南通大学药理教研室
徐济良
第一节 概述
第二节 口服降血糖药
第三节 胰岛素与胰岛素类似物
第四节 降血糖药物的联合应用
第五节 结语
第一节 概述
一,老年糖尿病的发病现状
二,老年糖尿病的特征
三,降血糖药的治疗策略
一、老年糖尿病的发病现状
? 老年 DM是指年龄在 60岁以上的糖尿病患者，其中一
部分病人是在 60岁以后发病的，另一部分是在 60岁以
前发病、以后进入该年龄组的患者。
? 在美国,1997年 65岁以上的老年人中，糖尿病发病率
为 18.4%，值得注意的是，在老年人群中还有许多人
血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著
超过正常人，这就是糖耐量减低（ impaired glucose
tolerance,IGT），在美国这部分人加上糖尿病患者几
乎占美国老年人的 40% 。
?我国一些城市据估计 60岁以上人群中糖尿病患病
率超过 10%，并有近 10%老年人 IGT。 2型糖尿病
（ type 2 diabetes mellitus,T2DM）约占糖尿病人
群的 90%以上，而将近半数的 T2DM是 65岁以上
的老年人。
二、老年糖尿病的特征
? 老年 T2DM的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免
低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急
性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英
国前瞻性糖尿病研究（ UKPDS）发现，对 T2DM用磺酰
脲类、甲福明或胰岛素（ insulin,Ins）强化血糖控制，
能使与 DM有关的并发症减少 12%，特别是眼、肾和神
经微血管并发症减少 25%，大血管的并发症也趋于减
少；然而用磺酰脲类或 Ins强化血糖控制，低血糖的风
险较常规治疗高。
老年 DM特点,
? 老年 DM患病率高，临床表现不典型，缺乏明显
三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。
? 老年 DM患者并发症多，如急性并发症中的酮症
酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症
中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。
? 老年 DM患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。
治疗 时应注意,
? 在选择降糖药时, 应考虑老年 DM者随年龄的增长,
肾脏与肝脏功能逐步减退, 药物的代谢与排泄减慢；
其次给老年 DM患者使用多种降糖药物, 有可能产生
药物相互作用, 改变药物的代谢动力学, 影响药物的
作用；老年 DM常有一种或多种伴随疾病, 如冠心病,
高脂血症和高血压等, 对这些疾病的治疗可能对血糖
控制产生不利影响 。
美国糖尿病协会推荐老年 DM治疗的目标是餐前血
糖为 4.4 ～ 6.7mmol/L, 睡 眠 时 的 血 糖 为 5.6 ～
7.8mmol/L,糖化血红蛋白 （ HbA1C） ＜ 7%,然而这些
目标要根据老年 DM患者的特殊情况应人而异 。 严格的
血糖控制常常会引起老年 DM低血糖, 导致严重的临床
后果, 因此, 对老年 DM既要适度控制血糖, 又要防止
低血糖发生 。 鉴于老年 DM的特殊性, 对有肝肾功能不
良, 易发生低血糖症且血糖监测困难者的血糖控制不宜
过度, 一般要求空腹血糖 （ FBG） ≤7mmol/L,餐后血
糖 （ PPG） ≤10mmol/L,虚弱的老年 DM患者 FBG不应
低于 5.5 mmol/L。
三、降血糖药的治疗策略
T2DM有三类主要的病理生理异常,Ins分泌受损、
肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生 Ins抵抗 。
治疗 T2DM的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用,
1.增加 Ins的可用性
如 磺酰脲类 sulphonylureas与 美格替奈类似物
meglitinide analogues
2.延缓胃肠道葡萄糖的吸收,
如 α 葡萄糖苷酶抑制剂 α-glucosidase inhibitors
3.抑制肝糖过度产生,
如 甲福明 metformin
4.减少骨骼肌等靶器官 Ins抵抗,
如 噻唑烷二酮类 thiazolidinedione,TD
第二节 口服降血糖药
?双胍类药物 （ biguanides,BGs）
?噻唑烷二酮类药物 （ thiazolidinediones,TDs）
?磺酰脲类药物 （ sulphonylureas,SUs）
?α-葡萄糖苷酶抑制剂 （ α-Glucosidase inhibitors）
?美格替奈类似物 (meglitinide analogues)
一、磺酰脲类药物 （ sulphonylureas,SUs）
? SUs于 20世纪 50年代中期开始治疗 DM,1995年
前，是美国唯一用于治疗 T2DM的口服降糖药，
尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但
SUs仍然是最常用的口服抗 DM药。
? SUs通过与胰岛 β细胞高亲和力的 SU受体结合，抑
制 ATP敏感的钾通道，使 β细胞去极化，刺激 Ins
分泌。 SUs通过刺激内源性 Ins释放，长期使用可
改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生以及增
加外周组织对 Ins的敏感性等发挥降血糖作用。
? 第一代 SUs如甲苯磺丁脲（ tolbutamide）、醋
磺环己脲 (acetohexamide)、妥拉磺脲
(tolaxamide)和氯磺丙脲 (chlorpropramide)等因
不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第
二代 SUs药物有格列本脲（ glyburide,）、格列
吡嗪（ glipizide）、格列波脲（ glibornuride）和
格列喹酮（ Gliquidone）
?对老年 DM患者,SUs开始用低剂量，以后逐步增
加剂量，直至 FBG水平＜ 7.8mmol/L,HbA1c＜ 7～
8%。第二代 SUs降糖效价较第一代 SUs强，因而使
用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅
需给药 1～ 2次 ；第二代 SUs主要在肝脏代谢失活，
肾功能轻度受损的患者可考虑使用
?单用 SU类药物如达不到血糖控制目标,SU类药常
需要增加到最大推荐剂量，若达到最大推荐剂量
仍未取得进一步的降糖效果，此时应考虑改用其
它治疗方法，但一般两种 SU类药物不宜联合使用
? SU类最常见的不良反应是低血糖，老年 DM者、
肾功能不良和 SU长效制剂易致低血糖反应。
第二代中的格列本脲为长效制剂，在老年 DM患者可
导致严重而持久的致死性低血糖反应，故老年 DM患者
应首选短、中效的 SU格列吡嗪和格列齐特 。
由于格列喹酮的代谢产物大多经胆汁排泄，如肾功能
减退时不易引起药物蓄积，故轻中度肾功能不全者可
选用 。
如肝肾功能中度以上受损，则尽量避免使用 SUs，以
减少严重低血糖发生 。
新一代 SU药物格列美脲 （ glimepiride） 是
长效制剂, 与传统的 SUs相比, 具有相同的降糖
作用但 Ins分泌较少；在量效反应研究中发现,
格列美脲可使 FPG,HbA1c和 2小时 PPG水平显
著降低, 且具有明显的量效关系；在双盲安慰
剂控制试验中发现, 格列美脲一天 1次与一天 2
次用药, 均可有效降低 FPG,HbA1c和 PPG水平 。
新一代 SU药物格列美脲
最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血
糖的发生率远低于格列本脲, 另有研究发现格列美脲能
选择性地作用于胰岛 β细胞的钾泵上, 从而使非胰腺作
用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性, 效能高, 用量
少, 给药方便和低血糖风险小等特点, 对老年 T2DM患
者较有益 。 SUs治疗的头 5年疗效最好, 以后将近 50%
的 SUs使用者会产生继发性失效 （ secodary failure）,
