第十二章 细胞周期及其调控的分子机制
?第一节 细胞的增殖和周期
?第二节 细胞周期调控的分子机制
一, 细胞的增殖
一般的细胞分裂是对称性分裂, 即母细胞中的遗
传物质复制后平均分配给两个子代细胞, 子代细胞
均与母细胞表型相同 。 但有些细胞分裂时为非对称
性分裂, 这种不等分配的非对称分裂是随机的, 与
微环境因素有关 。
二, 细胞周期 (cell cycle)
细胞从上一次有丝分裂到下一次有丝分裂完成所
经历的过程称细胞周期 (cell cycle),可分为间期和有
丝分裂期 (M 期 )。 间期又分 G1期, S期和 G2期,即
G1→S→G 2→M 期 。 一般间期的时间较长 (多数 ),而
M期的时间较短 (少数 ) (如图 12-1)。
⑴ 间期 (interphase) 是两个细胞分裂之间的时间 。
① G1期 有丝分裂后期, 又称 DNA合成前期 。
② S期即 DNA合成期, 也称复制期 (duplication stage)。
③ G2期 为 DNA合成后期，又称细胞分裂前期或复制
后期 (post duplication stage)。
⑵ M期 (mitosis stage) 为有丝分裂期, 是细胞周期
的终结期 。
① 前期 (prophase) 染色体形成并分裂成两条染
色单体与中心粒形成纺锤体, 核仁, 核膜消失, 胞
质回缩
② 中期 (metaphase) 姐妹染色体分布在赤道板上
排成一圈
③ 后期 (anaphase) 染色体一分为二, 纺锤体收缩,
两个姐妹染色体向两极移动
④ 末期 (telophase) 染色体融合成染色质, 核仁, 核
膜出现, 胞体一分为二形成两个子细胞
三, 细胞周期时间
不同生物细胞周期时间有差异, 同一系统中不同
细胞, 其细胞周期时间也有很大差异 。 细胞周期时
间主要决定于 G1期的时间 。
不同生物, 不同组织来源的细胞, 不同体外培养
的细胞胞系及肿瘤细胞, 其细胞周期时间是有差异
的, 如表 12-1,表 12-2,表 12-3,表 12-4,表 12-5。
第二节 细胞周期调控的分子机制
一, 细胞周期的控制点
人及哺乳动物细胞中存在着三个细胞周期控制点, 即决定
G1期发生的 G1控制点, 决定 S期发生的 S控制点和决定 M期发
生的 M控制点 (如图 12-2)。
㈠ G1控制点 如图 12-3。
在 G1期哺乳动物细胞趋向有三种可能性,① 连
续分裂细胞不断突破 G1期 → S期, 通过 G2和 M期连
续分裂, 又称周期性细胞 ② 暂时不增殖细胞；又称
休眠细胞或 G0期细胞, 细胞暂停在 G1期, 不合成,
不分裂 ③ 无增殖力细胞, 不可逆地脱离细胞周期走
向终末分化又称终末分化细胞,
在正常情况下哺乳动物体内的大部分细胞是处
于非增殖状态的休止期 (G0期 ),只在一定条件下才
进入 G1 期, 只 有 通 过 限 制 点 的 细 胞 才 能 进 入
S→G 2→M 期, R点是控制细胞增殖的关键 。
㈡ S控制点
完成 G1期后, S期激活因子 (S phase activator)启动
DNA复制, 进入 S期的完成所有 DNA复制后进入 G2
期 。
㈢ M控制点
细胞进行有丝分裂需要 M期激酶 (M phase Kinase)
的活化 。 M期激酶是由 2个亚单位组成, 一个是催化
亚单位 P34,另一个是调节亚单位, 包括周期素
A(cyclin A)和周期素 B(cyclin B)。
只有形成 P34-cyclin A或 P34-cyclin B二聚体时，产
生激酶活性，使细胞进入 M期。 M后期 M期激酶失活，
经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞，
结束 M期。
二, 细胞周期调控的分子机制
㈠周期素和周期素依赖性激酶
细胞质中有两种调节细胞周期的有丝分裂促进
因子 (mitosis promoting factor MPF)。 一种是周期
