免疫缺陷病
复旦大学附属儿科医院
临床免疫 王晓川











病原微生物
环境物质
免疫
感染免疫
变态反应性疾病
肿瘤免疫
自身免疫性疾病
免疫缺陷病











免疫低下
Immunocompromised
? 各种原因引起的免疫应答异常,导致机
体容易发生 感染 等免疫相关性疾病的一
组临床疾病
? 先天性 -免疫缺陷病、解剖与屏障缺陷
? 获得性 -感染、肿瘤、药物、其他
? 生理性 -儿童、老年











各种免疫球蛋白的特征
IgG IgM IgA IgD IgE
血清浓度 (mg/dl) 1200 120 200 3 0.01
百分比 70-80 5-10 10-15 <1 <0.01
生物半衰期 (天 ) 21 5 7 2.8 2.3
分布 (%血管内 ) 45 80 45 75 50
总量 (mg/kg) 1150 49 230 1.5 0.04
合成 (mg/kg/天 ) 35 7 25 0.4 0.02
胎盘转运 + - - - -











儿童免疫球蛋白的发育
母亲抗体 孩子抗体
6月出生
100%孩子血中
抗体水平











年龄组 I g G I g A I g M
新生儿 6, 4 6 ~ 1 7, 7 4 0, 0 0 4 ~ 0, 0 1 7 0, 0 5 ~ 0, 2 7
1 月- 2, 7 5 ~ 7, 5 0 0, 0 5 ~ 0, 6 0 0, 1 0 ~ 0, 7 0
4 月- 3, 7 0 ~ 8, 3 0 0, 1 4 ~ 0, 5 0 0, 3 3 ~ 1, 2 5
7 月- 3, 5 0 ~ 8, 9 0 0, 0 6 ~ 0, 5 4 0, 3 6 ~ 1, 2 0
1 岁- 5, 5 2 ~ 1 1, 4 6 0, 0 6 ~ 0, 7 4 0, 6 0 ~ 2, 1 2
3 岁- 4, 9 5 ~ 1 2, 7 4 0, 3 3 ~ 0, 8 9 0, 6 5 ~ 2, 0 1
7 岁- 6, 0 9 ~ 1 2, 8 5 0, 5 2 ~ 2, 1 6 0, 6 7 ~ 2, 4 6
12 岁- 6, 9 8 ~ 1 4, 2 6 0, 9 2 ~ 2, 5 0 0, 5 6 ~ 2, 1 8
15 岁~ 18 岁 7, 5 4 ~ 1 6, 0 2 0, 8 9 ~ 3, 2 4 0, 7 2 ~ 2, 2 8
正常儿童血清免疫球蛋白含量( g/L)











儿童感染增加的几个时期
早产 足月 6月龄 入托幼机构











治疗
? 排除免疫缺陷
? 根据临床表现决定是否治疗
– 感染频率
– 严重程度
– 合并症、并发症
? 随访











可供选择的治疗方法
? 一般治疗(防护、营养、增强体质)
? 合并症、并发症治疗
? 药物
– 抗生素预防和治疗
– 免疫调节剂:胸腺肽,IVIG、免疫调节多肽、
细菌抗原提取物、中药
– 预防接种











原发性免疫缺陷病
(Primary Immunodeficiency
Disease,)











原发性免疫缺陷病
? 指免疫系统的 器官, 细胞 及 分子 等构成
存在缺陷,免疫反应发生障碍,导致一
种或多种免疫功能缺损的病症。
? 临床特征:抗感染功能低下,容易发生
反复严重的 感染,同时可伴有自身稳定
和免疫监视功能的异常,使合并 自身免
疫性疾病、过敏性疾病 及 恶性肿瘤 的机
率增高











