第八章
sp
3
杂化碳原子的亲核取代反应
Nucleophilic Substitutions at
sp
3
Hybridized Carbon
本章重点内容
1、S
N
1 和S
N
2 反应的机理、影响因素和立体化学
2、S
N
1 与S
N
2 反应的竞争问题
3、S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
（1）官能团的相互转化；（2）C - C 键的形成亲核取代反应
Nucleophilic Substitution Reaction
R-X
+
H
2
O
R-OH
+
HX
(CH
3
)
3
C-X
80% EtOH
kinetic
1010
2nd-order
1st-order
k /10
-5
s
-1
(CH
3
)
2
CH-X
reaction order reaction order k /10
-5
mol
-1
L s
-1
CH3-X
0.35
0.14
0.24
80% EtOH + HO
-
2140
170
4.75
----
CH
3
CH
2
-X
two stereoisomerssteriochemistry inversion of configuration
实验事实预示两种不同的机理亲核取代反应
Nucleophilic Substitution Reaction
实验事实
OH
OO
HOCCH
2
CHCOH
PCl
3
Ether
Cl
OO
HOCCH
2
CHCOH
( - ) - Malic acid
[a]
D
= - 2.3
0
( + ) - Chlorosuccinic acid
OH
OO
HOCCH
2
CHCOH
( + ) - Malic acid
[a]
D
= + 2.3
0
Cl
OO
HOCCH
2
CHCOH
( - ) - Chlorosuccinic acid
Ag
2
O,H
2
O
Ag
2
O,H
2
O
PCl
3
Ether
The Walden Inversion
1920s,Joseph
Kenyon 和Henry
Phillips 开始了一系列的研究，结果发现1
0
和2
0
卤代烃或磺酸酯在发生取代反应中，
均发生构型的转化亲核取代反应
Nucleophilic Substitution Reaction
实验事实
H O-H
TsCl
Pyridine
H
OTs
[ a ] = +33.0
0
[ a ] = +31.1
0
AcO H
[ a ] = - 7.06
0
H OAc
[ a ] = + 7.06
0
H-O
H
[ a ] = - 33.0
0
CH
3
COO
-
H
2
O OH
-
TsO
H
[ a ] = - 33.0
0
Pyridine
TsCl
CH
3
COO
-
H
2
O OH
-
两种不同的亲核取代反应机理
— S
N
1 和S
N
2
z双分子亲核取代反应（S
N
2）
z单分子亲核取代反应（S
N
1）
Nu
+
CX
δ+
δ-
CNu +
X
-
CX
δ+
δ-
C
+
+
X
-
C
+
Nu
+CNu
S
N
1 和S
N
2 反应的影响因素
Nu
+
CX CNu +
X
-
z底物RX（以卤代烃和磺酸酯为代表)
z离去基团X-
z亲核试剂:Nu or,Nu
-
z溶剂
S
N
2 反应的机理
z一步反应，动力学表现为二级反应
z亲核试剂是从离去基团的背面进攻
——因此发生构型的转化
S
N
2 反应的机理
z S
N
2反应中过渡态结构：
sp
2
杂化新键已部分形成旧键已部分断裂
z反应势能变化图如右：
z凡能影响过渡态稳定性的因素都将影响反应的活性和选择性
progress of the reaction
F
r
e
e
e
n
e
r
g
y
CH
3
Br + HO
-
CH
3
OH+ Br
-
CH
3
H
H
BrHO
#
Ea
S
N
2 反应的影响因素
1) Substrate（底物）—— Steric Effects
S
N
2 反应的影响因素
1) Substrate（底物）—— Steric Effects
H
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
3
C
S
N
2反应活性,methyl > 1
0
> 2
0
> 3
0
S
N
2 反应的影响因素
2) The leaving Group（离去基团）
z离去基团的离去倾向越大，S
N
2 反应活性越高。
z离去基团的碱性越弱，则离去倾向越大。
z Relative reactive（反应活性）:
OH
-
,NH
2
-
,OR
-
,< F
-
< Cl
-
< Br
-
< I
-
< TsO
-
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile (亲核试剂)
z The nucleophile can be neutral or
negatively charged as long as it has an
unshared pair of electrons,So it is also
a Lewis base（路易斯碱）,
z Basicity (碱性)—— how well the base
shares electrons with a proton.
z Nucleophilicity (亲核性) —— how
readily the nucleophile is able to attack
an atom (e,g,carbon) other than a
proton.
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile (亲核试剂)
z亲核试剂的亲核性越强，反应活性越高。
z亲核性强弱常受到底物、溶剂甚至是浓度的影响。
z因此，比较亲核试剂的强弱应该确定一个标准，最好在相同的底物和相同的反应条件下比较：
Nu
-
Nu - CH
3
+ Br
-
+ CH
3
- Br
Nu = H
2
O CH
3
CO
2
-
NH
3
Cl
-
OH
-
CH
3
O
-
I
-
CN
-
HS
-
relative
reactivity
1 500 700 1,000 16,000 25,000 100,000 125,000
More
reactive
Less
reactive
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile (亲核试剂)
关于亲核试剂的亲核性强弱顺序尚无完善的解释，不过一般有如下的规律:
——亲核性强弱顺序与碱性基本相同
——同一周期元素原子随原子序数增加亲核性减弱
-
CH
3
>
-
NH
2
> HO
-
> F
-；
——带负电荷基团的亲核性强于中性基团
HO
-
> H
2
O；CH
3
O
-
> CH
3
OH；
-
NH
2
>
NH
3；
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile
(亲核试剂)
——在质子性溶剂中，同一族元素的原子随周期数的增加亲核性增加(碱性降低）。
原因：原子可极化性和溶剂化效应
——在非质子溶剂中顺序刚好相反原子半径越大，可极化性越大，易成键。
S
N
2 反应的影响因素
4) The Solvent （溶剂）
z Protic solvents
(质子性溶剂)
—含有-OH 或-NH
—不利于S
N
2 反应原因：质子性溶剂使亲核试剂阴离子溶剂化，即发生离子－偶极相互作用，
亲核性降低。碱性越强，
亲核性降低越大。
In protic solvents,the weaker the basicity of
nucleophile,the stronger the nucleophilicity.
S
N
2 反应的影响因素
4) The Solvent （溶剂）
z Aprotic polar solvents（非质子极性溶剂）
—极性很强，但不含有-OH 或-NH
acetonitrile(CH
3
CN),
dimethylformamide[HCON(CH
3
)
2
,DMF]
dimethyl sulfoxide [(CH
3
)
2
SO,DMSO],
hexamethylphosphoramide {[(CH
3
)
2
N]
3
PO,HMPA}
—有利于S
N
2 反应原因：非质子极性溶剂只能让阳离子溶剂化，从而使亲核试剂负离子“裸露”，亲核性增大。
DMSO
N
3
-
N
3
- CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
+ Br
-
+ CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
- Br
Solvent CH
3
OH H
2
O DMSO DMF CH
3
CN HMPA
relative
reactivity
1 7 1,300 2,800 5,000 200,000
More
reactive
Less
reactive
Summary about S
N
2
z The S
N
2 reaction is worst when carried
out with a hindered substrate,a poor
leaving group,a neutral nucleophile,and
a protic solvent.
