第十五章 肿瘤的分子生物学
? 一、恶性肿瘤发生的分子机制
? ㈠恶性肿瘤细胞的生物学特性
? ㈡恶性肿瘤的发生分子机制
㈠ 恶性肿瘤细胞的生物学特性
? ⒈ 无限增殖能力，可在体内形成瘤块
? ⒉细胞分化幼稚、原始
? ⒊细胞寿命长，有的在体外可长期培养、
传代建系
? ⒋细胞有定居、侵袭、迁移、转移能力
? ⒌细胞的染色体核型异常，为多倍体或
异倍体，甚至有标记染色体（ 如表 ）
㈡ 恶性肿瘤的发生分子机制
? 1.癌基因致癌的分子机制
? 2.抑癌基因及其致癌的分子机制
? 3.抑癌基因改变的分子基础
? 4.其他恶性表型相关的基因
? 5.研究恶性肿瘤发生的分子机制的医学意
义
1.癌基因致癌的分子机制
? ⑴ 逆转录病毒与癌基因 ——V-onc基因
? ⑵人原癌基因 C-onc与 V-onc的关系
? ⑶原癌基因异常激活机制与肿瘤发生的
相关性
? ⑷原癌基因的产物（癌蛋白）及其分类
⑴ 逆转录病毒与癌基因 ——V-
onc基因
? ① 逆转录病毒的基因结构
? ② RV致细胞转化的性质
? ③ V-onc基因
① 逆转录病毒的基因结构
? 逆转录病毒基因组两端为 LTR，中间为 gag、
pol,env等基因。其中,pol基因编码逆转录酶，
将病毒 RNA逆转录成 cDNA，并整合入宿主基
因组，以原病毒形式随宿主细胞繁殖传代，称
纵向传播。而 LTR为启动子启动 env等基因转录
表达，形成包膜，并包装、出芽释放，传布附
近细胞，称横向传播。
② RV致细胞转化的性质
? 急性（快速）转化型,Ⅰ 感染后短期内（几天 /
几周）体内出现实体瘤 /白血病； Ⅱ 癌基因位于
病毒基因组内； Ⅲ 大多可使体外培养的细胞发
生细胞转化。
? 非急性（慢性）转化型,Ⅰ 感染后需较长时间
才能致瘤； Ⅱ 病毒基因组内不含基因； Ⅲ 体外
不能使培养的细胞发生转化。
? 现已发现，鸟类 Rous肉瘤病毒导致白血病。人
T细胞白血病病毒导致 T细胞白血病。
③ V-onc基因
? 在病毒基因组中含有与细胞恶性转化能力密切
相关的基因，称 V-onc。因含在病毒基因组中
的 V-onc，其编码的蛋白质使细胞失去生长控
制能力而发生转化，呈现恶性表型，有关 RV
的 V-onc基因已发现有 100多种。其中有 10多种
与人类肿瘤发生有关。不同的 V-onc均呈现有
组织的特异性，不同的 V-onc，一旦整合到不
同组织细胞的基因组中，有时会导致肿瘤的发
生。 （如表）
⑵ 人原癌基因 C-onc与 V-onc的
关系
? ① 人原癌基因 C-onc与 V-onc同源
? ② C-onc基因与特定肿瘤的关系
? ③ C-onc转化试验依据
① 人原癌基因 C-onc与 V-onc同源
? V-onc探针分子杂交，发现人正常细胞和肿瘤
细胞中均有 V-onc基因存在。这种存在于正常
组织细胞中与 V-onc同源的 C-onc基因称原癌基
因（ protooncgene）
? 病毒感染细胞后，整合到 C-onc基因附近由病
毒的 LTR启动表达，使 C-onc激活，导致肿瘤。
从细胞内装配释放时又可俘获 C-onc，传播扩
散。
? C-onc基因中有内含子，高度保守，表达很低，
在染色体上定位，本身并不致癌，而且已成为
正常细胞的生存，生长，发育，分化等生命活
动中不可少的基因，如,C-myc（ 8q24）,C-
myb（ 6q22）,C-mys（ 8q22）等。
② C-onc基因与特定肿瘤的关
系
? C-myb：白血病，淋巴瘤，卵巢癌
? C-myc,Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌等
? C-ehl：慢性粒细胞白血病
? C-msh：肠癌，胰癌，肺癌
? C-gip：卵巢癌，肾上腺癌
? C-gsp：垂体腺癌，甲状腺癌
? C-ret：甲状腺癌
③ C-onc转化试验依据
? 人肿瘤细胞 DNA转化鼠 NIH3T3细胞，形
成转化灶，可失去接触抑制，反复转化
后，细胞恶性化增殖，从鼠细胞 DNA找
到有人的 Alu重复序列，而且可分离出人
的 C-onc基因。
⑶ 原癌基因异常激活机制与肿瘤
发生的相关性
? C-onc基因本身不致癌，不含有 V-onc的病毒也
可使细胞发生转化。这可能与 C-onc基因被异
常激活有关。 C-onc等位基因中只要有一个发
