度专一性
(二 ) 高度亲和力 可饱和性 如图 14-13显示:增加配体
浓度, 可使受体饱和 。
(三 ) 可逆性
(四 ) 特定的作用模式
四, 受体活性的调节
若受体的数目减少和 (或 )对配体的结合力降低与失敏,
称之为受体下调 (down regulation),反之则称为受体上调
(up regulation)。 受体活性调节的常见机制有,
(一 ) 磷酸化和脱磷酸化作用
(二 ) 膜磷脂代谢的影响
(三 ) 酶促水解作用
(四 ) G蛋白的调节
第三节 细胞信息的传递途径及其分子机理
信息传递的途径就受体在细胞上的位置可分为细胞
内受体和细胞表面即膜受体介导的信息传递途径两大
类 。
信号传递的主要过程是:信号分子 ?细胞受体 ?第
二信使及其他信号传递物 ?靶作用物或转录机构 ?生
物效应。其中,第二信使是细胞膜受体将外界信号转
换而成的能被细胞所识别的信号分子。不同的信号作
用于不同的受体,能产生不同的效应,但却要通过共
同的第二信使系统。
一, 膜受体介导的信息传递
㈠ cAMP-蛋白激酶 A途径 (图 14-14)
该途径以靶细胞内 cAMP浓度改变和激活蛋白激酶 A
(protein kinase A,PKA)为主要特征, 是激素调节物质代
谢的主要途径 。
⒈ cAMP的合成与分解
⒉ cAMP的作用机制
cAMP对细胞的调节作用是通过激活 cAMP依赖性蛋白激
酶 (cAMP-蛋白激酶, 或称蛋白激酶 A,PKA)系统来实现的 。
⒊ PKA的作用
PKA被 cAMP激活后, 能在 ATP存在的情况下使许多蛋白
质特定的丝氨酸残基和 (或 )苏氨酸残基磷酸化, 从而调节
细胞的物质代谢和基因表达,
Montming等首先发现许多 cAMP诱导转录的真核基因启
动子的周围都有一共同的碱基序列 (5′TGACGTCA 3′),并
称其为 cAMP反应元件 (cAMP response element,CRE)。能
与 CRE结合的转录因子称为 CRE结合蛋白,即 CREB。其
作用示意图见图 14-15。
㈡ Ca2+-依赖性蛋白激酶途径
一种方式是主要存在于电兴奋细胞 (如神经细胞 ),
通过细胞外信号 (动作电位 )造成的质膜去极化而打
开电位依赖性钙通道, 使 Ca2+内流入神经细胞 。
另一种方式存在于绝大多数真核细胞中, 即细胞
膜外信号分子与细胞膜受体结合后, 通过 G蛋白转
导作用导致内质网释放 Ca2+。 因而将 Ca2+也视为细
胞内重要的第二信使 。
⒈ Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径
体内的跨膜信息传递方式中有一种是以三磷酸肌醇 (肌醇 -1,4,5三磷
酸,IP3)和二脂酰甘油 (DAG)为第二信使的双信号途径 。 该系统可以
单独调节细胞内的许多反应, 又可以与 cAMP-蛋白激酶系统及酪氨
酸蛋白激酶系统偶联, 组成复杂的网络, 共同调节细胞的代谢和基
因表达 。
(1) IP3和 DAG的生物合成和功能 (图 14-16)
(1) PKC的生理功能
PKC广泛地存在于机体的组织细胞内, 目前已发现 12种
PKC同工酶, 它们对机体的代谢, 基因表达, 细胞分化
和增殖起作用 。
① 对代谢的调节作用,PKC被激活后可引起一系列靶蛋
白的丝氨酸残基和 (或 )苏氨酸残基发生磷酸化反应 。
② 对基因表达的调节作用,PKC对基因的活化过程可
分为早期反应和晚期反应两个阶段 (图 14-17)。 PKC能使
立早基因 (immediate-early gene)的反式作用因子磷酸化,
加速立早基因的表达。
现将 Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径 (磷酸肌醇信号通路 )总结于
图 14-18。
2.Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 (Ca2+-CaM激酶途径 )
Ca2+便与 CaM结合, 导致 CaM构象的改变, 形成 CaM (Ca2+)4活