即位阻大的底物、难离去基团、中性（弱的）亲核试剂、和质子性溶剂不利于S
N
2反应
Summary about S
N
2
Hindered
substrate
Unhindered
substrate
Poor leaving
group
Good leaving
group
Poor
nucleophile
Good
nucleophile
Protic
solvent
polar aprotic
solvent
Exercise refer to S
N
2
For each of the following pairs of S
N
2
reactions,indicate which occurs with
the larger rate constant?
①CH
3
CH
2
Br + H
2
O or CH
3
CH
2
Br + HO
-
②(CH
3
)
2
CHCH
2
Br + HO
-
or CH
3
CH
2
CH(CH
3
)Br + HO-
③CH
3
CH
2
Cl + CH
3
O
-
or CH
3
CH
2
Cl + CH
3
S
-
④CH
3
CH
2
Cl + I
-
or CH
3
Br + I
-
√
√
√
√
S
N
1 反应
H
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
3
C
R-Br + H
2
O
R-OH + HBr
Relative
reactivity
< 1
1
12
1200,000
Less
reactive
More
reactive
z What’s going on here?
—— an alternative substitution mechanism
S
N
1 反应的机理
—一级反应,v = k [RX]
—两步反应,限速步骤是碳正离子的形成
S
N
1 反应的机理
S
N
1 反应的影响因素
1) The Substrate（底物）
z卤代烃和磺酸酯的S
N
1反应活性顺序基本上与碳正离子的稳定性顺序相同:
CH
3
< 1
0
< Allyl ~ Benzyl ~ 2
0
< 3
0
注意：醇的S
N
1 反应常在酸性条件下进行，而中性的水分子是离去基团。这是醇的亲核取代反应与卤代烃的不同之处
2) The Leaving Group（离去基团）
z离去基团离去倾向越大，则反应活性越高；
常见离去基团在S
N
1 反应中的离去倾向：
H
2
O < Cl
-
< Br
-
< I
-
~ TsO
–
S
N
1 反应的影响因素
3) The Nucleophile（亲核试剂）
z由于在S
N
1 反应中，亲核试剂是在限速步骤发生后才进入反应，因此，不影响反应速率
z进而，可以预计中性亲核试剂与负离子的亲核试剂一样有效，所以，S
N
1 反应常在中性或酸性条件下进行。
S
N
1 反应的影响因素
4) The Solvent（溶剂）
H
3
CCCl
CH
3
CH
3
H
3
CCOR
CH
3
CH
3
+ ROH
+ HCl
Solvent Ethanol
40% Water
60% Ethanol
80% Water
20% Ethanol
Water
Relative
reactivity
1 100
14,000 100,000
More
reactive
Less
reactive
S
N
1 reactions take place much more rapidly
in polar solvents than in nonpolar solvents.
S
N
1 反应的影响因素
4) The Solvent（溶剂）
z要强调的是：S
N
1 和S
N
2 反应均受溶剂的很大影响，但是它们的作用机制不同
z S
N
2 在质子性溶剂中是不利的，因为亲核试剂被溶剂化作用降低了反应活性
z S
N
1 反应却是在质子性溶剂中有利的，因为反应中产生活泼中间体碳正离子的过渡态能被溶剂化作用稳定，生成的阳离子和阴离子均可被溶剂化作用稳定。
不同的溶剂化作用
S
N
1 反应的立体化学得到构型保持和构型翻转两种产物。
S
N
1 反应的立体化学
S
N
1 反应的立体化学
CH
2
CH
3
Cl CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
H
2
O
EtOH
CH
2
CH
3
HO CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
+
CH
2
CH
3
H
3
C OH
CH
2
CH
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
(R)-2,6-二甲基-6-氯辛烷(R)-2,6-二甲基-6-辛醇
40%(构型保持)
(S)-2,6-二甲基-6-辛醇
60%(构型转化)
离子对机制
S
N
1 反应的碳正离子重排反应在S
N
1反应中形成的碳正离子中间体有重排成更稳定的碳正离子的趋势。
Exercise refer to S
N
1
1,为下列的S
N
1反应活性排序：
a,2-bromopentane b,2-chloropentane,
c,1-chloropentane d,3-bromo-3-methylpentane
d > a > b > c
CH
3
CHCHCHCH
3
CH
3
CH
3
Br
CH
3
CH
2
C
CH
3
CH
3
CHCH
3
Br
CH
3
Cl
CH
3
CHCH
2
CCH
3
Cl
CH
3
CH
3
A.
B.
C.
D.
除D外均可能不同
2,判断下列各卤代烃形成的
S
N
1 和S
N
2 反应产物是否相同？
S
N
2 和S
N
1 的竞争问题
z S
N
1 和S
N
2 反应的比较
S
N
2 和S
N
1 的竞争问题
S
N
2 S
N
1
R in Substrate
1,methyl and 1
0
√×
2,2
0
√√
3,1
0
&2
0
benzylic,allylic
4,3
0
×√
5,Vinylic and aryl××
Nucleophile good poor
high conc,Low conc.