生改变，甚至因一个密码子发生突变就能致癌。
这种现象在胚系不发生，在成体中常见。因此，
这与遗传性关系不大，尽管原癌基因可通过遗
传而稳定传代，但异常激活与遗传无关。与肿
瘤发生相关可能的机制为 ①基因突变, ②基因
扩增, ③染色体易位和基因重排, ④病毒的启
动因子插入, ⑤病毒之间的相互作用 。
? 这些机制是以实验为依据结合临床例证提出的
假说，有局限性。肿瘤发生机制复杂，除 C-
onc外可能还有其他机制。
① 基因突变
? 一个密码子突变就会导致表达的蛋白异
常。人膀胱癌细胞（ EJ/T24）的 C-rasH基
因序列中的 GGC（甘）变为 GTC（缬）
而使 p21蛋白发生改变而致癌。结肠癌、
肺癌细胞株中也存在类似现象。所以，
C-rasH点突变是异常激活导致恶性转化
的关键。通常,ras基因的第 12,16位突
变是突变热点，可导致 p21蛋白序列、空
间构型改变而使功能改变。
② 基因扩增
? 指某些染色体局部区域基因拷贝数增加，
产生微小染色体（ DM）或均匀强染色区
（ HSR）。结肠癌、小细胞肺癌和神经
母细胞瘤的 HSR区中 myc可扩增 100多倍。
RNA比正常高 10倍。此外，鳞状细胞癌
中 C-erbB、胃癌、乳腺癌和卵巢癌中的
C-neu、肺癌中的 L-myc都有基因扩增，
过度表达。（ 下一表 ）
③ 染色体易位和基因重排
? 易位是指某一段基因从染色体正常位置转移到
另一染色体上，形成异常的标记染色体，移位
后在新染色体上发生基因重排 /重组，从而被异
常激活，表达具蛋白激酶活性的蛋白，使原癌
基因异常激活：如 Burkitt淋巴瘤是 t（ 8：
14） ·（ 8,2） ·t （ 8,22）易位，使 C-myc处于
2q区而被激活。慢粒白血病是 C-abl t（ 9,22）
（ 9q34,22q11），重排后形成 bcr-abl融合基因，
使 P145变为 P210，表达酪氨酸激酶，从而异常
激活。（ 如表 ）
④ 病毒的启动因子插入
? 指原癌基因被 5’-LTR插入后由 LTR中的
启动子产生异常激活。
? 不含 V-onc的鸟类白血病病毒（ ALV）感
染鸡后，可整合到鸡细胞 8号染色体上的
C-myc上游。其原病毒 5’-LTR启动子异常
激活 C-myc，使表达增加 30-100倍，细胞
增生，形成鸡淋巴瘤。
⑤ 病毒之间的相互作用
? C-myc基因需几种基因异常激活的协同作
用，或由某一种基因先异常激活而促发
一系列其他 C-onc活化而致癌。如在
NIH3T3细胞中，单加 C-myc或 C-ras，无
恶性转化；若先加 C-myc，则细胞仍处于
静止的 G1期,C-myc表达水平低，后加
C-sis蛋白同源物 PDGF，此时,C-myc表
达增加，发生恶性转化，其中,C-sis的
活性蛋白 PDGF对 C-myc表达起协同作用。
⑷ 原癌基因的产物（癌蛋白）
及其分类
? 原癌基因异常激活后的致癌作用是通过其表达
的蛋白质产物来实现的，大致分类如下,
? ①生长因子类的癌蛋白
? ②生长因子受体类的癌蛋白
? ③蛋白激酶类癌蛋白
? ④ GTP酶类的癌蛋白
? ⑤表达核内转录调控的癌蛋白
? ⑥表达调控细胞凋亡的 Bcl-2癌蛋白
? 上述各类癌基因的蛋白质作用综合 如图
① 生长因子类的癌蛋白
? C-sis蛋白是血小板衍生物的生长因子
（ PDGF） Kst-1/K-fgf的蛋白产物称为血
管生长因子。
? 这些细胞因子可分泌到胞外刺激细胞增
生和肿瘤组织间的血管形成，利于肿瘤
细胞生长。
② 生长因子受体类的癌蛋白
? C-erbB表达生长因子受体（ EGFR）； C-fms表
达干细胞生长因子受体（ CSF-MR）； C-kit表
达 C-ret,C-sea等均表达相应的生长因子受体。
? 受体基因结构包括配子结合区、跨膜区、催化
结构区。催化作用为酪氨酸（ tyrosine）激酶，
异常活化，细胞表面受体增多，不仅利于配体
结合，促生长，而且也可通过自身二聚化作用
来激活胞内激酶而致癌。
③ 蛋白激酶类癌蛋白
? C-src,C-raf,C-abl,C-mos,C-fes等表
面产物多为磷蛋白，位于包膜上，具有
蛋白激酶活性，酶的磷酸化位点在蛋白
质酪氨酸残基上，为酪氨酸激酶。若在
丝氨酸或苏氨酸残基上则称丝氨酸蛋白