其中以体重偏高者易于发生 。
二、双胍类药物 （ biguanides,BGs）
甲福明已成为治疗肥胖的 T2DM患者的一线药物。甲
福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细
胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内 Ins
调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺苷活化的
蛋白激酶 α2的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的
浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减
少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂
肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生
的原料减少有关。
? 甲福明单独使用时降糖作用弱于 SU类，其对内源性 Ins的
分泌无直接作用，故其单独使用不会产生低血糖反应。与
Ins,SU类、美格替奈类似物和噻唑烷二酮类不同，甲福
明在引起血糖下降时，可使患者体重轻度下降，或保持不
变，这可能部分与其胃肠道副作用如食欲下降有关。
? 在用格列本脲或甲福明的研究中发现，两药都能使血糖控
制，且甲福明既不引起体重增加也不导致高胰岛素血症。
将格列本脲与甲福明做成的合剂 Glucovance可以作为
T2DM患者的初次治疗用药以及单用 SU类或甲福明无效时
的二线用药，对以前已用过格列本脲或甲福明的患者，
Glucovance的开始用量不宜超过格列本脲或甲福明各自的
单用剂量。
不良反应
? 甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称
甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有
肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重
感染和嗜酒者禁用甲福明。
? 甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近 5%的
患者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减轻。
? 有报告发现甲福明能引起维生素 B12（ VB12）缺乏，发现
VB12内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能防止
甲福明引起 VB12缺乏。
甲福明对心血管疾病的保护作用
? 在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管并
发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯和
LDL水平，从而减少心血管并发症。
? UKPDS在另一干预试验中发现，与单纯饮食控制比较，如对
超体重的 T2DM患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗，可减
少约 42%T2DM患者相关死亡的危险性，同时也可降低约
32%T2DM患者微血管和大血管的并发症。
? 甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性，减
少血小板粘附和聚集，这些均参与甲福明对心血管疾病的保
护作用。
三,α-葡萄糖苷酶抑制剂
（ α-Glucosidase inhibitors）
? 降糖作用与作用机理
? 不良反应
降糖作用与作用机理
? α-葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包括
阿卡波糖（ acarbose）、米格列醇 (miglitol)、伏格列
波糖 (voglibose)等。
? 本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘 α-葡
萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受到抑
制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后高血糖，
有效治疗 T2DM
? α-葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于 SUs，不刺激胰岛 β细胞
产生 Ins，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高
血糖使机体 Ins的需要量减少，从而减轻餐后高 Ins血症
的有害作用
? 阿卡波糖单用时可使 FPG减少 25-30mg/dL,HbA1c减少
0.7-1.0%,PPG减少 40-50mg/dL。
用法
? 阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（ 25mg）开始，
每天 1-2次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用；
阿卡波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作用，
在 2-4周内达到最大剂量（ 75-100mg）,每天 2-3次。
? 在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的老
年 T2DM患者，给予阿卡波糖 50-100mg，每日三次，
经 12个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄糖和 Ins
水平，亦能减少餐后血糖,Ins和 HbA1c水平 。
阿卡波糖还能改善 IGT患者的胰岛素敏感性，
在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态
血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著
减少 IGT患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改
善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止 IGT患
者转变为 T2DM患者。
阿卡波糖防止 IGT转变为 T2DM机理
? 通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性
? 减少餐后高血糖，从而减少对胰岛 β细胞应激反
应
? 增加肠道胰高血糖素样肽 -1（ GLP-1）和 β细胞
Ins的分泌
? 改善肥胖患者的体重等
药物联用
? α-葡萄糖苷酶抑制剂也能与 Ins,SUs及甲福明合用，如
与 SUs或 Ins合用，可能发生低血糖，这时需补充纯葡萄
糖。
? α-葡萄糖苷酶抑制剂与甲福明一样，能使 T2DM患者的
体重减轻，这与 SU、噻唑烷二酮类和 Ins能引起体重增
加不同。
最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（ STOP-
NIDDM）研究发现,IGT患者使用阿卡波糖，平均随
访 3.3年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的
控制、增加 Ins的作用、改善 β细胞的功能以及阻止 IGT
向 T2DM发展，提示 α-葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的
IGT患者或 T2DM患者的预后有利。
不良反应
? α-葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、
腹部不适和腹泻，发生率约 30%，在老年 DM患
者更易发生。
? 这些副作用多能忍受，与所用剂量有关且有自行
缓解倾向，其发生机理是由于剂量过大时，碳水
化合物在小肠上段的消化过度抑制，有较多剩余
碳水化合物进入下段小肠及结肠，细菌分解后产
气较多。剂量缓慢增加有助于减少胃肠道症状，
此外经一段时间治疗后，下段小肠 α-葡萄糖苷酶