Solvent DMSO H
2
O
or acetone or ROH
z作业：8-3 ~ 8-13，预习合成应用和第九章
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
1.实现官能团的相互转化
2,C －C 键的形成
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
R X (or ROTs)
S
N
1或S
N
2
R OR' R SH R SR'
R CN
R NR
2
'
PR
2
'
R
R NH
2
R NHR'
R CR'C
R CR'
[H]
R CH
2
NH
2
R CONH
2
R COOH
水解官能团的相互转化
C－C键形成与转化
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——从卤代烃转化为醇的反应
EtOH-H
2
O
S
N
1
RX
-
OH / H
2
O
S
N
2
ROH for 1
0
RX
for 3
0
,
2
0
RX
-
OH / DMSO
S
N
2
for 2
0
RX
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——从醇转化为卤代烃的反应醇转化为卤代烃常在酸性条件下进行，因为羟基不是一个好的离去基团。多数为S
N
1反应。
HX
R-XROH
S
N
1 for most 2
0
and 3
0
,Allyl and Benzyl RX ; S
N
2 for most 1
0
RX
S
N
1是两步反应，以动力学一级反应、外消旋化和重排反应为特征，未完全外消旋化的反应可以用离子对机理加以解释；
S
N
2是一步反应，以动力学二级反应、构型转化为特征。
——从醇转化为卤代烃的反应邻基参与效应
CH
3
H Br
CH
3
H OH
CH
3
H Br
CH
3
H Br
( meso )
CH
3
H Br
CH
3
HO H
CH
3
H Br
CH
3
Br H
CH
3
Br H
CH
3
H Br
+
( racemic mixture )
threo
erythro
HBr
HBr
构型保持构型保持
（两个手性碳构型同时转化）
赤式苏式
——从醇转化为卤代烃的反应
OH
HCH
3
Br
H
CH
3
OH
HCH
3
H
3
C
Br
HCH
3
HBr
CH
3
HOH
CH
3
HBr
CH
3
HBr
Br
H
3
CH
Br
H
3
C
H
Br
HCH
3
Br
H
CH
3
Br
HCH
3
H
3
C
Br
H
CH
3
H
Br
Br
H
3
C
H
Br
-
b
OH
2
HCH
3
H
3
C
Br
H
+
H
CH
3
H
3
C
Br
H
a
H
CH
3
Br
CH
3
Br H
b
a
(meso)
邻基参与效应溴鎓离子背面进攻将一个CH
3
更换成CH
2
CH
3
，则得到一对对映异构体
——从醇转化为卤代烃的反应其它途径——经过磺酸酯
R-OH
R-OMs
R-OTs
R-X
KX
MsCl,Et
3
N
CH
2
Cl
2
TsCl
Pyridine
CH
3
S
O
O
CH
3
S
O
O
TsCl,MsCl:
Cl Cl
——从醇转化为卤代烃的反应其它途径——SOCl
2
作试剂
C
R
R'
R''
O H
+ S
O
Cl Cl
C
R
R'
R''
O
S
O
Cl
N
C
R
Cl
R'
R''
C
R
Cl
R''
R' SO
2
C
R
R'
R''
O
S O
Cl
Cl
-
+
N
H
S
N
2
+
SO
2
+
Cl
-
-
H
C
l
无吡啶
S
N
i
+
构型保持构型反转
——从醇转化为卤代烃的反应其它途径——PCl
3
或PBr
3
作试剂
P
Br
Br
Br
HOR
-Br,-H
RBr
S
N
2
P
Br
Br
OR
HOR
-Br,-H
P
Br
OR
OR
HOR
-Br,-H
P
RO
OR
O
Br
R
P
RO
OR
O
+
S
N
2
P
HO
OR
O
Br
R
P
HO
OR
O
RBr+
P
O
OH
OH
R
Br
P
HO
OH
O
RBr
+
——从醇转化为卤代烃的反应方法小结
HX
SOCl
2
PCl
3
or PBr
3
R-XROH
ROH
RX
ROH
RX
S
N
1 for most 2
0
and 3
0
,Allyl and Benzyl RX ; S
N
2 for most 1
0
RX
( S
N
i )
S
N
2
R-OTs or R-OMsROH
HX
R-X
TsCl or MsCl
No Pyridine,S
N
i
Pyridine existed,S
N
2
—— Williamson 醚合成
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
RONa + R'Cl
ROR'
Question:
How to synthesize the following ether?
CO
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
2
CH
3
ab
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
—— Williamson 醚合成
z The answer is —— path a is better
C ONa
CH
3
H
3
C
CH
3
C OCH
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
CBr
CH
3
H
3
C
CH
3
C OCH
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
+ NaOCH
2
CH
3
+ BrCH
2
CH
3
a
b
——因为醇钠是一个强碱，3
0
卤代烃容易发生消去反应
Why?
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
—— Williamson 醚合成
CCH
2
OCH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
How about the other ether:
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
—— Williamson 醚合成：经磺酸酯
Sulfonate esters （磺酸酯）can be used
in the Williamson ether synthesis
OH
MsCl
Et
3
N,CH
2
Cl
2
OMs
Na
O:
Na
O
+
Na OMs
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成关键在于合成硫醇时需控制硫醚的生成
RSH
RX
RSH
RX
RSR
RX + KSH
RSH + HS
-
RS
-
+ H
2
S
k
1
k
2
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成
A
BC
k
1
k
2
是否能以高产率获得B取决于反应1和反应2
的相对速率（the relative rates k
1
and k
2
）
When k
1
> k
2
,B can be obtained in good
yield through control of the reaction time
When k
1
< k
2
,the yield of B is low
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成
RSH
RX
RSH
RX
RSR
RX + KSH
RSH + HS
-
RS
-
+ H
2
S
k
1
k
2
上述反应中，RX 与-SH 的反应速率较高
（k
1
>k
2
），因此，通过使用过量的NaSH
可以主要得到硫醇（thiol）
硫醇容易氧化生成二硫键化合物
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成
An alternative method for the formation of
thiol（硫醇）is the reaction of the anion of
thiolacetic acid（硫代乙酸）with alkyl halides
（卤代烃）to form thiol ester（硫醇酯）
Hydrolysis （水解）of the thiol ester （硫醇酯）,the designed product thiol（硫醇）can
be obtained in good yield
SH
O
S
O
S-CH
3
O
NaOH
CH
3
-Br
( S
N
2 )
OH
O
HCl
H
2
O
CH
3
-SH +
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——胺的制备：N-烷基化反应
R-X
H
3
N
H
3
N
H
3
N
+
R-X
S
N
2
H
3
+
NR X
-
RNH
2
+ H
4
N
+
-
X
R
2
+
NH
2
-
X
R
2
NH
+
H
4
N
+
-
X
,,,,,,
1
0
amine
2
0
amine
It can be further translated to 3
0
amineor4
0
ammonnium salt
伯胺比氨具有更好的亲核性仲胺比伯胺具有更好的亲核性得到混合胺，问题在于难以控制反应停留在适当阶段
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——胺的制备：N-烷基化反应
NH
O
O
-
OH
N
-
O
O
N-R
O
O
RX
H
2
N-NH
2
NH
NH
O
O
R-NH
2
+
S
N
2
Gabriel合成法这是一个制备伯胺的好方法，仲胺和叔胺呢？
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——胺的制备：通过醇的磺酸酯
CH
3
HOH
CH
2
CH
3
N
-
O
O
TsCl
CH
3
H OTs
CH
2
CH
3
CH
3
H
CH
2
CH
3
N
O
O
CH
3
H
2
NH
CH
2
CH
3
H
2
N-NH
2
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——膦的制备从卤代烃出发制备膦类似于胺的制备注意：膦的亲核性还强于相应的胺
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——应用含碳亲核试剂实现C-C键的形成
1、含碳亲核试剂与杂原子亲核试剂的区别
z由于含碳亲核试剂的强碱性，使得它们容易进攻碳上的氢而引起消去反应，因此它们更多地用于对sp
2
-杂化碳的亲核加成，而较少用于对sp
3
-杂化碳的亲核取代。
z大多数含碳亲核试剂很活泼，在空气中和水的存在下难以稳定存在，因此对反应条件提出了更高的要求。
2、含碳亲核试剂的制备及应用碳亲核试剂主要有以下几种：
1) sp-杂化碳试剂：RC≡C
-
，
-
CN
z RC≡C
-
主要是通过酸碱反应获得
z炔基负离子与卤代烃或磺酸酯反应是合成炔烃的良好方法
RCCH
pKa 25
NH
2
Na
RCC,Na
R'-X
RCCR'
2、含碳亲核试剂的制备及应用
H
2
O
完全水解
-
CN
S
N
2
RX
or
ROSO
2
R'
H
2
O
H
2
控制水解
Cat
RCONH
2
RCH
2
NH
2
RCOOH
RCN
z
-
CN 作亲核试剂——腈和羧酸的制备
z一级卤代烷与氰化钠反应得腈后水解是制备增长一个碳的羧酸的好方法
z三级卤代烷易发生消去反应，二级卤代烷的氰基化反应产率不高
z腈的控制水解是一种制备增长一个碳的酰胺的方法.