素 (cyclin),另一种是 P34蛋白激酶, 此激酶的活性
依赖于同周期素结合, 故又称为周期素依赖性蛋
白激酶 (cyclin-dependent Kinase,cdk)。
⒈ 周期素 (cyclin)对细胞周期的调控
⑴ G1期周期素 G1期周期素有 cyclin C,D和 E型,
G0期细胞受到生长因子刺激后, 首先表达 C,D型
周期素, 再表达 E型周期素, 然后突破 G1控制点进
入 DNA合成的 S期 。
cyclin C的水平在 G1期稍有增加 。
cyclin D在 G1期早期开始表达, 并与 cdk4(为主 )结合,
使细胞由 G0期进入 G1期 。 若 cyclin D受抑, 则细胞
不能进入 S期 。
cyclin E表达，晚于 cyclin D。峰值在 G1-S过渡点，
使细胞由 G1期进入 S期。
⑵ S期和 M期的周期素
① cyclin A和 cyclin B
cyclin A核内的合成比 cyclin B早, 并接近于 G1-S期
过渡点 。 一旦被破坏就会抑制染色体的复制 。
② cyclin H
cyclin H与 cdk相关激酶 MO15结合，形成复合物可
增强 cdk2-cyclinA激酶活性。
⒉ 周期素依赖性蛋白激酶 (cdk)对细胞周期的调控
⑴ cdk1
即 P34cdc2,可与人 cyclin B结合形成复合物, 通
过催化方式可使细胞进入和走出 M期 。
⑵ cdk2
在 G1后期和 S期由 cdk2基因编码的 P33cdk2与
cyclin E,cyclin A结合形成复合物后, 又可与 pRb
相关转录因子结合形成复合物,参与 G1和 S期基因
表达调控,
⑶ cdk3
与周期素结合后,参与 G1期调控,若突变可使 G1
期阻止。
⑷ cdk4 与 cyclin D结合,其复合物能使 pRb磷酸化,释
放转录因子在 G1期启动表达,
⑸ cdk5 可与 cyclin D结合在 G1期发挥作用
⑹ cdk6
cdk6与 cyclin D1,D2及 D3结合，使 pRb磷酸化，
与 cdk4功能相同,在 T细胞中 cdk6先被激活，在巨噬
细胞及成纤维细胞中 cdk4首先被激活。
⒊ 周期素依赖性激酶 (cdk)抑制蛋白对细胞周期的调
控
周期素依赖性激酶 (cdk)的抑制蛋白 (CDI)是一种
具有抑制 cdk功能的新蛋白, 能在细胞周期的特定时
刻负调控 cdk活性而控制细胞周期的进程 。
⑴ P16
P16分子有四个特殊的 ankyrin结构域, 能抑制 H-
ras和 c-myc表达及细胞转化, 在 G1-S点 cdk4和 cdk6结
合, 使 cyclin D/cdk4,cyclin D/cdk6的激酶活性失活,
从而抑制细胞周期进入 S期 。 60%肿瘤有 p16突变,突
变细胞高达 83%
⑵ P21
P21WAF1为 P53的下游基因, 表达产物的氨基端有
一个锌指结合功能域, 羧基端有两个核定位信号区,
正常细胞中, 野生型 P53基因完整, P21表达恒定 。
在生长因子刺激下, G1期 P21表达快速增加, 有大量
,自由, 的 P21存在, 然后降低 。 到 S期时, 这种, 自
由, 的 P21减少, 而 cyclin A增加, 一旦细胞受 ?电离
辐射, DNA被损伤后, 由 P53促进产生的 P21可抑制
cyclin E/cdk2 而造成 G1 期阻滞；同时 P21 可与
PCNA(增殖细胞核抗体 )结合抑制其活化的 DNA聚合
酶 ?,从而抑制 DNA复制以利 DNA修复 。 一旦 p53突
→ p21失活 → PCNA失活,使 cyclin A/cdk2超过 P21
引起肿瘤,
⑶ P24
P24可以与 cdk2结合, 但不能与 cdk4结合, 并具有
抗磷酸化酪氨酸的活性 。 与 P21相似, 它对细胞进入
S期具有负调控作用 。
⑷ P27
P27分子在细胞中高度保守 。 由 TGF-?诱导的 G1期,