? 原发免疫缺陷病
? 流行病学
? 分类
? 病因与发病机制
? 常见免疫缺陷病的临床表现











50%
20%
10%
18% 2%
抗体缺陷
补体缺陷
吞噬缺陷
细胞缺陷
细胞-抗体联合缺陷











? 流行病学
发病率 1/10000,婴儿与儿童期男性 5倍于
女性











分类(旧)
? 抗体( B细胞)缺陷
? T细胞缺陷
? 联合免疫缺陷
? 吞噬细胞缺陷
? 补体缺陷











分类
? 抗体缺陷为主( B细胞缺陷)
? 联合免疫缺陷病
? T细胞缺陷为主
? 免疫缺陷综合征
? 吞噬细胞缺陷
? 补体缺陷
? 其他











截止 2001年
已发现
PID100余种
1,联合免疫缺陷
(1) 无 T有 B
(a)X-连锁 (γ c缺陷 )
(b)常染色体隐性 (Jak3缺陷 )
(c)IL7R缺陷
(d)CD45缺陷
(2)无 T无 B
(a)RAG1/2缺陷
(b)Artemis缺陷
(c)腺苷脱氨酶 (ADA)缺陷
(d)网状组织发育不良
(3)Omenn综合征
(4)X-连锁高 IgM综合征
(5)CD40缺陷
(6)嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP)缺陷
(7)MHC Ⅱ 类缺陷
(8)CD3γ 或 CD3ε 缺陷
(9)CD8缺陷
(10)ZAP-70缺陷
(11)TAP-1缺陷
(12)TAP-2缺陷
(13)WHN缺陷
2.抗体缺损为主的免疫缺陷
(1)X-连锁无丙种球蛋白血症
(2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症
(3)Ig重链基因缺失
(4)κ 链缺陷
(5)选择性 Ig缺陷
(a) IgG亚类缺陷
(b) IgA缺陷
(6)Ig水平正常的抗体缺陷
(7)常见变异型免疫缺陷
(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症
(9)AID缺陷
3.其它确认的免疫缺陷综合征
(1)Wiskott-Aldrich综合征
(2)共济失调毛细血管扩张
(3)Nijmegen breakage
(4) 第 3, 4 咽 囊 综 合 征 (DiGeorge
anomaly)
(5)伴有白化病的免疫缺陷
(a) Chediak Higashi 综合征
(b) Griscelli综合征
(6)x-连锁淋巴增殖综合征
(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病
(8)X-连锁免疫调节异常, 多种内分泌病,
肠病综合征
(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发
育不良
(10) X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良
4.补体缺陷
C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8α,
C8β, C9,C1抑制物, I因子, H
因子, D因子, 备解素等 16种成分
各自的缺陷
5.吞噬细胞数量和 /或功能缺陷
(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症
(2)循环嗜中性粒细胞减少症
(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症
(4)白细胞粘附缺损 1
(5)白细胞粘附缺损 2
(6) Rac-2GTP酶缺陷
(7) 幼年型局限性牙周炎
(8) 特异性颗粒缺陷
(9) Schwachman-Diamond综合征
(10)慢性肉芽肿病 (CGD)
(a)X-连锁 CGD(细胞色素 b的 91kD链缺陷 )
(b)常染色体隐性遗传 (细胞色素 b的 22kD
链缺陷或胞液因子的 p47或 p67缺
陷 )
(11) 嗜中性粒细胞葡萄糖 -6-磷酸脱氢
酶 (G6PD)缺陷
(12) 髓过氧化酶缺陷
(13)白细胞分枝杆菌缺陷
(a) IFN-γ 受体缺陷
(b) STAT-1缺陷
(c) IL-12受体缺陷
(d) IL-12缺陷
6.其它原发性免疫缺陷病
(1)原发性 CD4T细胞缺陷
(2)IL-2缺陷
(3)多种细胞因子缺陷
(4)伴有或不伴有肌病的信号转导 (transduction)缺陷
(5)伴肌病的钙流通缺陷












? 男, 7岁。 反复咳嗽、发热 6年余,关节肿痛 5
年余
? 10月龄 高热、咳嗽。 1岁半发热、咳嗽并出现
左膝关节疼痛、活动障碍。双膝关节逐渐变形
不能完全伸直。曾被诊断为 幼年型类风湿性关
节炎
? 5岁被诊断为“强直性脊柱炎、风湿性肺炎”
? 6岁行“右侧屈膝肌松解术”
? 患儿的 舅舅 幼年因反复肺炎和败血症死亡