激酶或苏氨酸蛋白激酶。酶的活性可使
底物磷酸化，将刺激信号传递到细胞中
枢而致癌。
④ GTP酶类的癌蛋白
? H-rab,K-rab,N-ras,C-gip2,C-gsp的表达产
物为 GTP酶、信号传递蛋白。通过 GTP到 GDP
的转换释放磷酸和能量，可将细胞表面的刺激
信号（生长因子、激酶或神经递质）传到细胞
内效应器上。
? GTP转换成 GDP需与 GAP结合，上述原癌基因
点突变后的产物 p21含改变 GAP与 GTP结合，
影响 GTP向 GDP转换，使细胞刺激信号传递到
效应器的时间大为延长而致癌。
⑤ 表达核内转录调控的癌蛋白
? C-enbA,C-ets-1,C-ets-2,C-fos,C-jun、
C-mgc等这些基因有一些区域具有与蛋白
质结合的功能结构域，其基因产物可与
DNA结合，也可先与蛋白质结合形成二
聚体后，再与 DNA结合，然后调控下游
靶基因转录。如 C-myc产物在核内与
DNA结合后，可调控 DNA复制，使细胞
持续增生，不能进入终末分化，呈幼稚
类型，即癌。
⑥ 表达调控细胞凋亡的 Bcl-2癌
蛋白
? 该蛋白位于线粒体膜内，可阻止细胞凋
亡 /死亡，延长细胞生存期，呈无限增殖
而致癌。
? Bcl-2基因发生重排，重排后使癌基因被
异常激活而致癌。
2.抑癌基因及其致癌的分子机
制
? 概念
? ⑴ RB基因
? ⑵ p53基因
? ⑶ WT1基因
? ⑷ DCC基因和 APC基因
? ⑸ NF1基因
? ⑹ MTS1基因
? ⑺ WAF1基因
? ⑻ BRCA1和 BRCA2基因
概念
? 抑癌基因是指在细胞恶性转化过程中调控癌基
因表达，抑制细胞恶性表型的一类基因。
? 抑癌基因的缺失或突变与肿瘤发生有关，经
PCR分析，几乎所有肿瘤细胞都伴有一种或多
种抑癌基因丢失或突变失活，常呈现遗传性肿
瘤高发家族。只是在抑癌基因的两个等为基因
均丢失或突变后方可致癌，抑癌基因现已发现
多种,如表 。
? 抑癌基因的作用：①在染色体中起稳定性作用；
②参与细胞分化成熟；③参与衰老过程，诱导
细胞凋亡；④通过控制细胞周期，调节细胞增
殖。
⑴ RB基因
? 称视网膜母细胞瘤易感基因，可表达 928个的
p105-Rb蛋白，非磷酸化的 p105-Rb具抑制细胞
（ G0/G1）进入 S期的增殖活性，一旦有生长因
子刺激，使 p105-Rb蛋白激酶激活而使 p105-Rb
磷酸化，细胞自由进入 S期，发生恶性增生。
? 如 SV40的 RT,AdV的 E1A和 HPV的 E7可充当
刺激因子，而导致肿瘤，有高发性家族遗传，
也有散发。该基因一旦发生缺失或突变，不能
抑制细胞进入 S期的恶性增生，也可导致其他
肿瘤发生。
⑵ p53基因
? 该基因为细胞周期依赖性基因。可促使细胞分
裂周期的正常进行，同时它又是细胞基因组稳
定性的卫士，可表达 p21蛋白，能修复受损的
DNA，推迟细胞周期确保基因组的修复和完整
性，一旦不能得到修复,p53基因可启动凋亡
程序，下调 Bcl-2，上调 Bax诱导细胞凋亡，成
为细胞正常分裂时维护基因组稳定性的保护神。
? 一旦发生突变、缺失或被肿瘤病毒相关抗原结
合而使 p53基因失活，丧失调控细胞周期的负
调节功能，进而发生肿瘤。它与多种肿瘤发生
有关，是目前发现的作用最大最显著的抑癌基
因之一。
⑶ WT1基因
? 又称 Wi/mis瘤基因，可编码 WT1蛋白，该蛋白
含有 4个锌指蛋白，起转录因子作用，有 4中同
源异构体。它能与 DNA结合调控下游靶基因的
转录，固能抑制 PDGF A链。 IGF-Ⅱ, EGFR表
达和 WT1自身转录，起抑癌作用。但若有其他
生长因子参与,WT1又可促使肿瘤发生。
? WT1本身突变高不一定引起肿瘤，但在许多肿
瘤细胞中呈现 WT1突变型的高表达，如肾母细
胞瘤、白血病等，主要累及儿童的泌尿、生殖
道而引起儿童肾母细胞实体瘤，有遗传家族史。
⑷ DCC基因和 APC基因
? DCC基因在正常结肠粘膜表达，在脑组织中高
度表达，又称神经细胞粘着分子。在大多数结
肠癌中有 DCC基因突变，突变后的神经细胞粘
着分子（ N-CAM）失去粘着力，使相关信号发
生改变而致癌，并易发生转移。
? APC基因称腺瘤样结肠息肉基因。 APC基因异
常不仅与结肠腺瘤息肉有关，而且与结肠癌、
肺癌发生有关。若等为基因中一个基因突变与
