第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
目标物的合成中要解决以下几个主要问题：
（1）如何构建目标化合物的碳架结构；
（2）如何引入目标化合物中的官能团；
（3）如何达到高选择性合成（包含立体选择性合成）；
——对于多官能团等复杂化合物的合成，为避免不必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之后再去保护。
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
重新划分有机反应：
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
官能团的引入与转化
C
H
X
2
hv or
CC
X
官能团的引入：
官能团的转化：
CC
HA
A,OH,X
C
A
C
H
CC
XA
A,OH,X
C
A
C
X
C
X(OTs)
C
OH
C
OR
C
SH
C
SR
C
N
C
P
,,
,,
,
,
C
CN
,
C
C
,
C
R
CR
C C
OH H
H
+
CC
C C
OH H
:B
CC
C C
N
+
H
CC
第
10
章第 7章第 9章第 8章官能团的引入与转化
官能团的转化：
H
OH
O
HH
官能团的去除
Cr
6+
CH
2
OH
Cr
6+
CHO
NaBH
4
LiAlH
4
Cr
6+
COOH
CH
2
OOH
LiAlH
4
CH
2
OH
CONR
2
LiAlH
4
CH
2
NR
2
第 11章第 11章
HO OH
H
H
O
O
+
O
H
2
Pt
①
②
O
3
Zn/H
2
O
官能团的去除
OsO
4
RCO
3
H
H
NO
2
X
SO
3
H
X
2
H
N
O
3
H
2
S
O
4
Fe
第 12章 包括重氮盐反应第 11章官能团的引入与转化
官能团的转化：
第 13章
CR X
O
R
C
O
CR
O
O
CROH
O
CR OR'
O
CR NR
2
O
- O
C
R
O
R
'
O
H
R
'
N
H
2
S
O
Cl
2
H
2
O
R '
N
H
2
R
'
O
H
R
'
NH
2
R
'
O
H
,
H
+
H
2
O
H
2
O
R
'
N
H
2
H
2 O
第 13章
O
H
2
NY N
Y
CH PPh
3
R
C
R
O H
属于碳 -碳键形成反应碳-碳键形成的反应
1、有机金属试剂,RLi,RMgX,R
2
CuLi
与 R’X反应：合成烃类化合物（增长碳链）
RMgX + R’X 常使用活泼 R’X，如苄基型、烯丙型
R
2
CuLi + R’X 可以使用乙烯型 R’X，反应中构型保持
类似的，炔基负离子与 R’X反应也是得到增长碳链的炔烃的好方法碳-碳键形成的反应
1、有机金属试剂,RLi,RMgX,R
2
CuLi
与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇
——可以得到 1
0
,2
0
,3
0
醇
——可以使用醛酮、酯、酰卤等（含环氧）
——RLi,RMgX,R
2
CuLi与 α,β-不饱和酮反应的特点不同，产物不同
R
OH
(RLi,R
2
CuLi)
O
O
R
OH
RMgX
HO
CN
CN
O
RMgX
碳-碳键形成的反应
2、芳香烃的 F-C反应
F-C烷基化反应存在重排副反应
F-C酰基化反应接羰基还原成亚甲基反应是有效的替换方法
H
AlCl
3
AlCl
3
CR
O
R
O
C
X R
RX
碳-碳键形成的反应
3、缩合反应（第 14章）
羰基化合物 α-H反应
可以得到：
——1,3-二氧化化合物,β-羟基酮,α,β-不饱和酮
——1,5-二氧化化合物,1,5-二酮（ Michael加成结果）
——1,2-二氧化化合物,α-羟基酮（苯偶姻反应）
——1,4-,1,6-二氧化化合物：？
2
O OH OO
碳-碳键形成的反应
4、建环反应
——D-A反应
——环加成
——电环化
——Robinson环合反应
——分子内各类反应
+
+
hv
官能团的保护和去保护
HCl,ROH
ORRO
H
+
,H
2
O
O
RSH
SRRS
O
H
2
cat.