能被诱导，症状也可减轻。
四、噻唑烷二酮类药物
（ thiazolidinediones,TDs）
噻唑烷二酮类药物是一类具有 2,4-二酮噻唑烷
（ thiazolidine-2-4-dione）结构的化合物，包括罗格
列酮（ rosiglitazone）、吡格列酮 (pioglitazone)、曲格
列酮 (troglizone)、赛格列酮（ ciglitazone）、英格
列酮（ eglitazone）等，其中罗格列酮与吡格列酮已
上市，曲格列酮因引起特发性肝细胞损伤于 2000年
被淘汰。本类药物是一类新型的 Ins敏感剂
（ sensitizers），能明显改善 T2DM患者的胰岛素抵
抗及相关代谢紊乱，对 T2DM及心血管并发症产生显
著疗效。
（一）作用机理
? TDs能竞争性地结合并活化过氧化物 -增殖
体活化受体 γ（ peroxisome proliferator-
activated receptorγ,PPAR γ），该受体是
与 Ins反应基因的表达及调节有关、并参与
代谢调节的核受体超家属中一员。 PPARγ
活化后能调节 Ins反应基因的转录。
? 改善 Ins敏感性和 Ins抵抗
1.直接刺激 Ins调节的心肌, 骨骼肌, 脂肪组织糖摄取和
糖的处置, 促进糖的转运, 减少肝脏糖的产生, 增加糖
元合成和糖的氧化 。
2.激活的 PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体, 促进脂
肪细胞分化, 产生大量小脂肪细胞, 并使其从内脏迁移
到对 Ins更敏感的皮下脂肪组织, 从而改善 Ins的敏感性
3.肿瘤坏死因子 α（ TNFα）, 脂联素 （ adiponectin）, 瘦
素 (leptin),抵抗素 (resistin)等脂肪组织产生的细胞因子
可能是引起全身性 Ins抵抗及 β细胞分泌功能障碍的原因,
本类药物明显减少这些基因的表达, 可改善 Ins抵抗及 β
细胞功能
改善 Ins敏感性和 Ins抵抗 机理,
4.增加外周组织葡萄糖转运体 1和 4（ GLUT1和
GLUT4） 基因的表达, 增加基础葡萄糖的摄取
和转运
5.PPARγ在脂肪组织的表达远大于肌肉组织与肝
脏, TDs引起的游离脂肪酸代谢改变现认为是肝
脏和骨骼肌 Ins信号转导的关键, 在 T2DM患者血
浆游离脂肪酸常升高, 引起 Ins抵抗, 抑制肌肉
对糖的处置, 增加肝糖的产生； TDs通过恢复 Ins
对脂肪组织分解的抑制, 减少循环中游离脂肪酸,
从而减少 Ins抵抗
6.TDs能增加 Ins受体的数量, 阻止或逆转高血糖
对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用, 促进 Ins受体底
物 -1的磷酸化, 从而增强 Ins信号传递
（二）降糖作用
? 罗格列酮和吡格列酮单用可使 T2DM患者的 FPG水平平均下
降 25-60mg/dL,HbA1c 下降 0.6-1.9%；在大于 65岁老年
T2DM组与小于 65岁 T2DM组的比较研究中，罗格列酮产生
类似的 FPG和 HbA1c下降。用正常血糖钳夹法测定 Ins敏感性，
发现罗格列酮可使 Ins敏感性增加 91%，在另一双盲安慰剂
对照研究中发现，罗格列酮（ 8mg/天）使用 26周后，使 Ins
敏感性增加 32%。以空腹血糖和 Ins水平计算胰岛 β细胞功能
及 Ins抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（ 4-8mg/天）
可使 Ins抵抗较治疗前下降 16-25%,β细胞功能增加 50-65%。
? TDs能与 SUs、甲福明和 Ins合用，在用 SU类药物的基础
上加用罗格列酮可使 HbA1c进一步下降，对使用最大剂
量甲福明仍控制不佳的 T2DM患者加用罗格列酮或吡格
列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用 Ins
仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮可明显减少每日 Ins
用量，使血糖和 HbA1c维持于理想水平。 TDs理论上也
能与美格替奈类或 α-葡萄糖苷酶抑制剂合用，但由于资
料有限，尚未被美国 FDA接受。
? 在 T2DM Ins抵抗主要的脂质异常表现为甘油三
酯、游离脂肪酸升高，高密度脂蛋白（ HDL）
降低，低密度脂蛋白（ LDL）成分改变，罗格
列酮与吡格列酮对血脂的影响不全相同，两者
虽都可降低血甘油三酯与游离脂肪酸、升高
HDL，但罗格列酮可增加 LDL的浓度而吡格列酮
不影响 LDL浓度，故如有脂质异常的糖尿病人
可优先考虑用吡格列酮。
? TDs通过抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明
显降低二磷酸腺苷、胶原蛋白和血栓诱导的最
大血小板聚集反应，并通过抑制内皮生长因子
诱导的内皮细胞有丝分裂和增生而发挥抗动脉
粥样硬化作用、保护血管，还可使收缩压、舒
张压下降，减少 T2DM心血管并发症
? TDs还可明显减轻肾小球的病理改变，从而延
缓蛋白尿的发生
（三）适应证与用法
? 有空腹血浆 Ins或 C肽水平升高、肥胖,Ins抵抗、多囊卵巢
症、肾功不良、虽正用 SUs但 FPG或 PPG升高的 T2DM患者
可考虑用 TDs
? 罗格列酮的开始剂量为每天口服 4mg，可一次服或分两次
服，如治疗 12周后效果不满意，可增加到每天 8mg
? 吡格列酮开始剂量为每天一次口服 15mg或 30mg，如效果
不满意，可增加到最大剂量每天一次口服 45mg
? 如单用 TDs类效果不理想，可考虑采用结合疗法。此外大
约有 20%的病人由于内源性 Ins水平低下,TDs不能产生降
糖作用
（四）不良反应
? 水肿：本类药物能使患者的血浆容量增加 6-7%，吡格列
酮或罗格列酮单用约有 5%的患者产生水肿，如吡格列酮
与 Ins合用，约有 15%的病人产生水肿，老年 DM患者更易
发生 。水肿可能与 TDs增加血管内皮生长因子、促进毛细
血管的通透性有关，由于血浆容量增加，使血红蛋白与血
细胞比容下降
? TDs引起的体重增加可能与药物改善 FPG、增加 Ins的敏感
性的同时促进皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有关，也可
能与药物减少尿糖的排出、减少能量的丢失有关，部分与
体液潴留有关
? TDs最严重的不良反应是肝毒性，已知曲格列酮有明显
的肝毒性，可使少数患者出现肝功能衰竭甚至死亡，
故被 FDA淘汰；在安慰剂控制试验中，有 0.2%服罗格
列酮的患者和 0.26%服吡格列酮的患者出现可逆性的
血清 ALT升高，虽然发生率与安慰剂组相似，但仍应重
视，建议服药期间定期进行肝功能监测。
五、美格替奈类似物
(meglitinide analogues)
? 本类药物包括瑞格列奈（ repaglinide）和那
格列奈（ nateglinide），前者为苯甲酸衍生
物，后者为苯丙氨酸衍生物，这类药物称为
非磺酰脲类 Ins分泌促进剂，又被称为餐时血
糖调节剂 (prandial glucose regulator)。
（一）作用机理
? 其作用机理是通过与胰岛 β细胞膜上的特异性受体结合，
使胰岛 β细胞膜上 ATP敏感的 K+通道关闭，抑制 K+从 β细胞
外流，使细胞膜去极化，进而电压依赖的 Ca2+通道开放，
使细胞外 Ca2+内流增加，促使储存的 Ins释放
? 瑞格列奈与那格列奈口服后吸收快，约 15-30分钟吸收入
血，平均半衰期为 1小时，当两药单独使用时，对 FPG和
HbA1c的减少类似 SU类药物的作用，并可产生明显的 PPG
的下降
（二）瑞格列萘的降糖作用
? 对经饮食或运动疗法未能控制血糖的 T2DM患
者可给予瑞格列奈,T2DM患者使用瑞格列奈
无固定的用药剂量，常在推荐剂量范围内逐渐
增加剂量以达到最佳血糖控制，并对 FBG和
PPG定期监测，以决定最小有效剂量和瑞格列
奈疗法的效果；此外测定 HbA1c水平也是观察
瑞格列奈长期疗效的有效方法。
? 瑞格列奈开始推荐剂量是餐前口服 0.5mg，如病
人由口服其它降糖药改用瑞格列奈，开始剂量宜
稍大些，如欧洲常为 1mg，美国常用 1-2mg，在
美国如患者的 HbA1c≥8%，则开始的推荐剂量为 1
或 2mg；推荐的最大单次剂量为 4mg、最大每日
用量为 16mg。瑞格列奈每餐前给予一次剂量，如
患者少进一次餐或多进一次餐，则相应少用或多
用药一次。
? 如患者单用甲福明或瑞格列奈未能满意控制血糖