通过与 cyclin E/cdk2复合物结合, 阻止 cdk2上第 160
位苏氨酸的磷酸化, 从而抑制 cyclin E/cdk2其复合物
的激酶活性, 使细胞阻滞在 G1期 。
⑸ P15
P15只与 cdk4和 cdk6结合, 与 P16有高度同源性,
受 TGF-?刺激而表达的 。 使细胞被阻止在 G1期 。
当 TGF-?刺激时。因 P15可与 P27-cyclin
D/cdk4/cdk6中的激酶单独结合，使 P27与更多的
cyclin E/cdk2结合，因替换而被游离的 cyclin D被降
解，从而使细胞阻止在 G1期。
㈡ 生长因子与相应的受体
细胞因子与细胞表面受体结合后, 可使受体发生
变构, 通过跨膜信号传导激活蛋白激酶活性, 可使细
胞内靶蛋白的酪氨酸发生磷酸化, 进一步触发由细胞
质到细胞核的一系列信号传递反应 。 核内调控蛋白接
受传来的增殖信号后, 才能被激活, 与基因组中特定
的调控序列发生相互作用, 从而可启动与细胞增殖调
控的特定基因发生转录 。 首先引起 fos,jun,myc等
基因的表达, 产生转录因子,进而激活周期素和周期素
依 赖 性 激 酶 的 基 因 表 达, 以 调 控 细 胞 周 期 。
举例如下,
① 表皮生长因子 ( EGF)能促进各种组织细胞的分裂
和增殖 。
② 血小板衍化生长因子 PDGF)来源于血小板, 能刺
激静止细胞离开 G0期进入生长周期 。
③ 转化生长因子 ( TGF)有 TGF?和 TGF?两大类,
TGF?在结构,生物学特性上与 EGF非常相似,能与
EGFR结合, 活化蛋白激酶, 发挥调节作用 。
TGF-?的转化活性需 EGF或 TGF-?的协同 。 能抑制
细胞增殖, 对细胞生长起负调节作用 。
④ 抑素 (chalone)是与生长因子作用相反, 对细胞生
长起抑制作用,
㈢ 参与细胞周期调控的原癌基因及抑癌基因
⒈ 激酶类
细胞癌变与蛋白质激酶类活性基因的磷酸化有关 。
如 src,fms,raf,erb-B基因编码的蛋白质定位在细
胞膜上, 为特异性酪氨酸磷酸化酶, 与导致细胞转化
和癌变有关 。
⒉ ras基因
由 c-ras基因编码的蛋白有类似 G蛋白的作用 。 定位
于细胞膜内面, 在接受细胞表面信号刺激后,P21与
GTP结合, 形成具 GTP酶活性的 P21-GTP复合物, 这
种复合物具有传递细胞内信号的功能, 在其他生长因
子的相互作用下, 可刺激细胞生长, 并可导致细胞增
殖失控 。
⒊ 生长因子类蛋白
如 c-sis癌基因编码的 P28 sis产物以自分泌方式作
用于 PDGF受体, 使细胞增殖, 有许多癌基因的基因
产物均可以自分泌方式来刺激细胞生长 。
⒋ c-myc
c-myc基因属于早期反应基因, 在特异性生长信
号刺激时, 可使细胞进入增殖周期, c-myc的表达增
加 。 不仅可促使 G0→G 1期的过渡, 而且在整个细胞
周期中都有表达, 与细胞周期后阶段和细胞凋亡有
关 。
⒌ P53基因
P53基因产物是一种转录因子, 以四聚体形式与特
异的 DNA序列结合后, 对靶基因的表达进行调控 。
是一种细胞生长抑制性蛋白；它抑制正常和转化细
胞的生长, 使细胞停滞在 G1期 。 但当细胞 DNA损伤
时, 抑制 G1晚期的基因转录, 以利 DNA修复, 对维
护基因稳定性起重要作用 。 若 P53突变, 丧失了对细
胞周期的控制作用而致使细胞发生转化或恶性变 。
⒍ 视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma,Rb)基因
pRb存在于整个细胞周期中，它可以在细胞周期
的多个阶段起作用。但是，在不同阶段的 pRb的磷
酸化水平不同，只有非磷酸化的 pRb具有抑制细胞
增殖的活性。
三, 对细胞周期的影响,pRb和 E2F
pRb蛋白主要涉及调控细胞由 G1期进入 S期, 其磷