HH
基团的保护和去保护
请判断下列转化是否能实现，请简述理由。
Br
O
KOH
Br Br
O
(1)
(2)
OH
H
3
CO
H
3
CO
H
3
+
O
H
3
CO
H
3
CO
(3)
HO
OH
O
CH
3
OH
HO
OCH
3
O
H
+
基团的保护和去保护
请判断下列转化是否能实现，请简述理由。
(4)
OH
H
2
SO
4
OH
SO
3
H
(5)
O
H
2
/Pt
OH
基团的保护和去保护
请判断下列转化是否能实现，请简述理由。
(6)
Br
OH
Mg CO
2
H
3
+
O
COOH
OH
(7)
Br
COOCH
3
NaOH
H
2
O
COOCH
3
基团的保护和去保护
羟基的保护
ROH
CH
2
Br
NaOH
ROCH
2
ROH CH
2
OH
+
ROH CH
3
+
苄基醚
H
2
Pd
H
3
+
O
O
+
ROH
H
+
O OR
基团的保护和去保护
羟基的保护
H
Base
H
HOH
2
C
OH OH
H H
O
+ C ClMeO
C OCH
2
MeO
吡啶
20℃
H
Base
H
OH OH
H
H
O
C OHMeO +
80％乙酸或吡啶－乙酸
H
Base
H
HOH
2
C
OH OH
H H
O
基团的保护和去保护
氨基的保护
Cl O
O
N
HN O
O
R
HN OH
O
R
HO
+
RNH
2
+
CO
2
RNH
2
氨基甲酸酯
Aurathane
基团的保护和去保护
氨基的保护
O N
H
O R
COOH
SOCl
2
O N
H
O R
COCl
H
2
N CHCOOH
R'
O N
H
C
H
N
O R
O
COOH
R'
H
+
OH
+
N
H
C
H
N
O R
O
COOH
R'
HO
NH
2
C
H
N
R
O
HOOC
R'
AB
A较B活泼先水解基团的保护和去保护
羧基的保护
OH
O
+
O
O
H
3
+
O
OH
O
O
O
H
3
+
O
HO
+
OH
O
+
CF
3
COOH
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
ROH
CH
2
Br
NaOH
ROCH
2
苄基醚
ROCH
2
ROH CH
2
OH
+
ROH CH
3
+
苄基醚
H
2
Pd
H
3
+
O
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
C ClMeO
选择性地保护1
0
羟基第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
Cl O
O
N
HN O
O
R
RNH
2
氨基甲酸酯
Aurathane
HN O
O
R HN OH
O
R
HO
+
RNH
2
+
CO
2
氨基甲酸酯
Aurathane
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
OH
O
+
O
O
H
3
+
O
OH
O
O
O
H
3
+
O
HO
+
OH
O
+
CF
3
COOH
有机合成中的立体问题
S
N
2反应的Walden构型转换、
消去反应中的反式共平面消去
烯烃顺式加氢、与硼烷的顺式加成
烯烃与溴的反式加成
羰基亲核加成的Cram规则
环加成和电环化的立体化学专一性
碳正离子重排中的反式迁移
Beckmann重排反应中的反式基团迁移合成策略合成步骤每步产率
90% 75% 50%
1 90 75 50
2 81 56 25
3 73 42 12
4 66 32 6
5 53 18 3
6 48 13 1.5
线形合成
A B
C
D
E
F
1
2
3
4
5
G
6
合成策略
线型合成策略：
收敛型合成策略：
A BCDE F
50% 50% 50% 50% 50%
总产率：3%
AB
C
D
E
F
G
50%
50%50%
50%
50%
总产率：12%
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
OH O
OH
OCH
3
OC Cl O
CH
3
O
O
CH
3
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
OH
HO
2
0
醇
RMgX
HCHO
RCH
2
OH
RCH
2
CH
2
OH
CO
2
RCOOH
R'CHO
R
R''
R'
OH
RC
OH
R'
H
O
2
0
醇逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
OH
HO
OH
ba
a
b
H
H
O
O
+
+
BrMg
BrMg
CH
3
HO
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
判别一个合成路线的优劣及可行性
1、反应步骤尽可能少；
2、每一步的产率尽可能高；
3、反应条件尽可能温和，易于达到；
4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；
5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。
6、新理念：绿色、原子经济效率等逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析1：
O
AB
O
Cl
O
+
Cl
O
+
+
Cl
橙花酮
TM1
显然途径B更优逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2：
PhPh
OH
O
+
MgBr
A
1
O
Cl
+
+
O
O
Cl
+ +
COOH
TM2
A
1
a
a
b
b
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2：
O
Ph Ph
MgX
+
O
Ph Cl
+
X
A
2
A
2