时，可将瑞格列奈与甲福明合用，这时的开始剂
量与剂量的调正与单用瑞格列奈相同。
（三）瑞格列奈的禁忌证
? 瑞格列奈的禁忌证包括 1型 DM、糖尿病酮症酸中毒和
对药物高度敏感者，由于对儿童、孕妇和哺乳期妇女
缺乏安全性资料，故欧洲对这些患者禁用
? 由于瑞格列奈主要经肝脏代谢，且很少形成活性代谢
产物，对肾功能不良的患者瑞格列奈使用的开始剂量
不需要调正，但随后的剂量增加则应谨慎
? 对肝功能不良的患者应慎用瑞格列奈，调正剂量
的间期应延长，如肝功能严重受损则禁用
? 在临床研究中发现 65岁以上老年 T2DM与年轻患
者使用瑞格列奈后低血糖的发生率相似，虽然某
些老年病人可能对瑞格列奈敏感性高，但在美国
对 65岁以上的老年 T2DM使用瑞格列奈并未限制；
而在欧洲由于临床资料缺乏，对 75岁以上老年
T2DM患者不考虑使用瑞格列奈
（四）药物相互作用
? 由于瑞格列奈主要在肝脏经 CYP3A4酶系代谢，故具有
诱导或抑制细胞色素 P450CYP3A4酶系统活性的药物皆
可能与瑞格列奈产生药物相互作用，如咪唑类抗真菌
药酮康唑、大环内酯类抗生素、类固醇及环胞素，因
抑制细胞色素 P450CYP3A4酶的活性，而延缓瑞格列奈
的消除，而增强疗效
? 曲格列酮、利福平、卡马西平及巴比妥类药物因能诱
导细胞色素 P450CYP3A4酶活性，则可加速瑞格列奈代
谢，缩短其作用时间，降低疗效
? 研究表明，茶碱在肝脏代谢主要依赖细胞色素
P450CYP1A2酶，极少依赖 CYP3A4和 CYP2E1酶，因而
瑞格列奈不影响茶碱的药代动力学
? 西米替丁亦较少影响细胞色素 P450CYP3A4酶，同时服
用西米替丁，也不影响瑞格列奈的药动学
（五）那格列奈的作用特点
? 那格列奈是继瑞格列奈之后的第 2个餐时血糖
调节剂,2000年 12月被 FDA批准上市。研究显
示那格列奈关闭胰岛 β细胞 ATP依赖的 K+通道
的速度及此通道恢复的速度均比瑞格列奈快，
且其作用更依赖周围组织糖的浓度，因而那格
列奈比瑞格列奈能更快地分泌 Ins，其作用时
间也更短，增加餐后早期 Ins分泌而不引起持
久的低血糖
? 服用那格列奈后 15min就可产生促 Ins分泌效应，
一般服药后 0.5-1.9h可达血药峰值，促 Ins分泌
效应的持续约 4h；那格列奈对空腹状态下的
T2DM患者很少产生 Ins分泌，而进餐前 10min用
药者，则能产生快速与短暂的 Ins分泌，当那格
列奈的剂量在 60mg-240mg时，这种作用性质
保持不变。在进餐前后服用那格列奈降低血糖
的研究中发现，餐前 10分钟服药的降糖作用比
餐后 10分用药更强
? 那格列奈主要在肝脏通过细胞色素 P450同工酶
CYP2C9及 CYP3A4的途径代谢，大部分从粪便
排泄，少部分从尿中排泄，这种消除方式对老
年及肾功不良的 T2DM患者有利。那格列奈的
消除半衰期约为 1.8h，因其半衰期短，尚无药
物在体内蓄积的报道
? 那格列奈对 T2DM患者的疗效明显，患者对其易
于耐受，常见的不良反应有恶心、腹痛与腹泻等
胃肠道反应，头痛、眩晕及轻度兴奋等神经系统
反应等，单用那格列奈引起低血糖的发生率较低，
提示那格列奈较适用于老年或易于发生低血糖的
T2DM患者。由于那格列奈用于临床时间较短，
在安全性方面特别对老年 T2DM尚未发现严重不
良反应，缺乏药物相互作用的报道，故对其安全
性、疗效及防治严重并发症等方面需进行深入研
究
第三节 胰岛素与胰岛素类似物
一,老年糖尿病使用 Ins的合理性
二,可供选用的 Ins制剂
三,用法
一、老年糖尿病使用 Ins的合理性
? 以往对 T2DM患者使用 Ins较保守，仅用于重型、伴有
重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤等严重并
发症或合并症以及手术等应激情况下
? 发病初期的 T2DM患者应用口服降糖药后，血糖能得到
有效控制，但在 10年后，只有约 50%的患者血糖控制
仍能满意，另一些血糖控制不佳者则需用 Ins
? 临床研究表明,T2DM患者用 SU类药物治疗失败后合
理使用 Ins，血糖能得到有效控制
? 肥胖的 T2DM患者用外源性 Ins强化治疗，能使
HbA1c水平达到正常，甘油三酯减少 60%
? T2DM患者使用口服降糖药未能达到合适的血
糖水平，宜尽早单独或联合应用 Ins，这有利
于降低高血糖与高血脂的毒性反应，减少对胰
腺 β细胞的刺激，防止其功能衰竭，改善 Ins的
敏感性，并减少严重并发症的发生
老年 DM患者除 1型 DM病人应使用 Ins治疗外，
以下老年 T2DM患者也因考虑使用人 Ins或 Ins
类似物,
? 患者口服降糖药已增至最大，但仍不能达到老年人血
糖控制目标，对这类病人，可先试用人 Ins 6-12周，以
观察 Ins改善血糖的疗效，同时观察患者及家属应用 Ins
的能力和低血糖发生情况，经试用，若病人拒绝用 Ins
治疗，再回到口服降糖药治疗时可能疗效有所改善，
必要时以后还可再用 Ins，人 Ins间断使用产生抗体的机
会较少
? 发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮
症性高渗性昏迷
? 合并重度感染、手术、消耗性疾病创伤
等
? 慢性并发症中，肾损害导致较多蛋白尿、
眼底病变、肌萎缩及周围神经病变等是
长期高血糖的后果，可依据高血糖情况
和 HbA1c水平来考虑使用 Ins
二、可供选用的 Ins制剂
? 对老年 DM患者可考虑使用的 Ins制剂有,
正规 Ins、速效 Ins类似物（ lispro与 aspart）
中效 Ins（ NPH和 lente）
长效 Ins类似物（ glargine）
速效类的 lispro
? 速效类的 lispro又称 Humalog,lispro是 lysine和
proline的缩合词，是将人 Ins的 B链的第 28位脯
氨酸与第 29位的赖氨酸互换而成的类似物，这
种改变使 Ins的自我聚合特性发生改变，注射
后能较快分解，起效快、作用消失迅速
? 药动学研究表明，皮下注射后 15min起效,1h达
作用高峰时间，作用维持 2-4h。临床研究表明，
与正规 Ins相比，能更好地控制餐后血糖浓度，
低血糖风险更低；有研究显示，使用持续皮下
Ins输注（ CSⅡ ）方案的患者用 lispro比正规 Ins
能更好控制 PPG和 HbA1c
? lispro的剂量、毒副作用、药物的相互作用及免
疫原性等与正规 Ins相似，由于灵活的注射时间
和较少的低血糖反应,lispro对提高 DM患者的生
活质量较有意义
Aspart
? Aspart是另一种速效 Ins类似物,aspart是
aspartate的缩写，它是 B链 28位的脯氨酸被天冬
氨酸所替代的类似物，这一变化旨在通过引进电
荷排斥来阻止 Ins单体或二聚体自我聚合
? Aspart可在 10-20min迅速起效,45min达峰值
? lispro和 aspart已分别于 1996年和 1999年批准上
市
速效 Ins类似物与正规 Ins相比较的优点
? 速效 Ins类似物进餐前即刻注射，其控制 PPG的
效果好于餐前 30分钟注射正规 Ins；如进餐已
开始 15分钟，注射速效 Ins类似物的降糖效果
也与餐前 30分钟使用正规 Ins相当
? 速效 Ins类似物在所注射的部位较稳定，个体
差异较小
? 易于调整用量，因速效 Ins类似物药代动力学
的特点，如患者在餐后 1-2小时内运动宜适当
减少餐前速效 Ins类似物的用量，如患者拟餐
后 3-5小时运动，则可稍减少或不减少速效 Ins
类似物的用量，如病人喜欢食零食，可注射小
剂量的速效 Ins类似物
? 严重低血糖的发生率较正规 Ins为少
Glargine
? Glargine是通过基因重组技术生产的长效 Ins类似
物,glargine是 glycine和 arginine的缩合词，其与
人 Ins结构不同之处在于,A链的第 21位天冬氨酸
换成甘氨酸和 B链的羧基端连接两个精氨酸，这样
的结构使之在弱酸（ pH4.0）环境下可溶，而注射
到皮下生理 pH条件下，形成沉淀，从而延缓吸收
? 药动学研究结果表明，皮下注射后吸收缓慢，持
续达 24h，不同部位吸收恒定，作用平稳，无明显
的血药高峰
? 临床研究证实，由 glargine控制血糖引起的夜间
症状性低血糖发生率较应用 NPH者的发生率明显
低,glargine适合基础 Ins水平低的患者的替代治
疗,glargine与餐前速效 Ins制剂联合使用能更好
地模似生理状态下 Ins水平的变化。 glargine每天