酸化状态与细胞周期进程紧密相关 。
在 G1期只有 pRb的非磷酸化和低磷酸化状态, 具有
抑制细胞增殖的作用,但在 G1→S→M 期过渡的过程中,
pRb处于高磷酸化状态 。
E2F是腺病毒 E2启动子基因, 每种 E2F同源物 (至少
有 5种, E2F1~E2F5)在核内可与其他核蛋白 (如 DP-1或
DP-2)结合成异二聚体, 可与 pRb或其同源物 (P130或
P107)发生特异结合, pRb与 E2F的结合可使 E2F由转
录活化因子转变成转录抑制因子 。 而 E2F的过高表达
反过来又可克服低磷酸化 pRb对 G1期的阻滞, 细胞进
入 S期, 可打破细胞周期阻滞, 二者间的平衡决定了
细胞是静止 (G0期 )还是开始增殖 (进入 G1期 )。
调控 pRb(或同源物 )与特定 E2F-DP复合物的结合就
能在细胞周期的特定时段对特定基因转录的开放或
关闭起调节作用 。 pRb-E2F的复合物还可在 G1期与
cyclin E/cdk2结合或在 S期与 cyclin A/cdk2结合, 而
由 E2F-1表达驱动的细胞增殖后, 同时又可启动细
胞凋亡 。
综上所述，细胞周期起动由 G1期进入 S期的过
程是一个涉及一系列细胞周期相关蛋白 (周期素和
cdk)结合并接序磷酸化和一系列基因活化的复杂过
程 (如图 12-4)。
四, 细胞周期的调控异常和恶性肿瘤
细胞周期素和 cdk等细胞周期相关蛋白过表达或缺陷,
特别是那些决定细胞由 G1进入 S期的蛋白若表达异常,
使细胞周期进程超越或突破细胞周期的控制点, 细胞
不能正常发生细胞周期阻滞以及细胞自发产生的细胞
凋亡, 衰老或分化, 从而造成细胞恶性增生, 形成恶
性肿瘤 。
P53,Rb等抑癌基因的突变或缺失, 与许多恶性肿瘤
的发生, 进展和不良预后相关, 如某些生长因子及其
受体的高表达与癌基因异常激活有关, 特别是一些与
信号传导有关的蛋白酶的异常活化, 以抑制细胞凋亡
基因的异常表达, 均与细胞的恶性变相关 。
?第一节 细胞的增殖和周期
?第二节 细胞周期调控的分子机制
一, 细胞的增殖
一般的细胞分裂是对称性分裂, 即母细胞中的遗
传物质复制后平均分配给两个子代细胞, 子代细胞
均与母细胞表型相同 。 但有些细胞分裂时为非对称
性分裂, 这种不等分配的非对称分裂是随机的, 与
微环境因素有关 。
二, 细胞周期 (cell cycle)
细胞从上一次有丝分裂到下一次有丝分裂完成所
经历的过程称细胞周期 (cell cycle),可分为间期和有
丝分裂期 (M 期 )。 间期又分 G1期, S期和 G2期,即
G1→S→G 2→M 期 。 一般间期的时间较长 (多数 ),而
M期的时间较短 (少数 ) (如图 12-1)。
⑴ 间期 (interphase) 是两个细胞分裂之间的时间 。
① G1期 有丝分裂后期, 又称 DNA合成前期 。
② S期即 DNA合成期, 也称复制期 (duplication stage)。
③ G2期 为 DNA合成后期，又称细胞分裂前期或复制
后期 (post duplication stage)。
⑵ M期 (mitosis stage) 为有丝分裂期, 是细胞周期
的终结期 。
① 前期 (prophase) 染色体形成并分裂成两条染
色单体与中心粒形成纺锤体, 核仁, 核膜消失, 胞
质回缩
② 中期 (metaphase) 姐妹染色体分布在赤道板上
排成一圈
③ 后期 (anaphase) 染色体一分为二, 纺锤体收缩,
两个姐妹染色体向两极移动
④ 末期 (telophase) 染色体融合成染色质, 核仁, 核
膜出现, 胞体一分为二形成两个子细胞
三, 细胞周期时间
不同生物细胞周期时间有差异, 同一系统中不同
细胞, 其细胞周期时间也有很大差异 。 细胞周期时
间主要决定于 G1期的时间 。
不同生物, 不同组织来源的细胞, 不同体外培养
的细胞胞系及肿瘤细胞, 其细胞周期时间是有差异
