第十七章 基因工程药物的
研究开发及其产业化
? 一,基因制药的研究开发状况
? 二,基因工程药物研究开发的程序
二、基因工程药物研究开发的
程序
? （一）开发原则
? （二） 基因工程药物的基本操作
? （三） 基因工程生物制品研究、开发、
生产过程
（二）基因工程药物的基本操作
? 1.获得基因 (即基因来源 )
（ 1）人工合成基因 （ 2）利用 cDNA文库（ 3）从基因组
DNA文库中分离基因 （ 4）基因的改造 如 图 10-3
? 2.基因载体的制备 如表 10-6,表 10-7
? 3.基因表达
（ 1）细菌表达系统 （ 2）酵母表达系统 （ 3）昆虫细胞
多角体病毒表达系统 （ 4）哺乳动物细胞表达系统 如
表 10-8
? 4.产品纯化
? 5.基因工程药物质量控制
? 6．基因工程药物质量控制要点
（三）基因工程生物制品研究、
开发、生产过程
? (1)实验研究：基因克隆重组、表达、分离纯化、质控
? (2)小量试制：初步选定工艺流程，确定质控标准，验证
工艺可行性。
? (3)中间试制：工艺放大, 进一步验证技术路线可行性和
质量符合标准 。 至少连续试制三批, 证明其一致 。 形成生
产规程草案及国家鉴定合格；
? (4)申报审评和进行临床研究；
? (5)提供临床研究资料 (Ⅰ, Ⅱ 期 )申请试生产及 Ⅲ 期临床研
究；
? (6)总结试生产全部资料，申请正式生产，获准字生产文
号。
基因制药的研究开发状况
1,主要国家基因制药产业化概况，如 表 10-1
2,美国基因制药状况,2001年批准 27种,369种
上临床，如 表 10-2,表 10-3。历年美国批准
基因工程药物有 116个，近六年为前 13年的三
倍，近四年批准的药物为前 15年之和,2000
年批准 32个相当于当初 11年总和，说明发展
迅速如 图 10-1。
3,日本基因制药产业动态如 表 10-4
4,我国基因制药产业化动态如 表 10-5
5,基因制药的应用范围和开发周期如 图 10-2
基因工程药物质量控制
1,产品鉴别
2,纯度分析（蛋白质含量、杂质来源和分
析）
3,活性测定
4,安全性评价
5,稳定性考察
6,产品的一致性
载体 (Vector) 宿主 (Host)
质粒 (Plasmids) 细菌 (Bacteria)
植物 (Plants)
酵母 (Yeats)
噬菌体 (Phages) 细菌 (Bacteria)
病毒 (Viruses) 动物细胞 (Animal Cells)
特 点,
载 体
逆转录病
毒
腺病毒
HSV
细小病
毒
sEBV
核酸类型
RNA
DNA
DNA
DNA
DNA
基因组大
小 (Kb)
3.5— 9.0
36
152
～ 5
172
外源基因
插入
＜ 9
2－ 7
30
4
17
容量 (Kb)
重组病毒
滴变
中
高
高
高
—
靶细胞状
态
必需分裂
静止也
可
静止也
可
静止也
可
—
宿主范围
较宽
宽
宽
宽
宽
基因整合
是
否
可
是
否
特点
可进行人体试验 可通过呼吸道进行基因转移 可将基因导入神经细
胞 基因定位整和 游离质粒
比较指标
表 达 系 统
大肠杆菌
酵 母 菌
哺乳动物细胞
昆虫细胞
1．外源基因表
达水平
高
比较高
不高
不高 (家蚕除外 )
2．培养条件
易
易
难
较难
3．表达产物的
形式
多数不能分泌，
胞内形成包涵体
多数能分泌，
少数在胞内形
成包涵体，有
时产物不均一
一般都能分泌
一般都能分泌
4．表达产物的
糖基化
不能糖基化
能糖基化，但
糖基化程度与
天然产物有差
别
糖基化好，近
似天然产物
能糖基化，但糖
基化程度与天然
产物有差别
5．产物纯化工
艺
细胞破壁容易，
多数产物需“复
性”，工艺较复
杂
胞内表达破壁
困难；分泌物
纯化工艺简单
纯化简单
纯化较简单 (家蚕
除外 )
6．生产成本
高，主要化费在
纯化方面
低
高，主要花费
在培养条件方
面
高，主要花费在
培养条件方面 (家
蚕除外 )
7．稳定性
差
较好
好
较好
8．难点
复性
破壁
培养
培养
国
家
发展策略
投入资
金
临床试
验
上市品种
产值
美
国
支持基础，创新，
主导
领先水平
100亿
US$/年
350
[2001（ 1-