给药 1次，易被老年患者接受,glargine如和口服
降血糖药联合使用，对老年 DM病人可能产生有
益作用。由于 glargine不能与其他的 Ins制剂混合，
故使用时需分别注射
? glargine已于 2001年通过 FDA的认证
人 Ins类似物预混制剂（ LP/NPL）
? 人 Ins类似物预混制剂（ LP/NPL）是 lispro与中
性鱼精蛋白 Lispro(Neutral Protamine
Lispro,NPL)的混合制剂,NPL是 Lispro的中效制
剂，其特性与中性鱼精蛋白锌 Ins（ Neutral
Protamine Hagedom,NPH）相似，对 64例
T2DM患者分为使用 LP/NPL和 HR(regular
human insulin)/NPH两组的研究中发现，两组
Ins的用量相似，但 LP/NPL组能更好地控制血糖
而不增加低血糖风险
? Lispro 与 NPL按不同比例制成的预混制剂有
Humalog Mix25(Lispro25%,NPL75%)和
Humalog Mix50(Lispro50%,NPL50%)，一些
研究将该两种制剂与人 Ins70/30预混制剂比较，
结果显示两类预混制剂 24h血糖控制水平相似，
但前者餐后血糖控制更理想，低血糖风险降低，
且早晚餐前即刻注射更方便
三、用法
? 当 T2DM患者用几种口服降糖药联合治疗未能控制血糖
时，可采取白天口服降血糖药单用或合用，夜晚临睡
前再注射 Ins的方法，如患者用的口服降糖药是 SU类药
物，这便称作睡前 Ins白天 SU疗法（ BIDS）
? 当晚间使用 Ins 不能将 FPG很好控制在有效范围内时，
白天使用的口服降血糖疗法将被多次注射 Ins疗法所代
替。 T2DM患者最常用的 Ins制剂为预混制剂，可分别
于早餐前和晚餐前注射短效与中长效类 Ins的预混制剂
? 虽然含正规 Ins的预混制剂与含 lispro的预混制剂对 HbA1c
的影响无差别，但含 lispro的预混制剂比含正规 Ins的预混
制剂降低 PPG水平更有效。此外考虑到老年患者自我保健
能力较差，自己配置混合 Ins易有差错，故最好选用单一
剂型
? 由于老年 DM患者肝肾功能降低会影响 Ins的降解与清除，
可能产生 Ins蓄积而导致低血糖的发生，故老年 DM患者选
择 Ins治疗方案时，首选低血糖发生风险小的方案，宁可
血糖控制水平为中等好，无论何种制剂均需从小剂量开始，
逐步增加
第四节 降血糖药物的联合应用
? 近年许多临床资料显示 T2DM患者长期单用一种口服降糖
药有可能导致降糖作用的失败，并认识到餐时血糖调节的
重要性以及 PPG升高对血管并发症的作用，如单一治疗难
以达到长期控制血糖目的时，必须多种药物联合使用（见
图）。目前临床使用的口服降糖药的种类较多，各自的降
血糖机理不相同，如能合理地使用可以取长补短，减少单
一药物应用的剂量，推迟患者需要多次注射 Ins的时间，
有利于患者控制高血糖，降低药物的不良反应，并使口服
降糖药常见的继发性失效发生率下降，有助于预防血管并
发症
联合应用
? 1.口服降糖药联合应用最多的是 SU类合用甲福明，
英国 UKPDS的研究表明,SU类药物与甲福明联用
3年，使 T2DM患者的 HbA1c低于 7%的比例明显较
单用 SU类高，但这两类药物合用会增加低血糖的
危险，应全面考虑两种药物的副作用，先以小剂
量开始，以后根据需要逐步增加剂量，治疗开始
时因血糖水平较高，可能需 1-2周才达满意效果。
此外由于这两类药物大部分都由肾脏排泄，合用
后有增加肾损害的可能，故老年 DM患者需注意。
2.α-葡萄糖苷酶抑制剂与 SU类药物,甲福明
合用也较普遍,α-葡萄糖苷酶抑制剂降低 FPG作用
不如 SU类和甲福明，减少 PPG的作用优于后两药，
α-葡萄糖苷酶抑制剂与 SU类合用在改善 T2DM患者
FPG和 PPG方面的互补作用已被证实，并发现 α-葡
萄糖苷酶抑制剂可提高外周组织对 Ins敏感性，这可
能有助于 SU类的降糖作用，单用甲福明治疗每年约
有 5-10%的 T2DM患者产生继发性失效，与阿卡波
糖合用后，能降低 HbA1c,FPG,PPG以及血浆 Ins
的水平，但合用后少数病人因胃肠道反应而不得不
停药，第二代 α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇显示同
样的效应。
联合应用
联合应用
? 3.近年报道，甲福明,SU类分别与 Ins增敏剂合用也
收到较好的抗 DM的效果，发现罗格列酮与甲福明合
用，对血糖的调节,Ins的敏感性和 β细胞功能的影
响都较单用甲福明为优，平均 HbA1c浓度明显下降；
吡格列酮与甲福明或 SU类药物合用，能明显改善
HbA1c和 FPG浓度，并对血清脂质浓度产生有益的影
响
? 4.口服降糖药特别是 SU类或甲福明与 Ins合用的
疗效已得到证实，对那些用 SU类药产生继发性
失效的患者加用小剂量 Ins治疗能使许多病人血
糖在相当长时间内得到控制，同时减少体重增
加，并推迟 T2DM患者需要多次注射 Ins的时间。
有资料发现，长期临睡前注射中效 Ins与甲福明
合用比临睡前注射中效 Ins与 SU类合用能较好的
控制血糖，防止体重增加且低血糖发生少，并
使肥胖患者 Ins的需要量减少；三餐前使用正规
Ins的患者，餐后血糖仍未能控制，加用阿卡波
糖后，血糖能明显下降，有的病人甚至可减少
Ins的用量。
联合应用
? 5.晚近非 SU类 Ins分泌促进剂瑞格列萘或那格列萘
加用甲福明、罗格列酮或 Ins治疗 T2DM的结果表
明，联合应用可明显降低患者的 HbA1c,FBG和
PPG水平；而同样降低 PPG的那格列萘与阿卡波糖
联合应用的临床研究正在进行中，瑞格列萘与伏
格列波糖联合使用的临床研究已在计划中；由于
瑞格列萘或那格列萘促进 Ins释放作用的产生及终
止都快，而 SU类药物促进 Ins分泌的作用持久，故
两类药物不宜联合使用
联合应用
单一药物疗法
磺酰脲类
双胍类
α葡萄糖苷酶抑制剂
噻唑烷二酮类
美格替萘类似物
胰岛素
非药物疗法,
饮食, 运动
胰岛素
中效胰岛素 2次 /天
中效或长效胰岛素
+速效胰岛素 2次 /天
多次 （ ≧ 3次 /天 ） 注射
联合用药疗法
1.磺酰脲类 +甲福明 /阿卡波糖
/吡格列酮 /罗格列酮 /胰岛素
2.瑞格列萘 +甲福明
3,胰岛素 +噻唑烷二酮类
/甲福明 /阿卡波糖
严
重
的
高
血
糖
酮
症
1
型
糖
尿
病
血糖控制目标未达到
血糖控制目标未达到 血
糖
控
制
目
标
未
达
到
老
年
2
型
糖
尿
病
第五节 结语
? 老年 DM患者的治疗目的是通过调整饮食、运动、口
服降糖药或 Ins的单用与合用，使血糖得到满意的控
制，然而与年龄有关的生理改变、预期寿命、并发
症等可能会影响老年 T2DM治疗药物的选用，在药物
治疗期间老年人易产生低血糖及其引起其它伴随症
状的危险，因此对老年 DM患者选择药物疗法必须考
虑与年龄相关的药动学参数的改变、副作用以及与
治疗糖尿病伴随疾病药物的相互作用。在口服降糖
药中，低剂量的 SU类药物仍然是治疗的基础，可单
用或与 Ins增敏剂、其它降血糖药合用；治疗老年
DM方案应根据血糖控制的目标逐步深入，适当的时
候，应尽早将口服降糖药与 Ins制剂合并使用。
? 随着人们对 DM本质的认识不断深入，新的作用机理的
抗 DM药物将会不断出现，也会探索出更为合理、安全
有效的抗 DM药联合使用方案，将低血糖等不良反应发
生率降到最低，更有效控制老年 DM患者的血糖，减少
血管并发症，提高老年 DM患者的生活质量。
徐济良
第一节 概述
第二节 口服降血糖药
第三节 胰岛素与胰岛素类似物
第四节 降血糖药物的联合应用
第五节 结语
第一节 概述
一,老年糖尿病的发病现状
二,老年糖尿病的特征
三,降血糖药的治疗策略
一、老年糖尿病的发病现状
? 老年 DM是指年龄在 60岁以上的糖尿病患者，其中一
部分病人是在 60岁以后发病的，另一部分是在 60岁以
前发病、以后进入该年龄组的患者。
? 在美国,1997年 65岁以上的老年人中，糖尿病发病率
为 18.4%，值得注意的是，在老年人群中还有许多人
血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著
超过正常人，这就是糖耐量减低（ impaired glucose
tolerance,IGT），在美国这部分人加上糖尿病患者几
乎占美国老年人的 40% 。
?我国一些城市据估计 60岁以上人群中糖尿病患病
率超过 10%，并有近 10%老年人 IGT。 2型糖尿病
（ type 2 diabetes mellitus,T2DM）约占糖尿病人