的, 如表 12-1,表 12-2,表 12-3,表 12-4,表 12-5。
第二节 细胞周期调控的分子机制
一, 细胞周期的控制点
人及哺乳动物细胞中存在着三个细胞周期控制点, 即决定
G1期发生的 G1控制点, 决定 S期发生的 S控制点和决定 M期发
生的 M控制点 (如图 12-2)。
㈠ G1控制点 如图 12-3。
在 G1期哺乳动物细胞趋向有三种可能性,① 连
续分裂细胞不断突破 G1期 → S期, 通过 G2和 M期连
续分裂, 又称周期性细胞 ② 暂时不增殖细胞；又称
休眠细胞或 G0期细胞, 细胞暂停在 G1期, 不合成,
不分裂 ③ 无增殖力细胞, 不可逆地脱离细胞周期走
向终末分化又称终末分化细胞,
在正常情况下哺乳动物体内的大部分细胞是处
于非增殖状态的休止期 (G0期 ),只在一定条件下才
进入 G1 期, 只 有 通 过 限 制 点 的 细 胞 才 能 进 入
S→G 2→M 期, R点是控制细胞增殖的关键 。
㈡ S控制点
完成 G1期后, S期激活因子 (S phase activator)启动
DNA复制, 进入 S期的完成所有 DNA复制后进入 G2
期 。
㈢ M控制点
细胞进行有丝分裂需要 M期激酶 (M phase Kinase)
的活化 。 M期激酶是由 2个亚单位组成, 一个是催化
亚单位 P34,另一个是调节亚单位, 包括周期素
A(cyclin A)和周期素 B(cyclin B)。
只有形成 P34-cyclin A或 P34-cyclin B二聚体时，产
生激酶活性，使细胞进入 M期。 M后期 M期激酶失活，
经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞，
结束 M期。
二, 细胞周期调控的分子机制
㈠周期素和周期素依赖性激酶
细胞质中有两种调节细胞周期的有丝分裂促进
因子 (mitosis promoting factor MPF)。 一种是周期
素 (cyclin),另一种是 P34蛋白激酶, 此激酶的活性
依赖于同周期素结合, 故又称为周期素依赖性蛋
白激酶 (cyclin-dependent Kinase,cdk)。
⒈ 周期素 (cyclin)对细胞周期的调控
⑴ G1期周期素 G1期周期素有 cyclin C,D和 E型,
G0期细胞受到生长因子刺激后, 首先表达 C,D型
周期素, 再表达 E型周期素, 然后突破 G1控制点进
入 DNA合成的 S期 。
cyclin C的水平在 G1期稍有增加 。
cyclin D在 G1期早期开始表达, 并与 cdk4(为主 )结合,
使细胞由 G0期进入 G1期 。 若 cyclin D受抑, 则细胞
不能进入 S期 。
cyclin E表达，晚于 cyclin D。峰值在 G1-S过渡点，
使细胞由 G1期进入 S期。
⑵ S期和 M期的周期素
① cyclin A和 cyclin B
cyclin A核内的合成比 cyclin B早, 并接近于 G1-S期
过渡点 。 一旦被破坏就会抑制染色体的复制 。
② cyclin H
cyclin H与 cdk相关激酶 MO15结合，形成复合物可
增强 cdk2-cyclinA激酶活性。
⒉ 周期素依赖性蛋白激酶 (cdk)对细胞周期的调控
⑴ cdk1
即 P34cdc2,可与人 cyclin B结合形成复合物, 通
过催化方式可使细胞进入和走出 M期 。
⑵ cdk2
在 G1后期和 S期由 cdk2基因编码的 P33cdk2与
cyclin E,cyclin A结合形成复合物后, 又可与 pRb
相关转录因子结合形成复合物,参与 G1和 S期基因
表达调控,
⑶ cdk3
与周期素结合后,参与 G1期调控,若突变可使 G1
期阻止。
⑷ cdk4 与 cyclin D结合,其复合物能使 pRb磷酸化,释
放转录因子在 G1期启动表达,
⑸ cdk5 可与 cyclin D结合在 G1期发挥作用