腺瘤形成有关，另一个也突变，则发生结肠癌。
70%结肠癌患者有 DCC和 APC两种抑癌基因突
变，因二者在基因组中只相距 150 kb，易于同
时发生突变，有家族史，若息肉不及时切除，
极易转化和恶性变。
⑸ NF1基因
? NF1基因为多发性神经纤维瘤易感基因。
正常情况下，表达产物可刺激胞内 GTP
酶活化，对 p21-ras蛋白表达起负调节和
阻止 ras介导的有丝分裂信号，生成抗增
殖蛋白，若异常失活常产生良性肿瘤
⑹ MTS1基因
? 称为多肿瘤抑制基因。表达 p16蛋白，一
旦发生缺失或突变可引起各种肿瘤，是
比 p53更为常见的一种抑癌基因。主要通
过阻止细胞生长繁殖，抑制瘤细胞进入 S
期，是细胞周期固有的抑制成分，一旦
异常，引发多种肿瘤。
⑺ WAF1基因
? 又称 CIP1（ CDK-interacted protein）基因，
可表达 21kD蛋白质，故亦称 p21蛋白。主
要是通过抑制细胞周期，使 G1期停滞，
有充分时间供 DNA损伤修复，也可抑制
细胞 S期的 DNA复制或导致细胞凋亡，一
旦发生突变或缺失则致癌。
⑻ BRCA1和 BRCA2基因
? 是与遗传性高发乳腺癌相关的基因（往
往必须两个等为基因均为异常才会发生
肿瘤），它与卵巢癌发生也相关。
3.抑癌基因改变的分子基础
? ⑴ 错配修复基因
? ⑵守门基因和看护基因
⑴ 错配修复基因
? 在 DNA复制过程中可能有编码错误的核苷酸，
正常情况下，可被立即选择性的从新生 DNA链
中切除并修复，防止基因突变，这种机制称错
配修复。在识别切除和修补过程中由蛋白酶参
加，这些蛋白酶均由错配修复基因 hMSH2、
hMLH1,hPMS1和 hPMS2正常表达，一旦基因
发生突变或缺失就会失去对错配序列识别、切
除和修补功能，不能对抑癌基因突变序列加以
修复，使抑癌基因不能发挥抑癌作用，因此，
错配修复基因的缺陷也与恶性肿瘤发生有关。
⑵ 守门基因和看护基因
? 守门基因是指在细胞恶性转化过程中与基因启
动相关的基因，如 APC,Rb,NF1等抑癌基因。
一旦突变失活就失去了对癌基因活化的负调控
作用，以利癌基因启动活化而引起肿瘤。
? 看护基因是指能保持细胞基因组稳定性而与细
胞恶性转化过程中的癌基因启动不直接相关的
基因，如错配修复基因（ Hmsh2,hMLH1），
乳腺细胞的 BRCA1和 BRCA2基因，尚需 3个以
上突变才发生恶性变。而守门基因只需一个体
细胞突变就会恶性化。
4.其他恶性表型相关的基因
? ⑴ 与肿瘤细胞锚定黏附能力有关的分子
机制
? ⑵与肿瘤侵袭、转移能力有关的分子机
制
? ⑶与耐药、耐温有关的分子机制
? ⑷与细胞凋亡有关的分子机制
⑴ 与肿瘤细胞锚定黏附能力有
关的分子机制
? 细胞膜表面有丰富的绒毛突起，可自分
泌黏附分子，产生胶原等基质均利于肿
瘤细胞黏着和定居。
⑵ 与肿瘤侵袭、转移能力有关
的分子机制
? 血管生长因子可促使在肿瘤团块内形成
毛细血管网，利于肿瘤增生和提供肿瘤
细胞转移通道：分泌的胶原酶、溶基质
酶、明胶酶、尿激酶型纤溶酶原激活物
（ UPA），利于肿瘤细胞转移、扩散和
侵袭。
⑶ 与耐药、耐温有关的分子机
制
? 肿瘤细胞常会产生对化疗药物的耐药性。现已
发现有多药耐药基因（ MDR-1）和多药耐药相
关蛋白（ MRP），其编码蛋白为膜上 ATP能量
依赖的泵分子，可将化疗药物泵出细胞外，致
使化疗药物不敏感。
? 在高热诱导小，机体细胞分泌热休克蛋白
（ HSP）可使肿瘤细胞耐受高温，往往又会交
叉耐药。
⑷ 与细胞凋亡有关的分子机制
– 在 C-myc,p53,Bap,Bcl-Xs,ICE、
Fas/Apo-1正调控基因下可促使化疗药物诱导
细胞凋亡，但肿瘤细胞恶性增生时，可大量
分泌 Bcl-2,Bcl-XL，行使负调控凋亡作用，
可大大降低化疗药物的敏感性。
5.研究恶性肿瘤发生的分子机
制的医学意义
? ⑴ 理论意义,
? ①肿瘤发生有多种机制，并非单一因素；②肿
瘤发生与原癌基因异常激活有关；③与细胞表
达相关蛋白、调控细胞周期、创造利于生长繁
殖、转移扩散的外基质有关。
? ⑵实际应用
? ①分子流行病学调查分析利于发现高发人群；
②分子生物诊断技术利于癌早期诊断、分型 /亚
型；③利于监测转归、预测预后和复发；④利