例续
? 体检:发热 39-40° C,呈双峰热型。营养不良。
颈、腹股沟数枚 绿豆大小浅表淋巴结。未见扁
桃体
? 双肺闻及细湿罗音,肝脏肋下 3cm,剑突下
4cm,质软,脾肋下未及
? 双侧肘关节、腕关节、双侧膝关节和踝关节明
显肿胀,触痛明显,活动受限。双膝关节屈曲,
不能伸直。四肢肌肉萎缩











例续辅助检查
? RF阴性。 ESR,19mm/小时。 CRP:阳性 ANA
阴性,ENA阴性 血培养:阴性
? CD3,83.77%; CD4,31.89%; CD8,46.98%;
CD19,0%。 IgG,0.1g/L; IgA,0.02g/L; IgM,
0.03g/L; IgE,32IU/ml。 CH50,90U/ml; C3,
189mg/dl
? 关节 X片:双踝及足趾关节软组织明显肿胀,
双膝、踝及足部褚骨骨质疏松,双膝、踝关节
间隙变窄,双膝关节不对称、明显变形











特点
? 男孩,10月龄起病,反复感染
? 伴有反复关节症状
? 免疫球蛋白明显降低
? B细胞明显减少











例续诊断
? 原发性免疫缺陷病( X连锁无丙种球蛋白
血症);幼年特发性关节炎;肺炎;腹
泻;营养不良











抗体( B细胞)免疫缺陷病
? 丙种球蛋白低下血症
– X-连锁无丙种球蛋白血症 (先天性无丙种球蛋白血
症 )
– 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症
– 常见变异型免疫缺陷病( CVID)
? 选择性 Ig缺陷
– 选择性 IgA缺陷
– 选择性 IgM缺陷
– 选择性 1gG亚类缺陷











抗体缺陷病临床特征
? 6- 12月发病
? 反复细菌感染
? 反复肺炎、中耳炎、化脓性皮肤感染、
脑膜炎、败血症、骨髓炎
? 少有真菌和病毒(肠道病毒除外)感染
? 治疗后可长期存活
? 变态反应性疾病和自身兔疫性疾病发病
增加











x-连锁无丙种球蛋白血症
(XLA;Bruton综合征 )
? 主要免疫学特征
– 6-12月龄开始的反复化脓性感染
– 淋巴结、扁桃体缺如
– IgG<2g/L,伴有 IgM,IgA,IgD,IgE低下
– 末梢血中无或极少 B细胞
– 免疫球蛋白替代治疗效果良好











XLA
? 病因,
– 位于 X染色体 Xq22 的 B 细胞特异的酪氨酸
激酶 ( Btk ) 分子缺陷
? 发病机制,
– B细胞内信号传导障碍,B细胞发育障碍











XLA临床表现( 1)
? 发病年龄 6-12月,男性
? 反复化脓感染,呼吸道感染 (上下呼吸道、
鼻窦 ); 中耳 炎 ; 脑膜炎 ; 皮肤感染 ; 肠道感
染 (贾第鞭毛虫 )
? 常见的病原菌,
– 肺炎链球菌 ; 流感嗜血杆菌 ; 葡萄球菌等
? 1/3伴发幼年型类风湿性关节炎











XLA临床表现( 2)
? 体检:
– 生长发育落后 ;皮肤湿疹样感染 ;牙龈损害 ;淋
巴结不大,扁桃体缺如
? 实验室检查,
– IgG<2g/L,伴有 IgM,IgA,IgE低下
– 外周血 无 B 淋巴细胞,骨髓中前 B 细胞正常
– T细胞数量和功能正常
– 单核细胞 BTK表达降低











常见变异型免疫缺陷病
(CVID)
? 主要免疫学特征
– 起病于任何年龄反复化脓性感染
– 血清 IgG <3g /L
– B细胞数大致正常
? 病因,可能是多基因遗传,染色体定位尚不
清楚
? 发病机制, B细胞合成 Ig减少











临床表现
? 发病年龄不定,男女均可发病
? 反复化脓性感染
? 可合并有多种自身免疫病
? 体检,
– 淋巴结、扁桃体存在,部分可增大
? 实验室检查,
– IgG<3 g/L,伴 IgM,IgA,IgD,IgE低下
– 外周血 B淋巴细胞接近正常
– T细胞数量和功能正常
– 单核细胞 BTK表达正常