⑹ cdk6
cdk6与 cyclin D1,D2及 D3结合，使 pRb磷酸化，
与 cdk4功能相同,在 T细胞中 cdk6先被激活，在巨噬
细胞及成纤维细胞中 cdk4首先被激活。
⒊ 周期素依赖性激酶 (cdk)抑制蛋白对细胞周期的调
控
周期素依赖性激酶 (cdk)的抑制蛋白 (CDI)是一种
具有抑制 cdk功能的新蛋白, 能在细胞周期的特定时
刻负调控 cdk活性而控制细胞周期的进程 。
⑴ P16
P16分子有四个特殊的 ankyrin结构域, 能抑制 H-
ras和 c-myc表达及细胞转化, 在 G1-S点 cdk4和 cdk6结
合, 使 cyclin D/cdk4,cyclin D/cdk6的激酶活性失活,
从而抑制细胞周期进入 S期 。 60%肿瘤有 p16突变,突
变细胞高达 83%
⑵ P21
P21WAF1为 P53的下游基因, 表达产物的氨基端有
一个锌指结合功能域, 羧基端有两个核定位信号区,
正常细胞中, 野生型 P53基因完整, P21表达恒定 。
在生长因子刺激下, G1期 P21表达快速增加, 有大量
,自由, 的 P21存在, 然后降低 。 到 S期时, 这种, 自
由, 的 P21减少, 而 cyclin A增加, 一旦细胞受 ?电离
辐射, DNA被损伤后, 由 P53促进产生的 P21可抑制
cyclin E/cdk2 而造成 G1 期阻滞；同时 P21 可与
PCNA(增殖细胞核抗体 )结合抑制其活化的 DNA聚合
酶 ?,从而抑制 DNA复制以利 DNA修复 。 一旦 p53突
→ p21失活 → PCNA失活,使 cyclin A/cdk2超过 P21
引起肿瘤,
⑶ P24
P24可以与 cdk2结合, 但不能与 cdk4结合, 并具有
抗磷酸化酪氨酸的活性 。 与 P21相似, 它对细胞进入
S期具有负调控作用 。
⑷ P27
P27分子在细胞中高度保守 。 由 TGF-?诱导的 G1期,
通过与 cyclin E/cdk2复合物结合, 阻止 cdk2上第 160
位苏氨酸的磷酸化, 从而抑制 cyclin E/cdk2其复合物
的激酶活性, 使细胞阻滞在 G1期 。
⑸ P15
P15只与 cdk4和 cdk6结合, 与 P16有高度同源性,
受 TGF-?刺激而表达的 。 使细胞被阻止在 G1期 。
当 TGF-?刺激时。因 P15可与 P27-cyclin
D/cdk4/cdk6中的激酶单独结合，使 P27与更多的
cyclin E/cdk2结合，因替换而被游离的 cyclin D被降
解，从而使细胞阻止在 G1期。
㈡ 生长因子与相应的受体
细胞因子与细胞表面受体结合后, 可使受体发生
变构, 通过跨膜信号传导激活蛋白激酶活性, 可使细
胞内靶蛋白的酪氨酸发生磷酸化, 进一步触发由细胞
质到细胞核的一系列信号传递反应 。 核内调控蛋白接
受传来的增殖信号后, 才能被激活, 与基因组中特定
的调控序列发生相互作用, 从而可启动与细胞增殖调
控的特定基因发生转录 。 首先引起 fos,jun,myc等
基因的表达, 产生转录因子,进而激活周期素和周期素
依 赖 性 激 酶 的 基 因 表 达, 以 调 控 细 胞 周 期 。
举例如下,
① 表皮生长因子 ( EGF)能促进各种组织细胞的分裂
和增殖 。
② 血小板衍化生长因子 PDGF)来源于血小板, 能刺
激静止细胞离开 G0期进入生长周期 。
③ 转化生长因子 ( TGF)有 TGF?和 TGF?两大类,
TGF?在结构,生物学特性上与 EGF非常相似,能与
EGFR结合, 活化蛋白激酶, 发挥调节作用 。
TGF-?的转化活性需 EGF或 TGF-?的协同 。 能抑制
细胞增殖, 对细胞生长起负调节作用 。
④ 抑素 (chalone)是与生长因子作用相反, 对细胞生
长起抑制作用,
㈢ 参与细胞周期调控的原癌基因及抑癌基因
⒈ 激酶类
细胞癌变与蛋白质激酶类活性基因的磷酸化有关 。