群的 90%以上，而将近半数的 T2DM是 65岁以上
的老年人。
二、老年糖尿病的特征
? 老年 T2DM的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免
低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急
性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英
国前瞻性糖尿病研究（ UKPDS）发现，对 T2DM用磺酰
脲类、甲福明或胰岛素（ insulin,Ins）强化血糖控制，
能使与 DM有关的并发症减少 12%，特别是眼、肾和神
经微血管并发症减少 25%，大血管的并发症也趋于减
少；然而用磺酰脲类或 Ins强化血糖控制，低血糖的风
险较常规治疗高。
老年 DM特点,
? 老年 DM患病率高，临床表现不典型，缺乏明显
三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。
? 老年 DM患者并发症多，如急性并发症中的酮症
酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症
中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。
? 老年 DM患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。
治疗 时应注意,
? 在选择降糖药时, 应考虑老年 DM者随年龄的增长,
肾脏与肝脏功能逐步减退, 药物的代谢与排泄减慢；
其次给老年 DM患者使用多种降糖药物, 有可能产生
药物相互作用, 改变药物的代谢动力学, 影响药物的
作用；老年 DM常有一种或多种伴随疾病, 如冠心病,
高脂血症和高血压等, 对这些疾病的治疗可能对血糖
控制产生不利影响 。
美国糖尿病协会推荐老年 DM治疗的目标是餐前血
糖为 4.4 ～ 6.7mmol/L, 睡 眠 时 的 血 糖 为 5.6 ～
7.8mmol/L,糖化血红蛋白 （ HbA1C） ＜ 7%,然而这些
目标要根据老年 DM患者的特殊情况应人而异 。 严格的
血糖控制常常会引起老年 DM低血糖, 导致严重的临床
后果, 因此, 对老年 DM既要适度控制血糖, 又要防止
低血糖发生 。 鉴于老年 DM的特殊性, 对有肝肾功能不
良, 易发生低血糖症且血糖监测困难者的血糖控制不宜
过度, 一般要求空腹血糖 （ FBG） ≤7mmol/L,餐后血
糖 （ PPG） ≤10mmol/L,虚弱的老年 DM患者 FBG不应
低于 5.5 mmol/L。
三、降血糖药的治疗策略
T2DM有三类主要的病理生理异常,Ins分泌受损、
肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生 Ins抵抗 。
治疗 T2DM的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用,
1.增加 Ins的可用性
如 磺酰脲类 sulphonylureas与 美格替奈类似物
meglitinide analogues
2.延缓胃肠道葡萄糖的吸收,
如 α 葡萄糖苷酶抑制剂 α-glucosidase inhibitors
3.抑制肝糖过度产生,
如 甲福明 metformin
4.减少骨骼肌等靶器官 Ins抵抗,
如 噻唑烷二酮类 thiazolidinedione,TD
第二节 口服降血糖药
?双胍类药物 （ biguanides,BGs）
?噻唑烷二酮类药物 （ thiazolidinediones,TDs）
?磺酰脲类药物 （ sulphonylureas,SUs）
?α-葡萄糖苷酶抑制剂 （ α-Glucosidase inhibitors）
?美格替奈类似物 (meglitinide analogues)
一、磺酰脲类药物 （ sulphonylureas,SUs）
? SUs于 20世纪 50年代中期开始治疗 DM,1995年
前，是美国唯一用于治疗 T2DM的口服降糖药，
尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但
SUs仍然是最常用的口服抗 DM药。
? SUs通过与胰岛 β细胞高亲和力的 SU受体结合，抑
制 ATP敏感的钾通道，使 β细胞去极化，刺激 Ins
分泌。 SUs通过刺激内源性 Ins释放，长期使用可
改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生以及增
加外周组织对 Ins的敏感性等发挥降血糖作用。
? 第一代 SUs如甲苯磺丁脲（ tolbutamide）、醋
磺环己脲 (acetohexamide)、妥拉磺脲
(tolaxamide)和氯磺丙脲 (chlorpropramide)等因
不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第
二代 SUs药物有格列本脲（ glyburide,）、格列
吡嗪（ glipizide）、格列波脲（ glibornuride）和
格列喹酮（ Gliquidone）
?对老年 DM患者,SUs开始用低剂量，以后逐步增
加剂量，直至 FBG水平＜ 7.8mmol/L,HbA1c＜ 7～
8%。第二代 SUs降糖效价较第一代 SUs强，因而使
用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅
需给药 1～ 2次 ；第二代 SUs主要在肝脏代谢失活，
肾功能轻度受损的患者可考虑使用
?单用 SU类药物如达不到血糖控制目标,SU类药常
需要增加到最大推荐剂量，若达到最大推荐剂量
仍未取得进一步的降糖效果，此时应考虑改用其
它治疗方法，但一般两种 SU类药物不宜联合使用
? SU类最常见的不良反应是低血糖，老年 DM者、
肾功能不良和 SU长效制剂易致低血糖反应。
第二代中的格列本脲为长效制剂，在老年 DM患者可
导致严重而持久的致死性低血糖反应，故老年 DM患者
应首选短、中效的 SU格列吡嗪和格列齐特 。
由于格列喹酮的代谢产物大多经胆汁排泄，如肾功能
减退时不易引起药物蓄积，故轻中度肾功能不全者可
选用 。
如肝肾功能中度以上受损，则尽量避免使用 SUs，以
减少严重低血糖发生 。
新一代 SU药物格列美脲 （ glimepiride） 是
长效制剂, 与传统的 SUs相比, 具有相同的降糖
作用但 Ins分泌较少；在量效反应研究中发现,
格列美脲可使 FPG,HbA1c和 2小时 PPG水平显
著降低, 且具有明显的量效关系；在双盲安慰
剂控制试验中发现, 格列美脲一天 1次与一天 2
次用药, 均可有效降低 FPG,HbA1c和 PPG水平 。
新一代 SU药物格列美脲
最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血
糖的发生率远低于格列本脲, 另有研究发现格列美脲能
选择性地作用于胰岛 β细胞的钾泵上, 从而使非胰腺作
用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性, 效能高, 用量
少, 给药方便和低血糖风险小等特点, 对老年 T2DM患
者较有益 。 SUs治疗的头 5年疗效最好, 以后将近 50%
的 SUs使用者会产生继发性失效 （ secodary failure）,
其中以体重偏高者易于发生 。
二、双胍类药物 （ biguanides,BGs）
甲福明已成为治疗肥胖的 T2DM患者的一线药物。甲
福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细
胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内 Ins
调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺苷活化的
蛋白激酶 α2的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的
浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减
少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂
肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生