于基因治疗策略的选择。
? 一、恶性肿瘤发生的分子机制
? ㈠恶性肿瘤细胞的生物学特性
? ㈡恶性肿瘤的发生分子机制
㈠ 恶性肿瘤细胞的生物学特性
? ⒈ 无限增殖能力，可在体内形成瘤块
? ⒉细胞分化幼稚、原始
? ⒊细胞寿命长，有的在体外可长期培养、
传代建系
? ⒋细胞有定居、侵袭、迁移、转移能力
? ⒌细胞的染色体核型异常，为多倍体或
异倍体，甚至有标记染色体（ 如表 ）
㈡ 恶性肿瘤的发生分子机制
? 1.癌基因致癌的分子机制
? 2.抑癌基因及其致癌的分子机制
? 3.抑癌基因改变的分子基础
? 4.其他恶性表型相关的基因
? 5.研究恶性肿瘤发生的分子机制的医学意
义
1.癌基因致癌的分子机制
? ⑴ 逆转录病毒与癌基因 ——V-onc基因
? ⑵人原癌基因 C-onc与 V-onc的关系
? ⑶原癌基因异常激活机制与肿瘤发生的
相关性
? ⑷原癌基因的产物（癌蛋白）及其分类
⑴ 逆转录病毒与癌基因 ——V-
onc基因
? ① 逆转录病毒的基因结构
? ② RV致细胞转化的性质
? ③ V-onc基因
① 逆转录病毒的基因结构
? 逆转录病毒基因组两端为 LTR，中间为 gag、
pol,env等基因。其中,pol基因编码逆转录酶，
将病毒 RNA逆转录成 cDNA，并整合入宿主基
因组，以原病毒形式随宿主细胞繁殖传代，称
纵向传播。而 LTR为启动子启动 env等基因转录
表达，形成包膜，并包装、出芽释放，传布附
近细胞，称横向传播。
② RV致细胞转化的性质
? 急性（快速）转化型,Ⅰ 感染后短期内（几天 /
几周）体内出现实体瘤 /白血病； Ⅱ 癌基因位于
病毒基因组内； Ⅲ 大多可使体外培养的细胞发
生细胞转化。
? 非急性（慢性）转化型,Ⅰ 感染后需较长时间
才能致瘤； Ⅱ 病毒基因组内不含基因； Ⅲ 体外
不能使培养的细胞发生转化。
? 现已发现，鸟类 Rous肉瘤病毒导致白血病。人
T细胞白血病病毒导致 T细胞白血病。
③ V-onc基因
? 在病毒基因组中含有与细胞恶性转化能力密切
相关的基因，称 V-onc。因含在病毒基因组中
的 V-onc，其编码的蛋白质使细胞失去生长控
制能力而发生转化，呈现恶性表型，有关 RV
的 V-onc基因已发现有 100多种。其中有 10多种
与人类肿瘤发生有关。不同的 V-onc均呈现有
组织的特异性，不同的 V-onc，一旦整合到不
同组织细胞的基因组中，有时会导致肿瘤的发
生。 （如表）
⑵ 人原癌基因 C-onc与 V-onc的
关系
? ① 人原癌基因 C-onc与 V-onc同源
? ② C-onc基因与特定肿瘤的关系
? ③ C-onc转化试验依据
① 人原癌基因 C-onc与 V-onc同源
? V-onc探针分子杂交，发现人正常细胞和肿瘤
细胞中均有 V-onc基因存在。这种存在于正常
组织细胞中与 V-onc同源的 C-onc基因称原癌基
因（ protooncgene）
? 病毒感染细胞后，整合到 C-onc基因附近由病
毒的 LTR启动表达，使 C-onc激活，导致肿瘤。
从细胞内装配释放时又可俘获 C-onc，传播扩
散。
? C-onc基因中有内含子，高度保守，表达很低，
在染色体上定位，本身并不致癌，而且已成为
正常细胞的生存，生长，发育，分化等生命活
动中不可少的基因，如,C-myc（ 8q24）,C-
myb（ 6q22）,C-mys（ 8q22）等。
② C-onc基因与特定肿瘤的关
系
? C-myb：白血病，淋巴瘤，卵巢癌
? C-myc,Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌等
? C-ehl：慢性粒细胞白血病
? C-msh：肠癌，胰癌，肺癌
? C-gip：卵巢癌，肾上腺癌
? C-gsp：垂体腺癌，甲状腺癌
? C-ret：甲状腺癌
③ C-onc转化试验依据
? 人肿瘤细胞 DNA转化鼠 NIH3T3细胞，形
成转化灶，可失去接触抑制，反复转化
后，细胞恶性化增殖，从鼠细胞 DNA找
到有人的 Alu重复序列，而且可分离出人
的 C-onc基因。
⑶ 原癌基因异常激活机制与肿瘤
发生的相关性
? C-onc基因本身不致癌，不含有 V-onc的病毒也
可使细胞发生转化。这可能与 C-onc基因被异
常激活有关。 C-onc等位基因中只要有一个发