如 src,fms,raf,erb-B基因编码的蛋白质定位在细
胞膜上, 为特异性酪氨酸磷酸化酶, 与导致细胞转化
和癌变有关 。
⒉ ras基因
由 c-ras基因编码的蛋白有类似 G蛋白的作用 。 定位
于细胞膜内面, 在接受细胞表面信号刺激后,P21与
GTP结合, 形成具 GTP酶活性的 P21-GTP复合物, 这
种复合物具有传递细胞内信号的功能, 在其他生长因
子的相互作用下, 可刺激细胞生长, 并可导致细胞增
殖失控 。
⒊ 生长因子类蛋白
如 c-sis癌基因编码的 P28 sis产物以自分泌方式作
用于 PDGF受体, 使细胞增殖, 有许多癌基因的基因
产物均可以自分泌方式来刺激细胞生长 。
⒋ c-myc
c-myc基因属于早期反应基因, 在特异性生长信
号刺激时, 可使细胞进入增殖周期, c-myc的表达增
加 。 不仅可促使 G0→G 1期的过渡, 而且在整个细胞
周期中都有表达, 与细胞周期后阶段和细胞凋亡有
关 。
⒌ P53基因
P53基因产物是一种转录因子, 以四聚体形式与特
异的 DNA序列结合后, 对靶基因的表达进行调控 。
是一种细胞生长抑制性蛋白；它抑制正常和转化细
胞的生长, 使细胞停滞在 G1期 。 但当细胞 DNA损伤
时, 抑制 G1晚期的基因转录, 以利 DNA修复, 对维
护基因稳定性起重要作用 。 若 P53突变, 丧失了对细
胞周期的控制作用而致使细胞发生转化或恶性变 。
⒍ 视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma,Rb)基因
pRb存在于整个细胞周期中，它可以在细胞周期
的多个阶段起作用。但是，在不同阶段的 pRb的磷
酸化水平不同，只有非磷酸化的 pRb具有抑制细胞
增殖的活性。
三, 对细胞周期的影响,pRb和 E2F
pRb蛋白主要涉及调控细胞由 G1期进入 S期, 其磷
酸化状态与细胞周期进程紧密相关 。
在 G1期只有 pRb的非磷酸化和低磷酸化状态, 具有
抑制细胞增殖的作用,但在 G1→S→M 期过渡的过程中,
pRb处于高磷酸化状态 。
E2F是腺病毒 E2启动子基因, 每种 E2F同源物 (至少
有 5种, E2F1~E2F5)在核内可与其他核蛋白 (如 DP-1或
DP-2)结合成异二聚体, 可与 pRb或其同源物 (P130或
P107)发生特异结合, pRb与 E2F的结合可使 E2F由转
录活化因子转变成转录抑制因子 。 而 E2F的过高表达
反过来又可克服低磷酸化 pRb对 G1期的阻滞, 细胞进
入 S期, 可打破细胞周期阻滞, 二者间的平衡决定了
细胞是静止 (G0期 )还是开始增殖 (进入 G1期 )。
调控 pRb(或同源物 )与特定 E2F-DP复合物的结合就
能在细胞周期的特定时段对特定基因转录的开放或
关闭起调节作用 。 pRb-E2F的复合物还可在 G1期与
cyclin E/cdk2结合或在 S期与 cyclin A/cdk2结合, 而
由 E2F-1表达驱动的细胞增殖后, 同时又可启动细
胞凋亡 。
综上所述，细胞周期起动由 G1期进入 S期的过
程是一个涉及一系列细胞周期相关蛋白 (周期素和
cdk)结合并接序磷酸化和一系列基因活化的复杂过
程 (如图 12-4)。
四, 细胞周期的调控异常和恶性肿瘤
细胞周期素和 cdk等细胞周期相关蛋白过表达或缺陷,
特别是那些决定细胞由 G1进入 S期的蛋白若表达异常,
使细胞周期进程超越或突破细胞周期的控制点, 细胞
不能正常发生细胞周期阻滞以及细胞自发产生的细胞
凋亡, 衰老或分化, 从而造成细胞恶性增生, 形成恶
性肿瘤 。
P53,Rb等抑癌基因的突变或缺失, 与许多恶性肿瘤
的发生, 进展和不良预后相关, 如某些生长因子及其
受体的高表达与癌基因异常激活有关, 特别是一些与
信号传导有关的蛋白酶的异常活化, 以抑制细胞凋亡
基因的异常表达, 均与细胞的恶性变相关 。