19） ]
110
[2001（ 1-6
） 27]
200亿
US$/年
日
本
合作，实用化，
信息化
两千亿
日元 /年
50种以
上
50
五千亿日
元 /年
德国
创新，转让，加
大投入
100
68 [2001
(12)]`
中国
重视，优先、优
惠
20余种
20
30亿人民
币
糖尿病,Lantus,Novolog
心脏病,Argatroban,Angiomax,TNKase
癌 症,Mylutarg,Pacis,Trevnar
感染性疾病,Abreva,Prevnar
遗传性疾病,Rafcto
各种皮肤病,Olux,Targretin
激 素,AndroGel,Ovidrel
其它疾病,Crofab,Myobloc,Sarafem,Welchol,
Zonegran,Visodyne
药品名 原适应症 2000年新适应症
Actimmune 类风湿（ 1990） 恶性骨刺
Ambisone 细菌感染（ 1997） HIV感染
Apligraf 腿溃疡 (1998) 糖尿病足
Enbrel 风湿病 (1998) 类风湿关节炎
Helixate 血友病 A(1994) 第二代 VIII因子（血友病）
KogenateES 血友病 A(1989) 第二代 VII因子（血友病）
Novantrone 白血病 (1996) 前列腺癌
Gonal-F 妇科感染 (1998) 不育症
Renagel Capsules 肾透析 (1998) 血透析
Tamiflu 流感初期 (1998) 急性流感
Tripedia 百白破预防 (1996) 4-6岁预防百白破
缩写或中文名
开发现状
适应症
开发公司
rhuIFNα-2a
rhuIFNα-2b
PEG-IFNα-2b
缓释 IFN
复合 IFN
IFNγ
RhuIFN Bla
rhuIFNγ
rhuIFNγ
88，上市
88，上市
99，上市
99，上市
99，上市
85，上市
99，上市
90，上市
92，上市
抗癌,HCV,HBV
等
HBV,HCV、抗癌
HBV,HBV抗肿瘤
HCV,HBV等
HCV等
抗肿瘤，硬化症
多发硬化症，抗癌
肾癌，肉芽肿，抗
肾瘤
武田制药
日本先灵
日本先灵
住友制药
山之内（ Amgen）
东丽，第一制药
日本先灵
盐野义制药
大冢制药
名称
适应症
生产厂
rhu IFNα
1b （外用）
rhu IFNα1b
病毒性角膜炎
乙肝、丙肝
长春生研所
深圳科兴、上海生研所、北京三元基因
rhu IFNα
2a
rhu IFNα2a （酵母）
乙肝、丙肝疱疹等
乙肝、丙肝
长春生研所、长生药业、三生药业,新大洲药业、辽宁卫星生物
上海万兴生物
rhu IFNα
2b
乙肝、丙肝白血病等
安科、汗生、华新、鼎力、策远、华立达、英特龙、里西哈尔
rhu IFNα
2a （栓剂）
rhu IFNα2b （凝胶剂
）
妇科病
疱疹等
武汉天奥药厂
合肥科大兆峰药厂
rhu IFNγ
类风湿
上海生研所、克隆、丽珠
rhu EGF（外用）
EGF 衍生物
烧伤、创伤
大江、长生药业、四环
深圳华生元
rhu IL-2
癌症辅助治疗
沈阳三生,长生药业,金泰,长春生研所,瑞德制药,四环,金
丝利、深圳科兴,华新,康利制药,白鹭圆
rhu IL-2125
Ser
癌症辅助治疗
上海华晨
rhu G-CSF
刺激产生白细胞
厦门特宝、杭州九源、白鹭圆、、长春金赛,苏州中凯、三维、北
海方舟、山东科兴、新鹏、格兰百克,齐鲁制药、成都蓉生、里亚
哈尔、华北制药、泉城、九九艳阳、汗进制药
rhu GM-CSF 刺激产生白细胞 骨髓移植
厦门特宝、华北制药、北医联合、里亚哈尔、海南华康、顺德南方、
上海海济、金赛、山东医生所,鑫金炎,淮南福寿,华晨,上海
生化,上海华新
rhu EPO 产生红细胞 三生制药、华欣药业、克隆、山东科兴、成都地奥、阿华、四环生物
rhu GH
矮小病
金赛、安科、恒通、医进、联合赛尔
bFGF（外用）
创伤、烧伤
珠海东大、长生药业
rSK
溶血栓（心梗）
复兴实业、金泰
IL-8单抗乳膏剂
银屑病
东莞宏远逸士公司
人胰岛素
糖尿病
通化东宝、医进、科兴
乙肝疫苗
预防乙肝
深圳华泰、北京生研所、华北药厂
痢疾疫苗
预防痢疾