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
2、含碳亲核试剂的制备及应用
2) 有机金属化合物
(Organometallic Compounds)
z RLi（金属锂试剂），RMgX（格氏试剂）are formed
by treatment of an alkyl halide or aryl halide
with a zero-valent metal,lithium or
magnesium,
z R
2
CuLi（二烷基铜锂试剂）are formed by
treatment of an organolithium compound
with a one-valent metal salt --- copper iodide
2) Organometallic Compounds
THF
Cl
2 Li
Li
LiCl
+
+
苯基锂
Et
2
O
+
Br
Mg
MgBr
丁基溴化镁
Li
+
CuI
Cu +
LiI Cu
Li
二丁基铜二丁基铜锂
2
2
2) Organometallic Compounds
z The metal atoms in organometallic
compounds coordinate particularly
well with the oxygen atoms of ethers,
z Therefore,ether such as THF or
ethyl ether are commonly used as
solvents for both the formation of
organometallic reagents and their
subsequent reactions.
2) Organometallic Compounds
z Organomagnesium compounds are
commonly called Grignard Reagents
（格氏试剂）in recognition of the
French chemist Francois Victor
Grignard,who was honored in 1912
with the Nobel prize for his discovery
of this class of compounds,
①they are very strong bases and promote
elimination reaction（较少实际应用）
②With Epoxides —— S
N
2 reaction
z It is a good path way to obtain primary
alcohol with increasing two carbon atoms.
Reactions of Organolithium ( RLi) and
Organomagnesium ( RMgX) Compounds
Li
O
Ether
O
Li
H
2
O
OH
MgBr
O
Ether
O
MgBr
H
2
O
OH
思考题：
1、前述醚类溶剂是有机金属试剂的稳定剂，环氧化合物也是醚类，但是其中的C-O 键较弱，为什么？
——环张力
2、醚类溶剂对有机金属化合物的稳定作用是如何实现的？
——醚类溶剂中的氧与金属的络合作用
—— But the C-O bonds of epoxides are
weakened by the complexation betwwen the
metal acting as a Lewis acid and the oxygen
acting as a Lewis base.
2) Organometallic Compounds
③With compounds containing active-proton
group(OH,NH,COOH)
z制备中需要彻底除去水分，不能有醇、胺、羧酸等存在的原因所在。
z Reduction of Alkyl Halides
z Isotopic Labeling
MgBr
Br
H
Mg
Ether
H
2
O
H
Br
2 Li
H
Li
D
2
O
H
D
2) Organometallic Compounds
④Lithium Dialkylcuprates
z Unlike the organolithium reagents,
lithium dialkylcuprates are excellent
nucleophiles in reactions with alkyl
halides and alkyl sulfonate esters,
z Aryl halides and vinyl halides also
react with them to form C-C bonds,
z ——构型得以保持
2) Organometallic Compounds
Br
Cu
2
CH
2
OMs
CH
2
R
Br R
Br
R
Li
R
2
CuLi
R
2
CuLi
R
2
CuLi
z有机金属化合物在有机合成中的应用越来越广，特别是在不对称合成中的应用。
z它们也广泛地用于亲核加成反应
（第十三章）
亲核取代反应的合成应用实例香叶醇、橙花醇和芳樟醇是同分异构体，均是日用香料，
如香叶醇是日用香料中使用量最多的萜类化合物之一，可以用在所有的玫瑰型香精中。它们可以通过以下路线合成：
HCl
CuCl
CH
2
Cl
CH
3
COONa
CH
2
OCOCH
3
CH
2
OH
Et
3
N
香 叶 醇月 桂 烯
+
CH
2
OH
橙 花 醇
+
Cl
+
OCOCH
3
+
OH
芳 樟 醇亲核取代反应的合成应用实例长碳链季铵盐是阳离子表面活性剂中产量最大的一类，含一个至两个长碳链烷基的季铵盐主要是用作织物柔软剂、制备有机膨润土、杀菌剂等。N-烷基化反应是其主要合成方法之一：
2RCH
2
OH + CH
3
NH
2
N
RH
2
C
RH
2
C
CH
3
CH
3
Cl
N
+
CH
3
CH
3
CH
2
RRH
2
C
Cl -
亲核取代反应的合成应用实例心律失常分心动过速型和心动过缓型，心动过速的药物根据作用机理分为以下：抑制Na+转运类药物、β-受体阻滞剂、延长动作电位过程的药物和钙通道阻滞剂。其中普萘洛尔（心得安）是一种常用的β-受体阻滞剂，以下是其合成路线：
OH
+
O
CH
2
Cl
pyridine
OCH
2
CHCH
2
Cl
OH
0.6~0.8 MPa
CH
H
3
C
H
3
C
NH
2
NaI
OCH
2
CHCH
2
NCH(CH
3
)
2
OH
HCl
Et
2
O
OCH
2
CHCH
2
NCH(CH
3
)
2
OH
HCl
Basic Skill Check
1,Can I predict the product (including
stereochemistry and regiochemistry),
when given the reactants?
2,Do I know the reagent(s) and
conditions necessary to convert the
given functional group into the
product?
Basic Skill Check
3,For a desired product formed by a
given reaction path,can I correctly
choose an appropriate starting
materials?
4,Given the reactants,conditions,and
products,can I write a detailed
reaction mechanism showing the
specific electron flow that describes
how the reaction proceeds?