的原料减少有关。
? 甲福明单独使用时降糖作用弱于 SU类，其对内源性 Ins的
分泌无直接作用，故其单独使用不会产生低血糖反应。与
Ins,SU类、美格替奈类似物和噻唑烷二酮类不同，甲福
明在引起血糖下降时，可使患者体重轻度下降，或保持不
变，这可能部分与其胃肠道副作用如食欲下降有关。
? 在用格列本脲或甲福明的研究中发现，两药都能使血糖控
制，且甲福明既不引起体重增加也不导致高胰岛素血症。
将格列本脲与甲福明做成的合剂 Glucovance可以作为
T2DM患者的初次治疗用药以及单用 SU类或甲福明无效时
的二线用药，对以前已用过格列本脲或甲福明的患者，
Glucovance的开始用量不宜超过格列本脲或甲福明各自的
单用剂量。
不良反应
? 甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称
甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有
肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重
感染和嗜酒者禁用甲福明。
? 甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近 5%的
患者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减轻。
? 有报告发现甲福明能引起维生素 B12（ VB12）缺乏，发现
VB12内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能防止
甲福明引起 VB12缺乏。
甲福明对心血管疾病的保护作用
? 在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管并
发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯和
LDL水平，从而减少心血管并发症。
? UKPDS在另一干预试验中发现，与单纯饮食控制比较，如对
超体重的 T2DM患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗，可减
少约 42%T2DM患者相关死亡的危险性，同时也可降低约
32%T2DM患者微血管和大血管的并发症。
? 甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性，减
少血小板粘附和聚集，这些均参与甲福明对心血管疾病的保
护作用。
三,α-葡萄糖苷酶抑制剂
（ α-Glucosidase inhibitors）
? 降糖作用与作用机理
? 不良反应
降糖作用与作用机理
? α-葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包括
阿卡波糖（ acarbose）、米格列醇 (miglitol)、伏格列
波糖 (voglibose)等。
? 本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘 α-葡
萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受到抑
制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后高血糖，
有效治疗 T2DM
? α-葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于 SUs，不刺激胰岛 β细胞
产生 Ins，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高
血糖使机体 Ins的需要量减少，从而减轻餐后高 Ins血症
的有害作用
? 阿卡波糖单用时可使 FPG减少 25-30mg/dL,HbA1c减少
0.7-1.0%,PPG减少 40-50mg/dL。
用法
? 阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（ 25mg）开始，
每天 1-2次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用；
阿卡波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作用，
在 2-4周内达到最大剂量（ 75-100mg）,每天 2-3次。
? 在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的老
年 T2DM患者，给予阿卡波糖 50-100mg，每日三次，
经 12个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄糖和 Ins
水平，亦能减少餐后血糖,Ins和 HbA1c水平 。
阿卡波糖还能改善 IGT患者的胰岛素敏感性，
在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态
血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著
减少 IGT患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改
善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止 IGT患
者转变为 T2DM患者。
阿卡波糖防止 IGT转变为 T2DM机理
? 通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性
? 减少餐后高血糖，从而减少对胰岛 β细胞应激反
应
? 增加肠道胰高血糖素样肽 -1（ GLP-1）和 β细胞
Ins的分泌
? 改善肥胖患者的体重等
药物联用
? α-葡萄糖苷酶抑制剂也能与 Ins,SUs及甲福明合用，如
与 SUs或 Ins合用，可能发生低血糖，这时需补充纯葡萄
糖。
? α-葡萄糖苷酶抑制剂与甲福明一样，能使 T2DM患者的
体重减轻，这与 SU、噻唑烷二酮类和 Ins能引起体重增
加不同。
最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（ STOP-
NIDDM）研究发现,IGT患者使用阿卡波糖，平均随
访 3.3年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的
控制、增加 Ins的作用、改善 β细胞的功能以及阻止 IGT
向 T2DM发展，提示 α-葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的
IGT患者或 T2DM患者的预后有利。
不良反应
? α-葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、
腹部不适和腹泻，发生率约 30%，在老年 DM患
者更易发生。
? 这些副作用多能忍受，与所用剂量有关且有自行
缓解倾向，其发生机理是由于剂量过大时，碳水
化合物在小肠上段的消化过度抑制，有较多剩余
碳水化合物进入下段小肠及结肠，细菌分解后产
气较多。剂量缓慢增加有助于减少胃肠道症状，
此外经一段时间治疗后，下段小肠 α-葡萄糖苷酶
能被诱导，症状也可减轻。
四、噻唑烷二酮类药物
（ thiazolidinediones,TDs）
噻唑烷二酮类药物是一类具有 2,4-二酮噻唑烷
（ thiazolidine-2-4-dione）结构的化合物，包括罗格
列酮（ rosiglitazone）、吡格列酮 (pioglitazone)、曲格
列酮 (troglizone)、赛格列酮（ ciglitazone）、英格
列酮（ eglitazone）等，其中罗格列酮与吡格列酮已
上市，曲格列酮因引起特发性肝细胞损伤于 2000年
被淘汰。本类药物是一类新型的 Ins敏感剂
（ sensitizers），能明显改善 T2DM患者的胰岛素抵
抗及相关代谢紊乱，对 T2DM及心血管并发症产生显
著疗效。
（一）作用机理
? TDs能竞争性地结合并活化过氧化物 -增殖
体活化受体 γ（ peroxisome proliferator-
activated receptorγ,PPAR γ），该受体是
与 Ins反应基因的表达及调节有关、并参与
代谢调节的核受体超家属中一员。 PPARγ