PhPh
OH
TM2
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2,——醇的逆合成分析
OEt
O
+
MgBr
COOEt
+
B
B
PhPh
OH
TM2
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2：
O
Ph
+
MgBr
A
1
OEt
O
+
MgBr
O
Ph Ph
MgX
+
A
2
B
PhPh
OH
TM2
最佳合成路线是 B
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析3,——醇的逆合成分析
以下两条合成路线都具有合理的机理，但以选择路线②为宜。
TM3
切断
COOEt
+ 2CH
3
MgI
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析4,——醇的逆合成分析
该方法适用于一般炔醇的合成
TM4
因为逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析5,——醇合成中的控制问题举例
OH
Ph
Ph
TM5
O
COOEt
O
+ 2 PhMgBr
COOEt
O
+ PhMgBr COOEt
OH
Ph
COOEt
O
HO
OH
H
+
COOEt
O
O
(1) 2PhMgBr
(2) H
3
O
+
TM5
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析6,——醇的衍生物逆合成分析
Ph Ph
OAc
TM6
FGI
Ph Ph
OH
Ph
MgBr
+
H
OEtO
+
MgBr
Ph
懂得使用合适的起始原料也是十分关键的。
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析7,——醇的衍生物逆合成分析
可见，醇在合成中处于一个中心地位。
O
TM7
FGI
OH
MgBr
+
H
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析8,——醇的衍生物逆合成分析
TM8
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析8,——含双键的形成
TM 8
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析9,——烯烃的逆合成分析
利用炔烃达到双键构型的控制活化基团
TM9
FGI
+
O
O
O
Br
or
O
O
C
2
H
5
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析10,——烯烃的逆合成分析
问题在于羰基存在下炔基负离子的形成有困难
——需要使用保护方法
TM10
FGI
O
O
O
Br
or
O
O
C
2
H
5
O
Ph
Ph
O
Ph
Br
+
+
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析10,——烯烃的逆合成分析
TM10的合成路线如下：
Br
O
COOC
2
H
5
Ph
Br
(1) EtO
-
(2)
O
COOC
2
H
5
(1) OH
-
(2) H
3
O
+
O
HO
OH
H
+
OO
NaNH
2
OO
Ph
HCl
H
2
O
Ph
O
H
2
-Pd-C
BaSO
4
TM10
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析11,——烯烃的逆合成分析
最佳合成路线
O
+
Ph
Ph
3
P
TM11
FGI
Ph
Ph
OH
Ph
I
Ph
OH
Ph
II
only one product
minor
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析12,——烯烃的逆合成分析
具体合成路线如下：
CHO
+
Ph
3
P
CHO
+
CHO
A
Br
2
FeBr
3
Br
Mg
Et
2
O
MgBr
O
(1)
(2) H
2
O
PBr
3
(1) PPh
3
(2) n-BuLi
B
B
OH
Br
PPh
3
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析13,——羧酸的逆合成分析
D-A反应是形成六元环的重要方法
+
COOEt
COOEt
(1) LiAlH
4
(2) PBr
3
Br
CH
2
(COOEt)
2
EtO
-
,EtOH
COOEt
COOEt
(1) OH
-
(2) H
3
O
+
TM13
TM13
COOH
Br
+
-
CH
2
COOH
CH
2
(COOEt)
2
FGI
OH
FGI COOEt
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析14,——羧酸衍生物的逆合成分析
TM14
CH
2
(COOEt)
2
N
O
NH
+
O
HO
BrMg
+CO
2
HO
FGI
H O
+
MgBr
+
BrC
2
H
5
and
BrCH
2
CH
2
CH
3
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析15,——烷烃的拟合成分析
Ph
TM15
FGA
Ph
对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，
需要把握分支点逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-羟基羰基化合物
null α,β-不饱和羰基化合物
null β-二羰基化合物
O
Ph
Ph OH
O
CHO
OH
OH
CHO
TM16 TM17
TM18
Ph COOH
O
TM19