本章第2部分作业教材中：
8-15，8-16，8-17，8-21，
8-22（1）、（4）
8-23（1）、（3）
8-24
8-25（1）、（4）
sp
3
杂化碳原子的亲核取代反应
Nucleophilic Substitutions at
sp
3
Hybridized Carbon
本章重点内容
1、S
N
1 和S
N
2 反应的机理、影响因素和立体化学
2、S
N
1 与S
N
2 反应的竞争问题
3、S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
（1）官能团的相互转化；（2）C - C 键的形成亲核取代反应
Nucleophilic Substitution Reaction
R-X
+
H
2
O
R-OH
+
HX
(CH
3
)
3
C-X
80% EtOH
kinetic
1010
2nd-order
1st-order
k /10
-5
s
-1
(CH
3
)
2
CH-X
reaction order reaction order k /10
-5
mol
-1
L s
-1
CH3-X
0.35
0.14
0.24
80% EtOH + HO
-
2140
170
4.75
----
CH
3
CH
2
-X
two stereoisomerssteriochemistry inversion of configuration
实验事实预示两种不同的机理亲核取代反应
Nucleophilic Substitution Reaction
实验事实
OH
OO
HOCCH
2
CHCOH
PCl
3
Ether
Cl
OO
HOCCH
2
CHCOH
( - ) - Malic acid
[a]
D
= - 2.3
0
( + ) - Chlorosuccinic acid
OH
OO
HOCCH
2
CHCOH
( + ) - Malic acid
[a]
D
= + 2.3
0
Cl
OO
HOCCH
2
CHCOH
( - ) - Chlorosuccinic acid
Ag
2
O,H
2
O
Ag
2
O,H
2
O
PCl
3
Ether
The Walden Inversion
1920s,Joseph
Kenyon 和Henry
Phillips 开始了一系列的研究，结果发现1
0
和2
0
卤代烃或磺酸酯在发生取代反应中，
均发生构型的转化亲核取代反应
Nucleophilic Substitution Reaction
实验事实
H O-H
TsCl
Pyridine
H
OTs
[ a ] = +33.0
0
[ a ] = +31.1
0
AcO H
[ a ] = - 7.06
0
H OAc
[ a ] = + 7.06
0
H-O
H
[ a ] = - 33.0
0
CH
3
COO
-
H
2
O OH
-
TsO
H
[ a ] = - 33.0
0
Pyridine
TsCl
CH
3
COO
-
H
2
O OH
-
两种不同的亲核取代反应机理
— S
N
1 和S
N
2
z双分子亲核取代反应（S
N
2）
z单分子亲核取代反应（S
N
1）
Nu
+
CX
δ+
δ-
CNu +
X
-
CX
δ+
δ-
C
+
+
X
-
C
+
Nu
+CNu
S
N
1 和S
N
2 反应的影响因素
Nu
+
CX CNu +
X
-
z底物RX（以卤代烃和磺酸酯为代表)
z离去基团X-
z亲核试剂:Nu or,Nu
-
z溶剂
S
N
2 反应的机理
z一步反应，动力学表现为二级反应
z亲核试剂是从离去基团的背面进攻
——因此发生构型的转化
S
N
2 反应的机理
z S
N
2反应中过渡态结构：
sp
2
杂化新键已部分形成旧键已部分断裂
z反应势能变化图如右：
z凡能影响过渡态稳定性的因素都将影响反应的活性和选择性
progress of the reaction
F
r
e
e
e
n
e
r
g
y
CH
3
Br + HO
-
CH
3
OH+ Br
-
CH
3
H
H
BrHO
#
Ea
S
N
2 反应的影响因素
1) Substrate（底物）—— Steric Effects
S
N
2 反应的影响因素
1) Substrate（底物）—— Steric Effects
H
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
3
C
S
N
2反应活性,methyl > 1
0
> 2
0
> 3
0
S
N
2 反应的影响因素
2) The leaving Group（离去基团）
z离去基团的离去倾向越大，S
N
2 反应活性越高。
z离去基团的碱性越弱，则离去倾向越大。
z Relative reactive（反应活性）:
OH
-
,NH
2
-
,OR
-
,< F
-
< Cl
-
< Br
-
< I
-
< TsO
-
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile (亲核试剂)
z The nucleophile can be neutral or
negatively charged as long as it has an
unshared pair of electrons,So it is also
a Lewis base（路易斯碱）,
z Basicity (碱性)—— how well the base
shares electrons with a proton.
z Nucleophilicity (亲核性) —— how
readily the nucleophile is able to attack
an atom (e,g,carbon) other than a
proton.
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile (亲核试剂)
z亲核试剂的亲核性越强，反应活性越高。
z亲核性强弱常受到底物、溶剂甚至是浓度的影响。
z因此，比较亲核试剂的强弱应该确定一个标准，最好在相同的底物和相同的反应条件下比较：
Nu
-
Nu - CH
3
+ Br
-
+ CH
3
- Br
Nu = H
2
O CH
3
CO
2
-
NH
3
Cl
-
OH
-
CH
3
O
-
I
-
CN
-
HS
-
relative
reactivity
1 500 700 1,000 16,000 25,000 100,000 125,000
More
reactive
Less
reactive
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile (亲核试剂)
关于亲核试剂的亲核性强弱顺序尚无完善的解释，不过一般有如下的规律:
——亲核性强弱顺序与碱性基本相同
——同一周期元素原子随原子序数增加亲核性减弱
-
CH
3
>
-
NH
2
> HO
-
> F
-；
——带负电荷基团的亲核性强于中性基团
HO
-
> H
2
O；CH
3
O
-
> CH
3
OH；
-
NH
2
>
NH
3；
S
N
2 反应的影响因素
3) Nucleophile
(亲核试剂)
——在质子性溶剂中，同一族元素的原子随周期数的增加亲核性增加(碱性降低）。
原因：原子可极化性和溶剂化效应
——在非质子溶剂中顺序刚好相反原子半径越大，可极化性越大，易成键。
S
N
2 反应的影响因素
4) The Solvent （溶剂）
z Protic solvents
(质子性溶剂)
—含有-OH 或-NH
—不利于S
N
2 反应原因：质子性溶剂使亲核试剂阴离子溶剂化，即发生离子－偶极相互作用，
亲核性降低。碱性越强，
亲核性降低越大。
In protic solvents,the weaker the basicity of
nucleophile,the stronger the nucleophilicity.
S
N
2 反应的影响因素
4) The Solvent （溶剂）
z Aprotic polar solvents（非质子极性溶剂）
—极性很强，但不含有-OH 或-NH
acetonitrile(CH
3
CN),
dimethylformamide[HCON(CH
3
)
2
,DMF]
dimethyl sulfoxide [(CH
3
)
2
SO,DMSO],
hexamethylphosphoramide {[(CH
3
)
2
N]
3
PO,HMPA}
—有利于S
N
2 反应原因：非质子极性溶剂只能让阳离子溶剂化，从而使亲核试剂负离子“裸露”，亲核性增大。
DMSO
N
3
-
N
3
- CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
+ Br
-
+ CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
- Br
Solvent CH
3
OH H
2
O DMSO DMF CH
3
CN HMPA
relative
reactivity
1 7 1,300 2,800 5,000 200,000
More
reactive
Less
reactive
Summary about S
N
2
z The S
N
2 reaction is worst when carried
out with a hindered substrate,a poor
leaving group,a neutral nucleophile,and
a protic solvent.