生改变，甚至因一个密码子发生突变就能致癌。
这种现象在胚系不发生，在成体中常见。因此，
这与遗传性关系不大，尽管原癌基因可通过遗
传而稳定传代，但异常激活与遗传无关。与肿
瘤发生相关可能的机制为 ①基因突变, ②基因
扩增, ③染色体易位和基因重排, ④病毒的启
动因子插入, ⑤病毒之间的相互作用 。
? 这些机制是以实验为依据结合临床例证提出的
假说，有局限性。肿瘤发生机制复杂，除 C-
onc外可能还有其他机制。
① 基因突变
? 一个密码子突变就会导致表达的蛋白异
常。人膀胱癌细胞（ EJ/T24）的 C-rasH基
因序列中的 GGC（甘）变为 GTC（缬）
而使 p21蛋白发生改变而致癌。结肠癌、
肺癌细胞株中也存在类似现象。所以，
C-rasH点突变是异常激活导致恶性转化
的关键。通常,ras基因的第 12,16位突
变是突变热点，可导致 p21蛋白序列、空
间构型改变而使功能改变。
② 基因扩增
? 指某些染色体局部区域基因拷贝数增加，
产生微小染色体（ DM）或均匀强染色区
（ HSR）。结肠癌、小细胞肺癌和神经
母细胞瘤的 HSR区中 myc可扩增 100多倍。
RNA比正常高 10倍。此外，鳞状细胞癌
中 C-erbB、胃癌、乳腺癌和卵巢癌中的
C-neu、肺癌中的 L-myc都有基因扩增，
过度表达。（ 下一表 ）
③ 染色体易位和基因重排
? 易位是指某一段基因从染色体正常位置转移到
另一染色体上，形成异常的标记染色体，移位
后在新染色体上发生基因重排 /重组，从而被异
常激活，表达具蛋白激酶活性的蛋白，使原癌
基因异常激活：如 Burkitt淋巴瘤是 t（ 8：
14） ·（ 8,2） ·t （ 8,22）易位，使 C-myc处于
2q区而被激活。慢粒白血病是 C-abl t（ 9,22）
（ 9q34,22q11），重排后形成 bcr-abl融合基因，
使 P145变为 P210，表达酪氨酸激酶，从而异常
激活。（ 如表 ）
④ 病毒的启动因子插入
? 指原癌基因被 5’-LTR插入后由 LTR中的
启动子产生异常激活。
? 不含 V-onc的鸟类白血病病毒（ ALV）感
染鸡后，可整合到鸡细胞 8号染色体上的
C-myc上游。其原病毒 5’-LTR启动子异常
激活 C-myc，使表达增加 30-100倍，细胞
增生，形成鸡淋巴瘤。
⑤ 病毒之间的相互作用
? C-myc基因需几种基因异常激活的协同作
用，或由某一种基因先异常激活而促发
一系列其他 C-onc活化而致癌。如在
NIH3T3细胞中，单加 C-myc或 C-ras，无
恶性转化；若先加 C-myc，则细胞仍处于
静止的 G1期,C-myc表达水平低，后加
C-sis蛋白同源物 PDGF，此时,C-myc表
达增加，发生恶性转化，其中,C-sis的
活性蛋白 PDGF对 C-myc表达起协同作用。
⑷ 原癌基因的产物（癌蛋白）
及其分类
? 原癌基因异常激活后的致癌作用是通过其表达
的蛋白质产物来实现的，大致分类如下,
? ①生长因子类的癌蛋白
? ②生长因子受体类的癌蛋白
? ③蛋白激酶类癌蛋白
? ④ GTP酶类的癌蛋白
? ⑤表达核内转录调控的癌蛋白
? ⑥表达调控细胞凋亡的 Bcl-2癌蛋白
? 上述各类癌基因的蛋白质作用综合 如图
① 生长因子类的癌蛋白
? C-sis蛋白是血小板衍生物的生长因子
（ PDGF） Kst-1/K-fgf的蛋白产物称为血
管生长因子。
? 这些细胞因子可分泌到胞外刺激细胞增
生和肿瘤组织间的血管形成，利于肿瘤
细胞生长。
② 生长因子受体类的癌蛋白
? C-erbB表达生长因子受体（ EGFR）； C-fms表
达干细胞生长因子受体（ CSF-MR）； C-kit表
达 C-ret,C-sea等均表达相应的生长因子受体。
? 受体基因结构包括配子结合区、跨膜区、催化
结构区。催化作用为酪氨酸（ tyrosine）激酶，
异常活化，细胞表面受体增多，不仅利于配体
结合，促生长，而且也可通过自身二聚化作用
来激活胞内激酶而致癌。
③ 蛋白激酶类癌蛋白
? C-src,C-raf,C-abl,C-mos,C-fes等表
面产物多为磷蛋白，位于包膜上，具有
蛋白激酶活性，酶的磷酸化位点在蛋白
质酪氨酸残基上，为酪氨酸激酶。若在
丝氨酸或苏氨酸残基上则称丝氨酸蛋白