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析18,——1，3-位氧化了的碳架
null β-羟基羰基化合物
O
Ph
Ph OH
O
TM18
O
+
O
O
Ph
Ph
O
+
O
Ph
Ph
O
1，2-氧化了的碳架切断得到不合逻辑的片段逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析19,——1，3-位氧化了的碳架
null α,β-不饱和羰基化合物无 α-氢的醛
Ph COOH
O
TM19
Ph
CHO
+
COOH
O
具有 α-氢的羰基酸以上主要利用Aldol反应和Aldol缩合逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-二羰基化合物 ——利用酯缩合、酮酯缩合、
β-二羰基化合物的烷基化反应等
Ph Ph
O O
TM20
Ph OEt
O
Ph
O
+
Ph COOEt
Ph
TM21
Ph
COOEt
Ph
+
O
O
OEt
Ph
COOEt
OEt
+
O
Ph
该路线更优逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-二羰基化合物 ——利用酯缩合、酮酯缩合、
β-二羰基化合物的烷基化反应等
TM22
Ph
COOEt
COOEt
Ph
COOEt
OEt
COOEt
PhBr
+
+
COOEt
COOEt
芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-二羰基化合物 ——利用酯缩合、酮酯缩合、
β-二羰基化合物的烷基化反应等
TM23
Ph Ph
O
t-BuOOC
COOBu-t
Ph
t-BuOOC
COOBu-t
+ PhCOCl
t-BuOOC
COOBu-t
+ PhCH
2
Br
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
HO O
NMe
2
O
Ph
TM24
HO OH
O
Ph
HO
NMe
2
+
O
+
Ph
COOH
α-氢活性更高合成中需要控制，使用 Reformatsky反应是合适的逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
TM24的商品生产按以下合成路线进行：
Ph COOH
(1) P,Br
2
(2) EtOH
Ph COOEt
Br
(1) Zn,Et
2
O
(2)
O
HO OEt
O
Ph
O
+ HNMe
2
HO
NMe
2
HO
NMe
2
OH
-
HO O
NMe
2
O
Ph
TM24
扩瞳剂逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
R
R'
O
O
a
b
a
b
R
R
R'
R'
O O
O
O
+
+
选择 a 或 b 视具体目标物的结构特点而定，
有时这种选择是容易的。
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
O
COOEt
O
TM25
O
COOEt
+
O
O
PhPh
COOEt
TM26
O
PhPh
COOEt
O
COOEt
O
Ph Ph
O
+
TM25和 TM26共同的特征是结构中具有合适的活化基团，有助于切断点的选择逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
在适当的时候可以考虑引入活化基团
TM27
O O
O
FAG
O
O
COOEt
O
COOEt
+
O
O
H
+
O
COOEt
或丁醛
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
有时可以使用Mannich反应
O
Ph
O
Ph
O
O
+
Ph
O
COOEt
O
NMe
2
O
+ CH
2
O + HNMe
2
TM28
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，2-位氧化了的碳架
R
R
OH
O
R
R'
OH
OH
A
B
R
HO
OH
O
C
安息香缩合是首选反应
从烯烃出发是合适的途径
还有酮的双分子还原偶联
氰根离子对羰基化合物的加成逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，4-位氧化了的碳架
O
O
O
O
+
A B
B 片段是一个极性反转的酮，常使用 α-卤代酮
并且常使用烯胺作为 A 片段的替代物逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析29,——1，4-位氧化了的碳架
O
COOMe
TM29
O
COOMe
Br
+
但是在碱性条件下，酮和 α-卤代酮会发生
Darzens反应，产物将是 α,β-环氧酯
O
COOMe
Br
+
O
COOMe
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析29,——1，4-位氧化了的碳架
TM29的实际合成路线如下：
O
COOMe
TM29
O
COOMe
Br
R
2
NH
H
+
NR
2
NHR
2
COOMe
H
3
O
+
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，6-位氧化了的碳架
可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计
R
R
O
O
R
R
Ph
COOH
O
TM30
Ph
Ph
HO
O
PhMgBr
COOHHOOC
COOHHOOC
TM31
HOOC COOH
O
O O
+
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析32,——茉莉酮
O
O
O