即位阻大的底物、难离去基团、中性（弱的）亲核试剂、和质子性溶剂不利于S
N
2反应
Summary about S
N
2
Hindered
substrate
Unhindered
substrate
Poor leaving
group
Good leaving
group
Poor
nucleophile
Good
nucleophile
Protic
solvent
polar aprotic
solvent
Exercise refer to S
N
2
For each of the following pairs of S
N
2
reactions,indicate which occurs with
the larger rate constant?
①CH
3
CH
2
Br + H
2
O or CH
3
CH
2
Br + HO
-
②(CH
3
)
2
CHCH
2
Br + HO
-
or CH
3
CH
2
CH(CH
3
)Br + HO-
③CH
3
CH
2
Cl + CH
3
O
-
or CH
3
CH
2
Cl + CH
3
S
-
④CH
3
CH
2
Cl + I
-
or CH
3
Br + I
-
√
√
√
√
S
N
1 反应
H
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
H
3
C
CBr
H
3
C
H
3
C
R-Br + H
2
O
R-OH + HBr
Relative
reactivity
< 1
1
12
1200,000
Less
reactive
More
reactive
z What’s going on here?
—— an alternative substitution mechanism
S
N
1 反应的机理
—一级反应,v = k [RX]
—两步反应,限速步骤是碳正离子的形成
S
N
1 反应的机理
S
N
1 反应的影响因素
1) The Substrate（底物）
z卤代烃和磺酸酯的S
N
1反应活性顺序基本上与碳正离子的稳定性顺序相同:
CH
3
< 1
0
< Allyl ~ Benzyl ~ 2
0
< 3
0
注意：醇的S
N
1 反应常在酸性条件下进行，而中性的水分子是离去基团。这是醇的亲核取代反应与卤代烃的不同之处
2) The Leaving Group（离去基团）
z离去基团离去倾向越大，则反应活性越高；
常见离去基团在S
N
1 反应中的离去倾向：
H
2
O < Cl
-
< Br
-
< I
-
~ TsO
–
S
N
1 反应的影响因素
3) The Nucleophile（亲核试剂）
z由于在S
N
1 反应中，亲核试剂是在限速步骤发生后才进入反应，因此，不影响反应速率
z进而，可以预计中性亲核试剂与负离子的亲核试剂一样有效，所以，S
N
1 反应常在中性或酸性条件下进行。
S
N
1 反应的影响因素
4) The Solvent（溶剂）
H
3
CCCl
CH
3
CH
3
H
3
CCOR
CH
3
CH
3
+ ROH
+ HCl
Solvent Ethanol
40% Water
60% Ethanol
80% Water
20% Ethanol
Water
Relative
reactivity
1 100
14,000 100,000
More
reactive
Less
reactive
S
N
1 reactions take place much more rapidly
in polar solvents than in nonpolar solvents.
S
N
1 反应的影响因素
4) The Solvent（溶剂）
z要强调的是：S
N
1 和S
N
2 反应均受溶剂的很大影响，但是它们的作用机制不同
z S
N
2 在质子性溶剂中是不利的，因为亲核试剂被溶剂化作用降低了反应活性
z S
N
1 反应却是在质子性溶剂中有利的，因为反应中产生活泼中间体碳正离子的过渡态能被溶剂化作用稳定，生成的阳离子和阴离子均可被溶剂化作用稳定。
不同的溶剂化作用
S
N
1 反应的立体化学得到构型保持和构型翻转两种产物。
S
N
1 反应的立体化学
S
N
1 反应的立体化学
CH
2
CH
3
Cl CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
H
2
O
EtOH
CH
2
CH
3
HO CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
+
CH
2
CH
3
H
3
C OH
CH
2
CH
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
(R)-2,6-二甲基-6-氯辛烷(R)-2,6-二甲基-6-辛醇
40%(构型保持)
(S)-2,6-二甲基-6-辛醇
60%(构型转化)
离子对机制
S
N
1 反应的碳正离子重排反应在S
N
1反应中形成的碳正离子中间体有重排成更稳定的碳正离子的趋势。
Exercise refer to S
N
1
1,为下列的S
N
1反应活性排序：
a,2-bromopentane b,2-chloropentane,
c,1-chloropentane d,3-bromo-3-methylpentane
d > a > b > c
CH
3
CHCHCHCH
3
CH
3
CH
3
Br
CH
3
CH
2
C
CH
3
CH
3
CHCH
3
Br
CH
3
Cl
CH
3
CHCH
2
CCH
3
Cl
CH
3
CH
3
A.
B.
C.
D.
除D外均可能不同
2,判断下列各卤代烃形成的
S
N
1 和S
N
2 反应产物是否相同？
S
N
2 和S
N
1 的竞争问题
z S
N
1 和S
N
2 反应的比较
S
N
2 和S
N
1 的竞争问题
S
N
2 S
N
1
R in Substrate
1,methyl and 1
0
√×
2,2
0
√√
3,1
0
&2
0
benzylic,allylic
4,3
0
×√
5,Vinylic and aryl××
Nucleophile good poor
high conc,Low conc.