激酶或苏氨酸蛋白激酶。酶的活性可使
底物磷酸化，将刺激信号传递到细胞中
枢而致癌。
④ GTP酶类的癌蛋白
? H-rab,K-rab,N-ras,C-gip2,C-gsp的表达产
物为 GTP酶、信号传递蛋白。通过 GTP到 GDP
的转换释放磷酸和能量，可将细胞表面的刺激
信号（生长因子、激酶或神经递质）传到细胞
内效应器上。
? GTP转换成 GDP需与 GAP结合，上述原癌基因
点突变后的产物 p21含改变 GAP与 GTP结合，
影响 GTP向 GDP转换，使细胞刺激信号传递到
效应器的时间大为延长而致癌。
⑤ 表达核内转录调控的癌蛋白
? C-enbA,C-ets-1,C-ets-2,C-fos,C-jun、
C-mgc等这些基因有一些区域具有与蛋白
质结合的功能结构域，其基因产物可与
DNA结合，也可先与蛋白质结合形成二
聚体后，再与 DNA结合，然后调控下游
靶基因转录。如 C-myc产物在核内与
DNA结合后，可调控 DNA复制，使细胞
持续增生，不能进入终末分化，呈幼稚
类型，即癌。
⑥ 表达调控细胞凋亡的 Bcl-2癌
蛋白
? 该蛋白位于线粒体膜内，可阻止细胞凋
亡 /死亡，延长细胞生存期，呈无限增殖
而致癌。
? Bcl-2基因发生重排，重排后使癌基因被
异常激活而致癌。
2.抑癌基因及其致癌的分子机
制
? 概念
? ⑴ RB基因
? ⑵ p53基因
? ⑶ WT1基因
? ⑷ DCC基因和 APC基因
? ⑸ NF1基因
? ⑹ MTS1基因
? ⑺ WAF1基因
? ⑻ BRCA1和 BRCA2基因
概念
? 抑癌基因是指在细胞恶性转化过程中调控癌基
因表达，抑制细胞恶性表型的一类基因。
? 抑癌基因的缺失或突变与肿瘤发生有关，经
PCR分析，几乎所有肿瘤细胞都伴有一种或多
种抑癌基因丢失或突变失活，常呈现遗传性肿
瘤高发家族。只是在抑癌基因的两个等为基因
均丢失或突变后方可致癌，抑癌基因现已发现
多种,如表 。
? 抑癌基因的作用：①在染色体中起稳定性作用；
②参与细胞分化成熟；③参与衰老过程，诱导
细胞凋亡；④通过控制细胞周期，调节细胞增
殖。
⑴ RB基因
? 称视网膜母细胞瘤易感基因，可表达 928个的
p105-Rb蛋白，非磷酸化的 p105-Rb具抑制细胞
（ G0/G1）进入 S期的增殖活性，一旦有生长因
子刺激，使 p105-Rb蛋白激酶激活而使 p105-Rb
磷酸化，细胞自由进入 S期，发生恶性增生。
? 如 SV40的 RT,AdV的 E1A和 HPV的 E7可充当
刺激因子，而导致肿瘤，有高发性家族遗传，
也有散发。该基因一旦发生缺失或突变，不能
抑制细胞进入 S期的恶性增生，也可导致其他
肿瘤发生。
⑵ p53基因
? 该基因为细胞周期依赖性基因。可促使细胞分
裂周期的正常进行，同时它又是细胞基因组稳
定性的卫士，可表达 p21蛋白，能修复受损的
DNA，推迟细胞周期确保基因组的修复和完整
性，一旦不能得到修复,p53基因可启动凋亡
程序，下调 Bcl-2，上调 Bax诱导细胞凋亡，成
为细胞正常分裂时维护基因组稳定性的保护神。
? 一旦发生突变、缺失或被肿瘤病毒相关抗原结
合而使 p53基因失活，丧失调控细胞周期的负
调节功能，进而发生肿瘤。它与多种肿瘤发生
有关，是目前发现的作用最大最显著的抑癌基
因之一。
⑶ WT1基因
? 又称 Wi/mis瘤基因，可编码 WT1蛋白，该蛋白
含有 4个锌指蛋白，起转录因子作用，有 4中同
源异构体。它能与 DNA结合调控下游靶基因的
转录，固能抑制 PDGF A链。 IGF-Ⅱ, EGFR表
达和 WT1自身转录，起抑癌作用。但若有其他
生长因子参与,WT1又可促使肿瘤发生。
? WT1本身突变高不一定引起肿瘤，但在许多肿
瘤细胞中呈现 WT1突变型的高表达，如肾母细
胞瘤、白血病等，主要累及儿童的泌尿、生殖
道而引起儿童肾母细胞实体瘤，有遗传家族史。
⑷ DCC基因和 APC基因
? DCC基因在正常结肠粘膜表达，在脑组织中高
度表达，又称神经细胞粘着分子。在大多数结
肠癌中有 DCC基因突变，突变后的神经细胞粘
着分子（ N-CAM）失去粘着力，使相关信号发
生改变而致癌，并易发生转移。
? APC基因称腺瘤样结肠息肉基因。 APC基因异
常不仅与结肠腺瘤息肉有关，而且与结肠癌、
肺癌发生有关。若等为基因中一个基因突变与