O
O
+
AB
O
Cl
N
+
TM32
OO
B
Cl
+
C
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析32,——茉莉酮
Cl
C
Cl
D
FGI
OH
HCHO +
实际生产的合成路线
O
+
Li
HO
CrO
3
O
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析33：
TM33
CHO
FGI
O
FGI
OH
O
O
O
O
+
O
反Michacl 切断
α,
β位切断
1,5-二羟基化合物逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析34：
TM34
O
H
Ph
H
Ph
FGA
O
H
Ph
H
Ph
CO
2
Me
Dicchmann
Cydization
H
Ph
H
Ph
MeOOC COOMe
COOH
Ph
2
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析35和36：巧妙运用重排
O
OHOH
O
2
Pinacol
重排
O
H
H
OH
O
+
CN
Cl
Oxy-Cope
重排
TM35
TM36
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析37：
O
O
FGI
O
HO
HO
FGI
O
CHO
O O
+
OHC
反Wittig反应切断
1,5-二羟基化合物
TM37
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析38：
H
H
O
H
H
HO
O
H
H
HO
AB
O
O
H
C
1
2
3
4
5
6
or
TM38
Multistep Syntheses
目标物的合成中要解决以下几个主要问题：
（1）如何构建目标化合物的碳架结构；
（2）如何引入目标化合物中的官能团；
（3）如何达到高选择性合成（包含立体选择性合成）；
——对于多官能团等复杂化合物的合成，为避免不必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之后再去保护。
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
重新划分有机反应：
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
官能团的引入与转化
C
H
X
2
hv or
CC
X
官能团的引入：
官能团的转化：
CC
HA
A,OH,X
C
A
C
H
CC
XA
A,OH,X
C
A
C
X
C
X(OTs)
C
OH
C
OR
C
SH
C
SR
C
N
C
P
,,
,,
,
,
C
CN
,
C
C
,
C
R
CR
C C
OH H
H
+
CC
C C
OH H
:B
CC
C C
N
+
H
CC
第
10
章第 7章第 9章第 8章官能团的引入与转化
官能团的转化：
H
OH
O
HH
官能团的去除
Cr
6+
CH
2
OH
Cr
6+
CHO
NaBH
4
LiAlH
4
Cr
6+
COOH
CH
2
OOH
LiAlH
4
CH
2
OH
CONR
2
LiAlH
4
CH
2
NR
2
第 11章第 11章
HO OH
H
H
O
O
+
O
H
2
Pt
①
②
O
3
Zn/H
2
O
官能团的去除
OsO
4
RCO
3
H
H
NO
2
X
SO
3
H
X
2
H
N
O
3
H
2
S
O
4
Fe
第 12章 包括重氮盐反应第 11章官能团的引入与转化
官能团的转化：
第 13章
CR X
O
R
C
O
CR
O
O
CROH
O
CR OR'
O
CR NR
2
O
- O
C
R
O
R
'
O
H
R
'
N
H
2
S
O
Cl
2
H
2
O
R '
N
H
2
R
'
O
H
R
'
NH
2
R
'
O
H
,
H
+
H
2
O
H
2
O
R
'
N
H
2
H
2 O
第 13章
O
H
2
NY N
Y
CH PPh
3
R
C
R
O H
属于碳 -碳键形成反应碳-碳键形成的反应
1、有机金属试剂,RLi,RMgX,R
2
CuLi
与 R’X反应：合成烃类化合物（增长碳链）
RMgX + R’X 常使用活泼 R’X，如苄基型、烯丙型
R
2
CuLi + R’X 可以使用乙烯型 R’X，反应中构型保持
类似的，炔基负离子与 R’X反应也是得到增长碳链的炔烃的好方法碳-碳键形成的反应
1、有机金属试剂,RLi,RMgX,R
2
CuLi
与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇
——可以得到 1
0
,2
0
,3
0
醇
——可以使用醛酮、酯、酰卤等（含环氧）
——RLi,RMgX,R
2
CuLi与 α,β-不饱和酮反应的特点不同，产物不同
R
OH
(RLi,R
2
CuLi)
O
O
R
OH
RMgX
HO
CN
CN
O
RMgX
碳-碳键形成的反应
2、芳香烃的 F-C反应
F-C烷基化反应存在重排副反应
F-C酰基化反应接羰基还原成亚甲基反应是有效的替换方法
H
AlCl
3
AlCl
3
CR
O
R
O
C
X R
RX
碳-碳键形成的反应
3、缩合反应（第 14章）
羰基化合物 α-H反应
可以得到：
——1,3-二氧化化合物,β-羟基酮,α,β-不饱和酮
——1,5-二氧化化合物,1,5-二酮（ Michael加成结果）
——1,2-二氧化化合物,α-羟基酮（苯偶姻反应）
——1,4-,1,6-二氧化化合物：？
2
O OH OO
碳-碳键形成的反应
4、建环反应
——D-A反应
——环加成
——电环化
——Robinson环合反应
——分子内各类反应
+
+
hv
官能团的保护和去保护
HCl,ROH
ORRO
H
+
,H
2
O
O
RSH
SRRS
O
H
2
cat.