几 种 联 合 免 疫 缺 陷
疾病 血清 Ig 循环 B 细胞 循环 T 细胞 病因 遗传方式
T -B+ SC I D
X 连锁 降低 正常或升高 明显降低
I L 2 R 等γ
链突变
XL
常染色体隐性
遗传
降低 正常或升高 明显降低 J ak 3 突变 AR
T -B- SC I D
R AG 1/2 缺陷 降低 明显降低 明显降低
RA G 1 / 2 基
因突变
AR
AD A 缺陷 降低 进行性降低 进行性降低
酶缺陷所
致 T, B 细
胞缺陷
AR
网状组织发育
不全
降低 明显降低 明显降低
T, B 细胞
及干细胞
缺陷
AR
X 连锁高 I g M
综合征
I g M 和 I g D 升
高或正常,其
他 Ig 降低
I g M, Ig D 的
B 细胞存在其
他缺如
正常
CD 4 0 配体
基因突变
XL
嘌呤核苷磷酸
化酶 ( PN P )
缺陷
正常或降低 正常 进行性降低
酶 缺 陷 所
致 T 细胞
缺陷
AR











联合免疫缺陷临床特征
? 婴儿早期 (4- 5月 )发病
? 反复感染,真菌、病毒、分支杆菌
? 机会菌感染,卡氏肺囊虫
? 预后差,常在婴儿或儿童期死亡
? 使用活病毒疫苗或 BCG 后发生严重感染
? 输血后产生移植物抗宿主反应
? 恶性肿瘤发生率增高











常见免疫缺陷综合征
疾病 血清 Ig 循环 B细

循环 T
细胞
病因 遗传
方式
Wiskott-
Aldrich综
合征
IgM降低:尤其对
多糖抗体降低;
IgA,IgE常升高
正常 进行
性减

WASp基因
缺陷
XL
伴共济失
调毛细血
管扩张的
免疫缺陷
IgA,IgE和 IgG亚
类常降低; IgM单
体升高;抗体不
同程度降低
正常 减少 A-T基因缺
陷( ATM)
导致染色
体不稳定
AR
DiGeorge
综合征
正常或降低 正常 正常
或降

90%胸腺
发育障碍
与相邻基
因缺陷
自然
突变











伴湿疹和血小板减少的免疫
缺陷
? 病因, Xp11.22基因缺陷,基因编码一个含 502个
氨基酸的蛋白质- Wiskott-Aldrich综合征蛋白
〈 WASp〉
? 临床表现,
X-连锁,男性发病
婴幼儿早期发病 湿疹、血小板减少、容易感染
感染或出血是主要死因,少数死于恶性肿瘤
? 实验室检查,
IgM水平低下,IgA和 IgE升高,IgG正常或稍低
缺乏皮肤迟发型超敏反应
抗血小板抗体阴性











伴共济失调毛细血管扩张的免疫
缺陷
? 病因,AT突变基因 -具有蛋白激酶活性
? 临床表现
– 进行性小脑共济失调
– 眼结膜、皮肤毛细血管扩张
– 反复感染











先天性胸腺发育不良
〈 DiGeorge综合征 〉
? 病因, 22q11缺陷
? 机制, 胚胎发育早期 咽囊发生障碍 导致
– 胸腺发育不良,T细胞成熟分化障碍
– 甲状旁腺发育不良
– 大血管异常(右位主动脉弓),先天性心脏
病(房室间隔缺损)
– 食管闭锁、悬雍垂裂
– 下颌发育不良











临床表现
? 胸腺和甲状旁腺发育不良最为常见
? 新生儿期最先表现为低钙惊厥
? 部分性 DiGeorge 综合征,可能不容易感
染,并且发育正常
? 完全性 DiGeorge 综合征往往表现为严重
的联合免疫缺陷











慢性肉芽肿( CGD)
? 2/3在 1岁内发病,一般 6月龄内发病
? 以皮肤和深部化脓性感染为主要表现
? X连锁
– 基因突变 Xp-21
– NADPH细胞色素 b558
? 常染色体隐性遗传
– 细胞色素 16,NADPH氧化酶缺陷