腺瘤形成有关，另一个也突变，则发生结肠癌。
70%结肠癌患者有 DCC和 APC两种抑癌基因突
变，因二者在基因组中只相距 150 kb，易于同
时发生突变，有家族史，若息肉不及时切除，
极易转化和恶性变。
⑸ NF1基因
? NF1基因为多发性神经纤维瘤易感基因。
正常情况下，表达产物可刺激胞内 GTP
酶活化，对 p21-ras蛋白表达起负调节和
阻止 ras介导的有丝分裂信号，生成抗增
殖蛋白，若异常失活常产生良性肿瘤
⑹ MTS1基因
? 称为多肿瘤抑制基因。表达 p16蛋白，一
旦发生缺失或突变可引起各种肿瘤，是
比 p53更为常见的一种抑癌基因。主要通
过阻止细胞生长繁殖，抑制瘤细胞进入 S
期，是细胞周期固有的抑制成分，一旦
异常，引发多种肿瘤。
⑺ WAF1基因
? 又称 CIP1（ CDK-interacted protein）基因，
可表达 21kD蛋白质，故亦称 p21蛋白。主
要是通过抑制细胞周期，使 G1期停滞，
有充分时间供 DNA损伤修复，也可抑制
细胞 S期的 DNA复制或导致细胞凋亡，一
旦发生突变或缺失则致癌。
⑻ BRCA1和 BRCA2基因
? 是与遗传性高发乳腺癌相关的基因（往
往必须两个等为基因均为异常才会发生
肿瘤），它与卵巢癌发生也相关。
3.抑癌基因改变的分子基础
? ⑴ 错配修复基因
? ⑵守门基因和看护基因
⑴ 错配修复基因
? 在 DNA复制过程中可能有编码错误的核苷酸，
正常情况下，可被立即选择性的从新生 DNA链
中切除并修复，防止基因突变，这种机制称错
配修复。在识别切除和修补过程中由蛋白酶参
加，这些蛋白酶均由错配修复基因 hMSH2、
hMLH1,hPMS1和 hPMS2正常表达，一旦基因
发生突变或缺失就会失去对错配序列识别、切
除和修补功能，不能对抑癌基因突变序列加以
修复，使抑癌基因不能发挥抑癌作用，因此，
错配修复基因的缺陷也与恶性肿瘤发生有关。
⑵ 守门基因和看护基因
? 守门基因是指在细胞恶性转化过程中与基因启
动相关的基因，如 APC,Rb,NF1等抑癌基因。
一旦突变失活就失去了对癌基因活化的负调控
作用，以利癌基因启动活化而引起肿瘤。
? 看护基因是指能保持细胞基因组稳定性而与细
胞恶性转化过程中的癌基因启动不直接相关的
基因，如错配修复基因（ Hmsh2,hMLH1），
乳腺细胞的 BRCA1和 BRCA2基因，尚需 3个以
上突变才发生恶性变。而守门基因只需一个体
细胞突变就会恶性化。
4.其他恶性表型相关的基因
? ⑴ 与肿瘤细胞锚定黏附能力有关的分子
机制
? ⑵与肿瘤侵袭、转移能力有关的分子机
制
? ⑶与耐药、耐温有关的分子机制
? ⑷与细胞凋亡有关的分子机制
⑴ 与肿瘤细胞锚定黏附能力有
关的分子机制
? 细胞膜表面有丰富的绒毛突起，可自分
泌黏附分子，产生胶原等基质均利于肿
瘤细胞黏着和定居。
⑵ 与肿瘤侵袭、转移能力有关
的分子机制
? 血管生长因子可促使在肿瘤团块内形成
毛细血管网，利于肿瘤增生和提供肿瘤
细胞转移通道：分泌的胶原酶、溶基质
酶、明胶酶、尿激酶型纤溶酶原激活物
（ UPA），利于肿瘤细胞转移、扩散和
侵袭。
⑶ 与耐药、耐温有关的分子机
制
? 肿瘤细胞常会产生对化疗药物的耐药性。现已
发现有多药耐药基因（ MDR-1）和多药耐药相
关蛋白（ MRP），其编码蛋白为膜上 ATP能量
依赖的泵分子，可将化疗药物泵出细胞外，致
使化疗药物不敏感。
? 在高热诱导小，机体细胞分泌热休克蛋白
（ HSP）可使肿瘤细胞耐受高温，往往又会交
叉耐药。
⑷ 与细胞凋亡有关的分子机制
– 在 C-myc,p53,Bap,Bcl-Xs,ICE、
Fas/Apo-1正调控基因下可促使化疗药物诱导
细胞凋亡，但肿瘤细胞恶性增生时，可大量
分泌 Bcl-2,Bcl-XL，行使负调控凋亡作用，
可大大降低化疗药物的敏感性。
5.研究恶性肿瘤发生的分子机
制的医学意义
? ⑴ 理论意义,
? ①肿瘤发生有多种机制，并非单一因素；②肿
瘤发生与原癌基因异常激活有关；③与细胞表
达相关蛋白、调控细胞周期、创造利于生长繁
殖、转移扩散的外基质有关。
? ⑵实际应用
? ①分子流行病学调查分析利于发现高发人群；
②分子生物诊断技术利于癌早期诊断、分型 /亚
型；③利于监测转归、预测预后和复发；④利
于基因治疗策略的选择。