HH
基团的保护和去保护
请判断下列转化是否能实现，请简述理由。
Br
O
KOH
Br Br
O
(1)
(2)
OH
H
3
CO
H
3
CO
H
3
+
O
H
3
CO
H
3
CO
(3)
HO
OH
O
CH
3
OH
HO
OCH
3
O
H
+
基团的保护和去保护
请判断下列转化是否能实现，请简述理由。
(4)
OH
H
2
SO
4
OH
SO
3
H
(5)
O
H
2
/Pt
OH
基团的保护和去保护
请判断下列转化是否能实现，请简述理由。
(6)
Br
OH
Mg CO
2
H
3
+
O
COOH
OH
(7)
Br
COOCH
3
NaOH
H
2
O
COOCH
3
基团的保护和去保护
羟基的保护
ROH
CH
2
Br
NaOH
ROCH
2
ROH CH
2
OH
+
ROH CH
3
+
苄基醚
H
2
Pd
H
3
+
O
O
+
ROH
H
+
O OR
基团的保护和去保护
羟基的保护
H
Base
H
HOH
2
C
OH OH
H H
O
+ C ClMeO
C OCH
2
MeO
吡啶
20℃
H
Base
H
OH OH
H
H
O
C OHMeO +
80％乙酸或吡啶－乙酸
H
Base
H
HOH
2
C
OH OH
H H
O
基团的保护和去保护
氨基的保护
Cl O
O
N
HN O
O
R
HN OH
O
R
HO
+
RNH
2
+
CO
2
RNH
2
氨基甲酸酯
Aurathane
基团的保护和去保护
氨基的保护
O N
H
O R
COOH
SOCl
2
O N
H
O R
COCl
H
2
N CHCOOH
R'
O N
H
C
H
N
O R
O
COOH
R'
H
+
OH
+
N
H
C
H
N
O R
O
COOH
R'
HO
NH
2
C
H
N
R
O
HOOC
R'
AB
A较B活泼先水解基团的保护和去保护
羧基的保护
OH
O
+
O
O
H
3
+
O
OH
O
O
O
H
3
+
O
HO
+
OH
O
+
CF
3
COOH
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
ROH
CH
2
Br
NaOH
ROCH
2
苄基醚
ROCH
2
ROH CH
2
OH
+
ROH CH
3
+
苄基醚
H
2
Pd
H
3
+
O
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
C ClMeO
选择性地保护1
0
羟基第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
Cl O
O
N
HN O
O
R
RNH
2
氨基甲酸酯
Aurathane
HN O
O
R HN OH
O
R
HO
+
RNH
2
+
CO
2
氨基甲酸酯
Aurathane
第十六章 多步骤有机合成
Multistep Syntheses
（1） 官能团的引入与转化；
（2） 碳 —碳键的形成；
（3） 官能团的保护和去保护。
羟基的保护氨基的保护羧基的保护
OH
O
+
O
O
H
3
+
O
OH
O
O
O
H
3
+
O
HO
+
OH
O
+
CF
3
COOH
有机合成中的立体问题
S
N
2反应的Walden构型转换、
消去反应中的反式共平面消去
烯烃顺式加氢、与硼烷的顺式加成
烯烃与溴的反式加成
羰基亲核加成的Cram规则
环加成和电环化的立体化学专一性
碳正离子重排中的反式迁移
Beckmann重排反应中的反式基团迁移合成策略合成步骤每步产率
90% 75% 50%
1 90 75 50
2 81 56 25
3 73 42 12
4 66 32 6
5 53 18 3
6 48 13 1.5
线形合成
A B
C
D
E
F
1
2
3
4
5
G
6
合成策略
线型合成策略：
收敛型合成策略：
A BCDE F
50% 50% 50% 50% 50%
总产率：3%
AB
C
D
E
F
G
50%
50%50%
50%
50%
总产率：12%
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
OH O
OH
OCH
3
OC Cl O
CH
3
O
O
CH
3
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
OH
HO
2
0
醇
RMgX
HCHO
RCH
2
OH
RCH
2
CH
2
OH
CO
2
RCOOH
R'CHO
R
R''
R'
OH
RC
OH
R'
H
O
2
0
醇逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
OH
HO
OH
ba
a
b
H
H
O
O
+
+
BrMg
BrMg
CH
3
HO
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
判别一个合成路线的优劣及可行性
1、反应步骤尽可能少；
2、每一步的产率尽可能高；
3、反应条件尽可能温和，易于达到；
4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；
5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。
6、新理念：绿色、原子经济效率等逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析1：
O
AB
O
Cl
O
+
Cl
O
+
+
Cl
橙花酮
TM1
显然途径B更优逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2：
PhPh
OH
O
+
MgBr
A
1
O
Cl
+
+
O
O
Cl
+ +
COOH
TM2
A
1
a
a
b
b
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2：
O
Ph Ph
MgX
+
O
Ph Cl
+
X
A
2
A
2
PhPh
OH
TM2
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2,——醇的逆合成分析
OEt
O
+
MgBr
COOEt
+
B
B
PhPh
OH
TM2
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析2：
O
Ph
+
MgBr
A
1
OEt
O
+
MgBr
O
Ph Ph
MgX
+
A
2
B
PhPh
OH
TM2
最佳合成路线是 B