免疫学诊断
? 预防接种史
? 疾病史
– 反复感染史,感染特点
– 自身免疫性疾病
– 肿瘤
– 变态反应性疾病
? 家族史











发病年龄 缺陷
4-5月 T细胞
6-12月 B细胞
感染部位 缺陷
中耳、付鼻窦、肺、脑膜 B细胞
齿龈、皮肤、组织脓肿、淋巴 中性 /吞噬细胞











病原 缺陷
病毒 T细胞
真菌
念珠菌
曲霉菌
T细胞
T或吞噬细胞
寄生虫
贾第鞭毛虫
卡氏肺囊虫、弓形体
B细胞
T细胞
细菌
分枝杆菌
有荚膜细菌
低毒细菌
T细胞
B细胞
中性 /吞噬细胞











常 见 症 状 与 体 征 (1)
专科性, 免疫器官与组织
? 胸 腺, 胸部 X光片,无胸腺 -DiGeorge综合征
? 淋巴结, 淋巴结通常在 1-25 mm大小,肿大-常
见于感染 ; 无淋巴结-联合免疫缺陷主要表现
之一
? 扁桃体, 生后逐步发育,青春期逐步消退。双侧
扁桃体缺如-无丙种球蛋白 (XLA)的体征之一
同时往往伴有增殖体小











常 见 症 状 与 体 征 (2)
非特异性
? 生长发育
? 体温, 长期不规则发热,反复感染 ;自身抗
原剌激
? 皮肤粘膜, 皮疹;溃疡











实验室检查( 1)
? T细胞
-外周血淋巴细胞计数, 正常 >1.2X109 /L
-皮肤迟发型超敏反应
- T细胞及其亚群表型的检测
- T细胞功能检测











细胞免疫功能的测定方法
体内试验
? 皮肤试验:测定病人产生细胞介导性反
应能力
– 结 核 菌 素 试 验 旧 结 核 菌 素 ( OT )
纯蛋白衍生物 ( PPD)
– 植物血凝素试验











实验室检查 (2)
? B细胞
–血清蛋白电泳
–免疫球蛋白
–特异性抗体检测
? 抗血型抗体
? 抗病原微生物抗体
–B细胞检测











免疫球蛋白
? IgG
? IgA,sIgA
? IgM
? IgG亚类











实验室检查 (3)
? 吞噬功能检测
中性粒细胞计数
硝基四唑氮蓝( NBT)还原试验,二氢若丹明
( DHR)氧化试验
? 补体检测
补体含量测定
补体活性测定











正常值和意义
? 正常值
– 无刺激, ? 10 ?
– PMA刺激, ? 90 ?
? 意义
– 无刺激 DHR增高, 提示细菌感染
– PMA刺激 DHR降低, 提示中性粒细胞功能
降低, 常见慢性肉芽肿 ( CGD)











非特异性免疫功能
? 补体
– C3
– C4
– 补体总活性 -CH50











实验室检查( 4)
? 基因诊断











治疗
?一般治疗
?免疫球蛋白替代治疗
?免疫重建
?其他











一般治疗
? 保护性隔离
? 合理使用抗生素清除和预防感染,剂量
充足、疗程长
? 联合免疫缺陷输经 X或 ?线照射的库血或
血浆
? 联合免疫缺陷禁忌接种活疫苗
? 选择性 IgA缺陷的病人禁忌使用含 IgA的
血或血制品











IVIG
? 肌肉注射
– 0.1g/kg/m
– 注射剂严禁静脉给药
? 静脉滴注
– 0.4-0.6g/kg/m
– 可根据病人情况个体化调节











IVIG反应
? 药物反应多由输注过快所至,开始几次
使用 IVIG应缓慢输入,并备好抗组胺药
物和氢化可的松。肾上腺素必备,以防
严重过敏反应。
? 药物反应轻重不一,腹痛或头痛可能持
续到用药后 24小时。
? 少数病人产生抗 IgA抗体。对这类抗 IgA
抗体滴度增高者应使用无 IgA免疫球蛋白











免疫重建
? 骨髓移植
? 造血干细胞移植
? 胎儿胸腺移植
? 胎肝移植