性复合物 。 后者能进一步激活 Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶 (CaM
kinase或者 CaM PK)。 Ca2+-CaM激酶的底物谱非常广, 可以磷酸化
许多蛋白质的丝氨酸和 (或 )苏氨酸残基, 继续将信号向下传递而产
生生理效应 (图 14-19)。
㈢ cGMP-蛋白激酶途径
cGMP信息传递的基本过程是,
信息分子与膜受体结合 ?活化鸟苷酸环化酶
(GC)?cGMP浓度升高 ?激活 G激酶 ?靶蛋白或酶
的磷酸化反应 ?细胞生物学效应 。
激素 (如心房分泌的心钠素等 )与靶细胞膜上的受
体结合后, 即能激活鸟苷酸环化酶, 后者再催化
GTP转变成 cGMP。
㈣ 酪氨酸蛋白激酶途径
受体型 TPK和非受体型 TPK虽都能使蛋白质底物的酪氨
酸残基磷酸化, 但它们的信息传递途径有所不同 。
⒈ 受体型 TPK-Ras-MAPK途径 (图 14-20)
又称为 Ras通路,Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白,
由原癌基因 ras编码而得名 。
活化的 Ras蛋白可进一步活化 Raf蛋白 。 Raf蛋白具有丝
氨酸 /苏氨酸蛋白激酶活性, 它可激活有丝分裂原激活蛋
白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK)系统,
将信号传入细胞核内转录机构, 调节转录活性 (图 14-21)。
MAPK 系 统 包 括 MAPK, MAPK 激酶 (MAPKK),
MAPKK激酶 (MAPKKK)。
受体型 TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷
脂酶 (如 PI-PLC、磷脂酶 A和鞘磷脂酶 )等发挥调控基因表
达的作用 (图 14-21)。
⒉ JAKs-STAT途径
配体与非催化型受体结合后, 能活化各自的 JAKs。
JAKs 再 通 过 激 活 信 号 转 导 子 和 转 录 激 动 子 (signal
transductors and activator of transcription,STAT)而最终
影响到基因的转录调节 。 故将此途径又称为 JAKs-STAT
信号转导通路 (图 14-22)。
由于在 JAKs-STAT通路中,激活后的受体可与不同的
JAKs和不同的 STAT相结合,因此该途径传递信号更具
有多样性和灵活性。该途径最先在干扰素信号传递研究
中发现 (图 14-23),它与 Ras通路相互独立,但表皮生长因
子等却可通过这两条途径来发挥其作用。
㈤ 核因子 ? B途径 (图 14-24)
核因子 ? B (nuclear factor-? B,NF-? B)体系主要涉及机体
防御反应, 组织损伤和应激, 细胞分化和凋亡以及肿瘤生
长抑制过程的信息传递 。 该系统的发现源于研究免疫球蛋
白 ?亚基 。 NF-?B包括 NF-? B1,NF-? B2和某些癌基因蛋
白 (如 Rel A)等,
二, 胞内受体介导的信息传递图 14-25
细胞内受体又可分为核内受体和胞浆受体 。
类固醇激素与核内受体结合后, 可使受体的构象发生改变,
暴露出 DNA结合区 。 在胞浆中形成的类固醇激素 -受体复
合物以二聚体形式穿过核孔进入核内 。 在核内, 激素 -受
体复合物作为转录因子与 DNA特异基因的激素反应元件
(hormone response element)结合, 从而使特异基因易于
(或难于 )转录 。
第四节 信息传递途径的交互联系
细胞内众多的信息传递途径并非毫无联系, 而是交联
对话 (cross talk),类似于信息高速公路, 形成错综复杂的
网络, 共同协调机体的生命活动 。 信息传递途径的交联对
话表现为,
㈠一条信息途径的成员, 可参与激活或抑制另一条信息
途径 。
㈡两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或
同一基因调控区而协同发挥作用 。
㈢一种信息分子可作用几条信息传递途径 。