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析3,——醇的逆合成分析
以下两条合成路线都具有合理的机理，但以选择路线②为宜。
TM3
切断
COOEt
+ 2CH
3
MgI
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析4,——醇的逆合成分析
该方法适用于一般炔醇的合成
TM4
因为逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析5,——醇合成中的控制问题举例
OH
Ph
Ph
TM5
O
COOEt
O
+ 2 PhMgBr
COOEt
O
+ PhMgBr COOEt
OH
Ph
COOEt
O
HO
OH
H
+
COOEt
O
O
(1) 2PhMgBr
(2) H
3
O
+
TM5
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析6,——醇的衍生物逆合成分析
Ph Ph
OAc
TM6
FGI
Ph Ph
OH
Ph
MgBr
+
H
OEtO
+
MgBr
Ph
懂得使用合适的起始原料也是十分关键的。
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析7,——醇的衍生物逆合成分析
可见，醇在合成中处于一个中心地位。
O
TM7
FGI
OH
MgBr
+
H
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析8,——醇的衍生物逆合成分析
TM8
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析8,——含双键的形成
TM 8
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析9,——烯烃的逆合成分析
利用炔烃达到双键构型的控制活化基团
TM9
FGI
+
O
O
O
Br
or
O
O
C
2
H
5
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析10,——烯烃的逆合成分析
问题在于羰基存在下炔基负离子的形成有困难
——需要使用保护方法
TM10
FGI
O
O
O
Br
or
O
O
C
2
H
5
O
Ph
Ph
O
Ph
Br
+
+
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析10,——烯烃的逆合成分析
TM10的合成路线如下：
Br
O
COOC
2
H
5
Ph
Br
(1) EtO
-
(2)
O
COOC
2
H
5
(1) OH
-
(2) H
3
O
+
O
HO
OH
H
+
OO
NaNH
2
OO
Ph
HCl
H
2
O
Ph
O
H
2
-Pd-C
BaSO
4
TM10
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析11,——烯烃的逆合成分析
最佳合成路线
O
+
Ph
Ph
3
P
TM11
FGI
Ph
Ph
OH
Ph
I
Ph
OH
Ph
II
only one product
minor
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析12,——烯烃的逆合成分析
具体合成路线如下：
CHO
+
Ph
3
P
CHO
+
CHO
A
Br
2
FeBr
3
Br
Mg
Et
2
O
MgBr
O
(1)
(2) H
2
O
PBr
3
(1) PPh
3
(2) n-BuLi
B
B
OH
Br
PPh
3
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析13,——羧酸的逆合成分析
D-A反应是形成六元环的重要方法
+
COOEt
COOEt
(1) LiAlH
4
(2) PBr
3
Br
CH
2
(COOEt)
2
EtO
-
,EtOH
COOEt
COOEt
(1) OH
-
(2) H
3
O
+
TM13
TM13
COOH
Br
+
-
CH
2
COOH
CH
2
(COOEt)
2
FGI
OH
FGI COOEt
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析14,——羧酸衍生物的逆合成分析
TM14
CH
2
(COOEt)
2
N
O
NH
+
O
HO
BrMg
+CO
2
HO
FGI
H O
+
MgBr
+
BrC
2
H
5
and
BrCH
2
CH
2
CH
3
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析15,——烷烃的拟合成分析
Ph
TM15
FGA
Ph
对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，
需要把握分支点逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-羟基羰基化合物
null α,β-不饱和羰基化合物
null β-二羰基化合物
O
Ph
Ph OH
O
CHO
OH
OH
CHO
TM16 TM17
TM18
Ph COOH
O
TM19
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析18,——1，3-位氧化了的碳架
null β-羟基羰基化合物
O
Ph
Ph OH
O
TM18
O
+
O
O
Ph
Ph
O
+
O
Ph
Ph
O
1，2-氧化了的碳架切断得到不合逻辑的片段逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析19,——1，3-位氧化了的碳架
null α,β-不饱和羰基化合物无 α-氢的醛
Ph COOH
O
TM19
Ph
CHO
+
COOH
O
具有 α-氢的羰基酸以上主要利用Aldol反应和Aldol缩合逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-二羰基化合物 ——利用酯缩合、酮酯缩合、
β-二羰基化合物的烷基化反应等
Ph Ph
O O
TM20
Ph OEt
O
Ph
O
+
Ph COOEt
Ph
TM21
Ph
COOEt
Ph
+
O
O
OEt
Ph
COOEt
OEt
+
O
Ph