兰州生研所、军科院
研究开发及其产业化
? 一,基因制药的研究开发状况
? 二,基因工程药物研究开发的程序
二、基因工程药物研究开发的
程序
? （一）开发原则
? （二） 基因工程药物的基本操作
? （三） 基因工程生物制品研究、开发、
生产过程
（二）基因工程药物的基本操作
? 1.获得基因 (即基因来源 )
（ 1）人工合成基因 （ 2）利用 cDNA文库（ 3）从基因组
DNA文库中分离基因 （ 4）基因的改造 如 图 10-3
? 2.基因载体的制备 如表 10-6,表 10-7
? 3.基因表达
（ 1）细菌表达系统 （ 2）酵母表达系统 （ 3）昆虫细胞
多角体病毒表达系统 （ 4）哺乳动物细胞表达系统 如
表 10-8
? 4.产品纯化
? 5.基因工程药物质量控制
? 6．基因工程药物质量控制要点
（三）基因工程生物制品研究、
开发、生产过程
? (1)实验研究：基因克隆重组、表达、分离纯化、质控
? (2)小量试制：初步选定工艺流程，确定质控标准，验证
工艺可行性。
? (3)中间试制：工艺放大, 进一步验证技术路线可行性和
质量符合标准 。 至少连续试制三批, 证明其一致 。 形成生
产规程草案及国家鉴定合格；
? (4)申报审评和进行临床研究；
? (5)提供临床研究资料 (Ⅰ, Ⅱ 期 )申请试生产及 Ⅲ 期临床研
究；
? (6)总结试生产全部资料，申请正式生产，获准字生产文
号。
基因制药的研究开发状况
1,主要国家基因制药产业化概况，如 表 10-1
2,美国基因制药状况,2001年批准 27种,369种
上临床，如 表 10-2,表 10-3。历年美国批准
基因工程药物有 116个，近六年为前 13年的三
倍，近四年批准的药物为前 15年之和,2000
年批准 32个相当于当初 11年总和，说明发展
迅速如 图 10-1。
3,日本基因制药产业动态如 表 10-4
4,我国基因制药产业化动态如 表 10-5
5,基因制药的应用范围和开发周期如 图 10-2
基因工程药物质量控制
1,产品鉴别
2,纯度分析（蛋白质含量、杂质来源和分
析）
3,活性测定
4,安全性评价
5,稳定性考察
6,产品的一致性
载体 (Vector) 宿主 (Host)
质粒 (Plasmids) 细菌 (Bacteria)
植物 (Plants)
酵母 (Yeats)
噬菌体 (Phages) 细菌 (Bacteria)
病毒 (Viruses) 动物细胞 (Animal Cells)
特 点,
载 体
逆转录病
毒
腺病毒
HSV
细小病
毒
sEBV
核酸类型
RNA
DNA
DNA
DNA
DNA
基因组大
小 (Kb)
3.5— 9.0
36
152
～ 5
172
外源基因
插入
＜ 9
2－ 7
30
4
17
容量 (Kb)
重组病毒
滴变
中
高
高
高
—
靶细胞状
态
必需分裂
静止也
可
静止也
可
静止也
可
—
宿主范围
较宽
宽
宽
宽
宽
基因整合
是
否
可
是
否
特点
可进行人体试验 可通过呼吸道进行基因转移 可将基因导入神经细
胞 基因定位整和 游离质粒
比较指标
表 达 系 统
大肠杆菌
酵 母 菌
哺乳动物细胞
昆虫细胞
1．外源基因表
达水平
高
比较高
不高
不高 (家蚕除外 )
2．培养条件
易
易
难
较难
3．表达产物的
形式
多数不能分泌，
胞内形成包涵体
多数能分泌，
少数在胞内形
成包涵体，有
时产物不均一
一般都能分泌
一般都能分泌
4．表达产物的
糖基化
不能糖基化
能糖基化，但
糖基化程度与
天然产物有差
别
糖基化好，近
似天然产物
能糖基化，但糖
基化程度与天然
产物有差别
5．产物纯化工
艺
细胞破壁容易，
多数产物需“复
性”，工艺较复
杂
胞内表达破壁
困难；分泌物
纯化工艺简单
纯化简单
纯化较简单 (家蚕
除外 )
6．生产成本
高，主要化费在
纯化方面
低
高，主要花费
在培养条件方
面
高，主要花费在
培养条件方面 (家
蚕除外 )
7．稳定性
差
较好
好
较好
8．难点
复性
破壁
培养
培养
国
家
发展策略
投入资
金
临床试
验
上市品种
产值
美
国
支持基础，创新，
主导
领先水平
100亿
US$/年
350
[2001（ 1-
19） ]