Solvent DMSO H
2
O
or acetone or ROH
z作业：8-3 ~ 8-13，预习合成应用和第九章
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
1.实现官能团的相互转化
2,C －C 键的形成
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
R X (or ROTs)
S
N
1或S
N
2
R OR' R SH R SR'
R CN
R NR
2
'
PR
2
'
R
R NH
2
R NHR'
R CR'C
R CR'
[H]
R CH
2
NH
2
R CONH
2
R COOH
水解官能团的相互转化
C－C键形成与转化
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——从卤代烃转化为醇的反应
EtOH-H
2
O
S
N
1
RX
-
OH / H
2
O
S
N
2
ROH for 1
0
RX
for 3
0
,
2
0
RX
-
OH / DMSO
S
N
2
for 2
0
RX
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——从醇转化为卤代烃的反应醇转化为卤代烃常在酸性条件下进行，因为羟基不是一个好的离去基团。多数为S
N
1反应。
HX
R-XROH
S
N
1 for most 2
0
and 3
0
,Allyl and Benzyl RX ; S
N
2 for most 1
0
RX
S
N
1是两步反应，以动力学一级反应、外消旋化和重排反应为特征，未完全外消旋化的反应可以用离子对机理加以解释；
S
N
2是一步反应，以动力学二级反应、构型转化为特征。
——从醇转化为卤代烃的反应邻基参与效应
CH
3
H Br
CH
3
H OH
CH
3
H Br
CH
3
H Br
( meso )
CH
3
H Br
CH
3
HO H
CH
3
H Br
CH
3
Br H
CH
3
Br H
CH
3
H Br
+
( racemic mixture )
threo
erythro
HBr
HBr
构型保持构型保持
（两个手性碳构型同时转化）
赤式苏式
——从醇转化为卤代烃的反应
OH
HCH
3
Br
H
CH
3
OH
HCH
3
H
3
C
Br
HCH
3
HBr
CH
3
HOH
CH
3
HBr
CH
3
HBr
Br
H
3
CH
Br
H
3
C
H
Br
HCH
3
Br
H
CH
3
Br
HCH
3
H
3
C
Br
H
CH
3
H
Br
Br
H
3
C
H
Br
-
b
OH
2
HCH
3
H
3
C
Br
H
+
H
CH
3
H
3
C
Br
H
a
H
CH
3
Br
CH
3
Br H
b
a
(meso)
邻基参与效应溴鎓离子背面进攻将一个CH
3
更换成CH
2
CH
3
，则得到一对对映异构体
——从醇转化为卤代烃的反应其它途径——经过磺酸酯
R-OH
R-OMs
R-OTs
R-X
KX
MsCl,Et
3
N
CH
2
Cl
2
TsCl
Pyridine
CH
3
S
O
O
CH
3
S
O
O
TsCl,MsCl:
Cl Cl
——从醇转化为卤代烃的反应其它途径——SOCl
2
作试剂
C
R
R'
R''
O H
+ S
O
Cl Cl
C
R
R'
R''
O
S
O
Cl
N
C
R
Cl
R'
R''
C
R
Cl
R''
R' SO
2
C
R
R'
R''
O
S O
Cl
Cl
-
+
N
H
S
N
2
+
SO
2
+
Cl
-
-
H
C
l
无吡啶
S
N
i
+
构型保持构型反转
——从醇转化为卤代烃的反应其它途径——PCl
3
或PBr
3
作试剂
P
Br
Br
Br
HOR
-Br,-H
RBr
S
N
2
P
Br
Br
OR
HOR
-Br,-H
P
Br
OR
OR
HOR
-Br,-H
P
RO
OR
O
Br
R
P
RO
OR
O
+
S
N
2
P
HO
OR
O
Br
R
P
HO
OR
O
RBr+
P
O
OH
OH
R
Br
P
HO
OH
O
RBr
+
——从醇转化为卤代烃的反应方法小结
HX
SOCl
2
PCl
3
or PBr
3
R-XROH
ROH
RX
ROH
RX
S
N
1 for most 2
0
and 3
0
,Allyl and Benzyl RX ; S
N
2 for most 1
0
RX
( S
N
i )
S
N
2
R-OTs or R-OMsROH
HX
R-X
TsCl or MsCl
No Pyridine,S
N
i
Pyridine existed,S
N
2
—— Williamson 醚合成
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
RONa + R'Cl
ROR'
Question:
How to synthesize the following ether?
CO
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
2
CH
3
ab
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
—— Williamson 醚合成
z The answer is —— path a is better
C ONa
CH
3
H
3
C
CH
3
C OCH
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
CBr
CH
3
H
3
C
CH
3
C OCH
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
+ NaOCH
2
CH
3
+ BrCH
2
CH
3
a
b
——因为醇钠是一个强碱，3
0
卤代烃容易发生消去反应
Why?
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
—— Williamson 醚合成
CCH
2
OCH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
How about the other ether:
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
—— Williamson 醚合成：经磺酸酯
Sulfonate esters （磺酸酯）can be used
in the Williamson ether synthesis
OH
MsCl
Et
3
N,CH
2
Cl
2
OMs
Na
O:
Na
O
+
Na OMs
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成关键在于合成硫醇时需控制硫醚的生成
RSH
RX
RSH
RX
RSR
RX + KSH
RSH + HS
-
RS
-
+ H
2
S
k
1
k
2
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成
A
BC
k
1
k
2
是否能以高产率获得B取决于反应1和反应2
的相对速率（the relative rates k
1
and k
2
）
When k
1
> k
2
,B can be obtained in good
yield through control of the reaction time
When k
1
< k
2
,the yield of B is low
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成
RSH
RX
RSH
RX
RSR
RX + KSH
RSH + HS
-
RS
-
+ H
2
S
k
1
k
2
上述反应中，RX 与-SH 的反应速率较高
（k
1
>k
2
），因此，通过使用过量的NaSH
可以主要得到硫醇（thiol）
硫醇容易氧化生成二硫键化合物
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——硫醇和硫醚的合成
An alternative method for the formation of
thiol（硫醇）is the reaction of the anion of
thiolacetic acid（硫代乙酸）with alkyl halides
（卤代烃）to form thiol ester（硫醇酯）
Hydrolysis （水解）of the thiol ester （硫醇酯）,the designed product thiol（硫醇）can
be obtained in good yield
SH
O
S
O
S-CH
3
O
NaOH
CH
3
-Br
( S
N
2 )
OH
O
HCl
H
2
O
CH
3
-SH +
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——胺的制备：N-烷基化反应
R-X
H
3
N
H
3
N
H
3
N
+
R-X
S
N
2
H
3
+
NR X
-
RNH
2
+ H
4
N
+
-
X
R
2
+
NH
2
-
X
R
2
NH
+
H
4
N
+
-
X
,,,,,,
1
0
amine
2
0
amine
It can be further translated to 3
0
amineor4
0
ammonnium salt
伯胺比氨具有更好的亲核性仲胺比伯胺具有更好的亲核性得到混合胺，问题在于难以控制反应停留在适当阶段
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——胺的制备：N-烷基化反应
NH
O
O
-
OH
N
-
O
O
N-R
O
O
RX
H
2
N-NH
2
NH
NH
O
O
R-NH
2
+
S
N
2
Gabriel合成法这是一个制备伯胺的好方法，仲胺和叔胺呢？
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——胺的制备：通过醇的磺酸酯
CH
3
HOH
CH
2
CH
3
N
-
O
O
TsCl
CH
3
H OTs
CH
2
CH
3
CH
3
H
CH
2
CH
3
N
O
O
CH
3
H
2
NH
CH
2
CH
3
H
2
N-NH
2
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——膦的制备从卤代烃出发制备膦类似于胺的制备注意：膦的亲核性还强于相应的胺
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
——应用含碳亲核试剂实现C-C键的形成
1、含碳亲核试剂与杂原子亲核试剂的区别
z由于含碳亲核试剂的强碱性，使得它们容易进攻碳上的氢而引起消去反应，因此它们更多地用于对sp
2
-杂化碳的亲核加成，而较少用于对sp
3
-杂化碳的亲核取代。
z大多数含碳亲核试剂很活泼，在空气中和水的存在下难以稳定存在，因此对反应条件提出了更高的要求。
2、含碳亲核试剂的制备及应用碳亲核试剂主要有以下几种：
1) sp-杂化碳试剂：RC≡C
-
，
-
CN
z RC≡C
-
主要是通过酸碱反应获得
z炔基负离子与卤代烃或磺酸酯反应是合成炔烃的良好方法
RCCH
pKa 25
NH
2
Na
RCC,Na
R'-X
RCCR'
2、含碳亲核试剂的制备及应用
H
2
O
完全水解
-
CN
S
N
2
RX
or
ROSO
2
R'
H
2
O
H
2
控制水解
Cat
RCONH
2
RCH
2
NH
2
RCOOH
RCN
z
-
CN 作亲核试剂——腈和羧酸的制备
z一级卤代烷与氰化钠反应得腈后水解是制备增长一个碳的羧酸的好方法
z三级卤代烷易发生消去反应，二级卤代烷的氰基化反应产率不高
z腈的控制水解是一种制备增长一个碳的酰胺的方法.