该路线更优逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-二羰基化合物 ——利用酯缩合、酮酯缩合、
β-二羰基化合物的烷基化反应等
TM22
Ph
COOEt
COOEt
Ph
COOEt
OEt
COOEt
PhBr
+
+
COOEt
COOEt
芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
null β-二羰基化合物 ——利用酯缩合、酮酯缩合、
β-二羰基化合物的烷基化反应等
TM23
Ph Ph
O
t-BuOOC
COOBu-t
Ph
t-BuOOC
COOBu-t
+ PhCOCl
t-BuOOC
COOBu-t
+ PhCH
2
Br
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
HO O
NMe
2
O
Ph
TM24
HO OH
O
Ph
HO
NMe
2
+
O
+
Ph
COOH
α-氢活性更高合成中需要控制，使用 Reformatsky反应是合适的逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，3-位氧化了的碳架
TM24的商品生产按以下合成路线进行：
Ph COOH
(1) P,Br
2
(2) EtOH
Ph COOEt
Br
(1) Zn,Et
2
O
(2)
O
HO OEt
O
Ph
O
+ HNMe
2
HO
NMe
2
HO
NMe
2
OH
-
HO O
NMe
2
O
Ph
TM24
扩瞳剂逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
R
R'
O
O
a
b
a
b
R
R
R'
R'
O O
O
O
+
+
选择 a 或 b 视具体目标物的结构特点而定，
有时这种选择是容易的。
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
O
COOEt
O
TM25
O
COOEt
+
O
O
PhPh
COOEt
TM26
O
PhPh
COOEt
O
COOEt
O
Ph Ph
O
+
TM25和 TM26共同的特征是结构中具有合适的活化基团，有助于切断点的选择逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
在适当的时候可以考虑引入活化基团
TM27
O O
O
FAG
O
O
COOEt
O
COOEt
+
O
O
H
+
O
COOEt
或丁醛
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，5-位氧化了的碳架
有时可以使用Mannich反应
O
Ph
O
Ph
O
O
+
Ph
O
COOEt
O
NMe
2
O
+ CH
2
O + HNMe
2
TM28
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，2-位氧化了的碳架
R
R
OH
O
R
R'
OH
OH
A
B
R
HO
OH
O
C
安息香缩合是首选反应
从烯烃出发是合适的途径
还有酮的双分子还原偶联
氰根离子对羰基化合物的加成逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，4-位氧化了的碳架
O
O
O
O
+
A B
B 片段是一个极性反转的酮，常使用 α-卤代酮
并且常使用烯胺作为 A 片段的替代物逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析29,——1，4-位氧化了的碳架
O
COOMe
TM29
O
COOMe
Br
+
但是在碱性条件下，酮和 α-卤代酮会发生
Darzens反应，产物将是 α,β-环氧酯
O
COOMe
Br
+
O
COOMe
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析29,——1，4-位氧化了的碳架
TM29的实际合成路线如下：
O
COOMe
TM29
O
COOMe
Br
R
2
NH
H
+
NR
2
NHR
2
COOMe
H
3
O
+
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析,——1，6-位氧化了的碳架
可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计
R
R
O
O
R
R
Ph
COOH
O
TM30
Ph
Ph
HO
O
PhMgBr
COOHHOOC
COOHHOOC
TM31
HOOC COOH
O
O O
+
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析32,——茉莉酮
O
O
O
O
O
+
AB
O
Cl
N
+
TM32
OO
B
Cl
+
C
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析32,——茉莉酮
Cl
C
Cl
D
FGI
OH
HCHO +
实际生产的合成路线
O
+
Li
HO
CrO
3
O
O
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析33：
TM33
CHO
FGI
O
FGI
OH
O
O
O
O
+
O
反Michacl 切断
α,
β位切断
1,5-二羟基化合物逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析34：
TM34
O
H
Ph
H
Ph
FGA
O
H
Ph
H
Ph
CO
2
Me
Dicchmann
Cydization
H
Ph
H
Ph
MeOOC COOMe
COOH
Ph
2
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析35和36：巧妙运用重排
O
OHOH
O
2
Pinacol
重排
O
H
H
OH
O
+
CN
Cl
Oxy-Cope
重排
TM35
TM36
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析37：
O
O
FGI
O
HO
HO
FGI
O
CHO
O O
+
OHC
反Wittig反应切断
1,5-二羟基化合物
TM37
逆合成分析
（ Retrosynthetic Analysis）
实例分析38：
H
H
O
H
H
HO
O
H
H
HO
AB
O
O
H
C
1
2
3
4
5
6
or
TM38