110
[2001（ 1-6
） 27]
200亿
US$/年
日
本
合作，实用化，
信息化
两千亿
日元 /年
50种以
上
50
五千亿日
元 /年
德国
创新，转让，加
大投入
100
68 [2001
(12)]`
中国
重视，优先、优
惠
20余种
20
30亿人民
币
糖尿病,Lantus,Novolog
心脏病,Argatroban,Angiomax,TNKase
癌 症,Mylutarg,Pacis,Trevnar
感染性疾病,Abreva,Prevnar
遗传性疾病,Rafcto
各种皮肤病,Olux,Targretin
激 素,AndroGel,Ovidrel
其它疾病,Crofab,Myobloc,Sarafem,Welchol,
Zonegran,Visodyne
药品名 原适应症 2000年新适应症
Actimmune 类风湿（ 1990） 恶性骨刺
Ambisone 细菌感染（ 1997） HIV感染
Apligraf 腿溃疡 (1998) 糖尿病足
Enbrel 风湿病 (1998) 类风湿关节炎
Helixate 血友病 A(1994) 第二代 VIII因子（血友病）
KogenateES 血友病 A(1989) 第二代 VII因子（血友病）
Novantrone 白血病 (1996) 前列腺癌
Gonal-F 妇科感染 (1998) 不育症
Renagel Capsules 肾透析 (1998) 血透析
Tamiflu 流感初期 (1998) 急性流感
Tripedia 百白破预防 (1996) 4-6岁预防百白破
缩写或中文名
开发现状
适应症
开发公司
rhuIFNα-2a
rhuIFNα-2b
PEG-IFNα-2b
缓释 IFN
复合 IFN
IFNγ
RhuIFN Bla
rhuIFNγ
rhuIFNγ
88，上市
88，上市
99，上市
99，上市
99，上市
85，上市
99，上市
90，上市
92，上市
抗癌,HCV,HBV
等
HBV,HCV、抗癌
HBV,HBV抗肿瘤
HCV,HBV等
HCV等
抗肿瘤，硬化症
多发硬化症，抗癌
肾癌，肉芽肿，抗
肾瘤
武田制药
日本先灵
日本先灵
住友制药
山之内（ Amgen）
东丽，第一制药
日本先灵
盐野义制药
大冢制药
名称
适应症
生产厂
rhu IFNα
1b （外用）
rhu IFNα1b
病毒性角膜炎
乙肝、丙肝
长春生研所
深圳科兴、上海生研所、北京三元基因
rhu IFNα
2a
rhu IFNα2a （酵母）
乙肝、丙肝疱疹等
乙肝、丙肝
长春生研所、长生药业、三生药业,新大洲药业、辽宁卫星生物
上海万兴生物
rhu IFNα
2b
乙肝、丙肝白血病等
安科、汗生、华新、鼎力、策远、华立达、英特龙、里西哈尔
rhu IFNα
2a （栓剂）
rhu IFNα2b （凝胶剂
）
妇科病
疱疹等
武汉天奥药厂
合肥科大兆峰药厂
rhu IFNγ
类风湿
上海生研所、克隆、丽珠
rhu EGF（外用）
EGF 衍生物
烧伤、创伤
大江、长生药业、四环
深圳华生元
rhu IL-2
癌症辅助治疗
沈阳三生,长生药业,金泰,长春生研所,瑞德制药,四环,金
丝利、深圳科兴,华新,康利制药,白鹭圆
rhu IL-2125
Ser
癌症辅助治疗
上海华晨
rhu G-CSF
刺激产生白细胞
厦门特宝、杭州九源、白鹭圆、、长春金赛,苏州中凯、三维、北
海方舟、山东科兴、新鹏、格兰百克,齐鲁制药、成都蓉生、里亚
哈尔、华北制药、泉城、九九艳阳、汗进制药
rhu GM-CSF 刺激产生白细胞 骨髓移植
厦门特宝、华北制药、北医联合、里亚哈尔、海南华康、顺德南方、
上海海济、金赛、山东医生所,鑫金炎,淮南福寿,华晨,上海
生化,上海华新
rhu EPO 产生红细胞 三生制药、华欣药业、克隆、山东科兴、成都地奥、阿华、四环生物
rhu GH
矮小病
金赛、安科、恒通、医进、联合赛尔
bFGF（外用）
创伤、烧伤
珠海东大、长生药业
rSK
溶血栓（心梗）
复兴实业、金泰
IL-8单抗乳膏剂
银屑病
东莞宏远逸士公司
人胰岛素
糖尿病
通化东宝、医进、科兴
乙肝疫苗
预防乙肝
深圳华泰、北京生研所、华北药厂
痢疾疫苗
预防痢疾
兰州生研所、军科院