S
N
1 和S
N
2 反应在合成上的应用
2、含碳亲核试剂的制备及应用
2) 有机金属化合物
(Organometallic Compounds)
z RLi（金属锂试剂），RMgX（格氏试剂）are formed
by treatment of an alkyl halide or aryl halide
with a zero-valent metal,lithium or
magnesium,
z R
2
CuLi（二烷基铜锂试剂）are formed by
treatment of an organolithium compound
with a one-valent metal salt --- copper iodide
2) Organometallic Compounds
THF
Cl
2 Li
Li
LiCl
+
+
苯基锂
Et
2
O
+
Br
Mg
MgBr
丁基溴化镁
Li
+
CuI
Cu +
LiI Cu
Li
二丁基铜二丁基铜锂
2
2
2) Organometallic Compounds
z The metal atoms in organometallic
compounds coordinate particularly
well with the oxygen atoms of ethers,
z Therefore,ether such as THF or
ethyl ether are commonly used as
solvents for both the formation of
organometallic reagents and their
subsequent reactions.
2) Organometallic Compounds
z Organomagnesium compounds are
commonly called Grignard Reagents
（格氏试剂）in recognition of the
French chemist Francois Victor
Grignard,who was honored in 1912
with the Nobel prize for his discovery
of this class of compounds,
①they are very strong bases and promote
elimination reaction（较少实际应用）
②With Epoxides —— S
N
2 reaction
z It is a good path way to obtain primary
alcohol with increasing two carbon atoms.
Reactions of Organolithium ( RLi) and
Organomagnesium ( RMgX) Compounds
Li
O
Ether
O
Li
H
2
O
OH
MgBr
O
Ether
O
MgBr
H
2
O
OH
思考题：
1、前述醚类溶剂是有机金属试剂的稳定剂，环氧化合物也是醚类，但是其中的C-O 键较弱，为什么？
——环张力
2、醚类溶剂对有机金属化合物的稳定作用是如何实现的？
——醚类溶剂中的氧与金属的络合作用
—— But the C-O bonds of epoxides are
weakened by the complexation betwwen the
metal acting as a Lewis acid and the oxygen
acting as a Lewis base.
2) Organometallic Compounds
③With compounds containing active-proton
group(OH,NH,COOH)
z制备中需要彻底除去水分，不能有醇、胺、羧酸等存在的原因所在。
z Reduction of Alkyl Halides
z Isotopic Labeling
MgBr
Br
H
Mg
Ether
H
2
O
H
Br
2 Li
H
Li
D
2
O
H
D
2) Organometallic Compounds
④Lithium Dialkylcuprates
z Unlike the organolithium reagents,
lithium dialkylcuprates are excellent
nucleophiles in reactions with alkyl
halides and alkyl sulfonate esters,
z Aryl halides and vinyl halides also
react with them to form C-C bonds,
z ——构型得以保持
2) Organometallic Compounds
Br
Cu
2
CH
2
OMs
CH
2
R
Br R
Br
R
Li
R
2
CuLi
R
2
CuLi
R
2
CuLi
z有机金属化合物在有机合成中的应用越来越广，特别是在不对称合成中的应用。
z它们也广泛地用于亲核加成反应
（第十三章）
亲核取代反应的合成应用实例香叶醇、橙花醇和芳樟醇是同分异构体，均是日用香料，
如香叶醇是日用香料中使用量最多的萜类化合物之一，可以用在所有的玫瑰型香精中。它们可以通过以下路线合成：
HCl
CuCl
CH
2
Cl
CH
3
COONa
CH
2
OCOCH
3
CH
2
OH
Et
3
N
香 叶 醇月 桂 烯
+
CH
2
OH
橙 花 醇
+
Cl
+
OCOCH
3
+
OH
芳 樟 醇亲核取代反应的合成应用实例长碳链季铵盐是阳离子表面活性剂中产量最大的一类，含一个至两个长碳链烷基的季铵盐主要是用作织物柔软剂、制备有机膨润土、杀菌剂等。N-烷基化反应是其主要合成方法之一：
2RCH
2
OH + CH
3
NH
2
N
RH
2
C
RH
2
C
CH
3
CH
3
Cl
N
+
CH
3
CH
3
CH
2
RRH
2
C
Cl -
亲核取代反应的合成应用实例心律失常分心动过速型和心动过缓型，心动过速的药物根据作用机理分为以下：抑制Na+转运类药物、β-受体阻滞剂、延长动作电位过程的药物和钙通道阻滞剂。其中普萘洛尔（心得安）是一种常用的β-受体阻滞剂，以下是其合成路线：
OH
+
O
CH
2
Cl
pyridine
OCH
2
CHCH
2
Cl
OH
0.6~0.8 MPa
CH
H
3
C
H
3
C
NH
2
NaI
OCH
2
CHCH
2
NCH(CH
3
)
2
OH
HCl
Et
2
O
OCH
2
CHCH
2
NCH(CH
3
)
2
OH
HCl
Basic Skill Check
1,Can I predict the product (including
stereochemistry and regiochemistry),
when given the reactants?
2,Do I know the reagent(s) and
conditions necessary to convert the
given functional group into the
product?
Basic Skill Check
3,For a desired product formed by a
given reaction path,can I correctly
choose an appropriate starting
materials?
4,Given the reactants,conditions,and
products,can I write a detailed
reaction mechanism showing the
specific electron flow that describes
how the reaction proceeds?
本章第2部分作业教材中：
8-15，8-16，8-17，8-21，
8-22（1）、（4）
8-23（1）、（3）
8-24
8-25（1）、（4）