活化后能调节 Ins反应基因的转录。
? 改善 Ins敏感性和 Ins抵抗
1.直接刺激 Ins调节的心肌, 骨骼肌, 脂肪组织糖摄取和
糖的处置, 促进糖的转运, 减少肝脏糖的产生, 增加糖
元合成和糖的氧化 。
2.激活的 PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体, 促进脂
肪细胞分化, 产生大量小脂肪细胞, 并使其从内脏迁移
到对 Ins更敏感的皮下脂肪组织, 从而改善 Ins的敏感性
3.肿瘤坏死因子 α（ TNFα）, 脂联素 （ adiponectin）, 瘦
素 (leptin),抵抗素 (resistin)等脂肪组织产生的细胞因子
可能是引起全身性 Ins抵抗及 β细胞分泌功能障碍的原因,
本类药物明显减少这些基因的表达, 可改善 Ins抵抗及 β
细胞功能
改善 Ins敏感性和 Ins抵抗 机理,
4.增加外周组织葡萄糖转运体 1和 4（ GLUT1和
GLUT4） 基因的表达, 增加基础葡萄糖的摄取
和转运
5.PPARγ在脂肪组织的表达远大于肌肉组织与肝
脏, TDs引起的游离脂肪酸代谢改变现认为是肝
脏和骨骼肌 Ins信号转导的关键, 在 T2DM患者血
浆游离脂肪酸常升高, 引起 Ins抵抗, 抑制肌肉
对糖的处置, 增加肝糖的产生； TDs通过恢复 Ins
对脂肪组织分解的抑制, 减少循环中游离脂肪酸,
从而减少 Ins抵抗
6.TDs能增加 Ins受体的数量, 阻止或逆转高血糖
对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用, 促进 Ins受体底
物 -1的磷酸化, 从而增强 Ins信号传递
（二）降糖作用
? 罗格列酮和吡格列酮单用可使 T2DM患者的 FPG水平平均下
降 25-60mg/dL,HbA1c 下降 0.6-1.9%；在大于 65岁老年
T2DM组与小于 65岁 T2DM组的比较研究中，罗格列酮产生
类似的 FPG和 HbA1c下降。用正常血糖钳夹法测定 Ins敏感性，
发现罗格列酮可使 Ins敏感性增加 91%，在另一双盲安慰剂
对照研究中发现，罗格列酮（ 8mg/天）使用 26周后，使 Ins
敏感性增加 32%。以空腹血糖和 Ins水平计算胰岛 β细胞功能
及 Ins抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（ 4-8mg/天）
可使 Ins抵抗较治疗前下降 16-25%,β细胞功能增加 50-65%。
? TDs能与 SUs、甲福明和 Ins合用，在用 SU类药物的基础
上加用罗格列酮可使 HbA1c进一步下降，对使用最大剂
量甲福明仍控制不佳的 T2DM患者加用罗格列酮或吡格
列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用 Ins
仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮可明显减少每日 Ins
用量，使血糖和 HbA1c维持于理想水平。 TDs理论上也
能与美格替奈类或 α-葡萄糖苷酶抑制剂合用，但由于资
料有限，尚未被美国 FDA接受。
? 在 T2DM Ins抵抗主要的脂质异常表现为甘油三
酯、游离脂肪酸升高，高密度脂蛋白（ HDL）
降低，低密度脂蛋白（ LDL）成分改变，罗格
列酮与吡格列酮对血脂的影响不全相同，两者
虽都可降低血甘油三酯与游离脂肪酸、升高
HDL，但罗格列酮可增加 LDL的浓度而吡格列酮
不影响 LDL浓度，故如有脂质异常的糖尿病人
可优先考虑用吡格列酮。
? TDs通过抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明
显降低二磷酸腺苷、胶原蛋白和血栓诱导的最
大血小板聚集反应，并通过抑制内皮生长因子
诱导的内皮细胞有丝分裂和增生而发挥抗动脉
粥样硬化作用、保护血管，还可使收缩压、舒
张压下降，减少 T2DM心血管并发症
? TDs还可明显减轻肾小球的病理改变，从而延
缓蛋白尿的发生
（三）适应证与用法
? 有空腹血浆 Ins或 C肽水平升高、肥胖,Ins抵抗、多囊卵巢
症、肾功不良、虽正用 SUs但 FPG或 PPG升高的 T2DM患者
可考虑用 TDs
? 罗格列酮的开始剂量为每天口服 4mg，可一次服或分两次
服，如治疗 12周后效果不满意，可增加到每天 8mg
? 吡格列酮开始剂量为每天一次口服 15mg或 30mg，如效果
不满意，可增加到最大剂量每天一次口服 45mg
? 如单用 TDs类效果不理想，可考虑采用结合疗法。此外大
约有 20%的病人由于内源性 Ins水平低下,TDs不能产生降
糖作用
（四）不良反应
? 水肿：本类药物能使患者的血浆容量增加 6-7%，吡格列
酮或罗格列酮单用约有 5%的患者产生水肿，如吡格列酮
与 Ins合用，约有 15%的病人产生水肿，老年 DM患者更易
发生 。水肿可能与 TDs增加血管内皮生长因子、促进毛细
血管的通透性有关，由于血浆容量增加，使血红蛋白与血
细胞比容下降
? TDs引起的体重增加可能与药物改善 FPG、增加 Ins的敏感
性的同时促进皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有关，也可
能与药物减少尿糖的排出、减少能量的丢失有关，部分与
体液潴留有关
? TDs最严重的不良反应是肝毒性，已知曲格列酮有明显
的肝毒性，可使少数患者出现肝功能衰竭甚至死亡，
故被 FDA淘汰；在安慰剂控制试验中，有 0.2%服罗格
列酮的患者和 0.26%服吡格列酮的患者出现可逆性的
血清 ALT升高，虽然发生率与安慰剂组相似，但仍应重
视，建议服药期间定期进行肝功能监测。
五、美格替奈类似物
(meglitinide analogues)
? 本类药物包括瑞格列奈（ repaglinide）和那
格列奈（ nateglinide），前者为苯甲酸衍生
物，后者为苯丙氨酸衍生物，这类药物称为
非磺酰脲类 Ins分泌促进剂，又被称为餐时血
糖调节剂 (prandial glucose regulator)。
（一）作用机理
? 其作用机理是通过与胰岛 β细胞膜上的特异性受体结合，
使胰岛 β细胞膜上 ATP敏感的 K+通道关闭，抑制 K+从 β细胞
外流，使细胞膜去极化，进而电压依赖的 Ca2+通道开放，
使细胞外 Ca2+内流增加，促使储存的 Ins释放
? 瑞格列奈与那格列奈口服后吸收快，约 15-30分钟吸收入
血，平均半衰期为 1小时，当两药单独使用时，对 FPG和
HbA1c的减少类似 SU类药物的作用，并可产生明显的 PPG
的下降
（二）瑞格列萘的降糖作用
? 对经饮食或运动疗法未能控制血糖的 T2DM患
者可给予瑞格列奈,T2DM患者使用瑞格列奈
无固定的用药剂量，常在推荐剂量范围内逐渐
增加剂量以达到最佳血糖控制，并对 FBG和
PPG定期监测，以决定最小有效剂量和瑞格列
奈疗法的效果；此外测定 HbA1c水平也是观察
瑞格列奈长期疗效的有效方法。
? 瑞格列奈开始推荐剂量是餐前口服 0.5mg，如病
人由口服其它降糖药改用瑞格列奈，开始剂量宜
稍大些，如欧洲常为 1mg，美国常用 1-2mg，在
美国如患者的 HbA1c≥8%，则开始的推荐剂量为 1
或 2mg；推荐的最大单次剂量为 4mg、最大每日
用量为 16mg。瑞格列奈每餐前给予一次剂量，如
患者少进一次餐或多进一次餐，则相应少用或多
用药一次。
? 如患者单用甲福明或瑞格列奈未能满意控制血糖
时，可将瑞格列奈与甲福明合用，这时的开始剂
量与剂量的调正与单用瑞格列奈相同。
（三）瑞格列奈的禁忌证
? 瑞格列奈的禁忌证包括 1型 DM、糖尿病酮症酸中毒和
对药物高度敏感者，由于对儿童、孕妇和哺乳期妇女
缺乏安全性资料，故欧洲对这些患者禁用
? 由于瑞格列奈主要经肝脏代谢，且很少形成活性代谢
产物，对肾功能不良的患者瑞格列奈使用的开始剂量
不需要调正，但随后的剂量增加则应谨慎
? 对肝功能不良的患者应慎用瑞格列奈，调正剂量
的间期应延长，如肝功能严重受损则禁用
? 在临床研究中发现 65岁以上老年 T2DM与年轻患
者使用瑞格列奈后低血糖的发生率相似，虽然某
些老年病人可能对瑞格列奈敏感性高，但在美国
对 65岁以上的老年 T2DM使用瑞格列奈并未限制；
而在欧洲由于临床资料缺乏，对 75岁以上老年
T2DM患者不考虑使用瑞格列奈
（四）药物相互作用
? 由于瑞格列奈主要在肝脏经 CYP3A4酶系代谢，故具有
诱导或抑制细胞色素 P450CYP3A4酶系统活性的药物皆
可能与瑞格列奈产生药物相互作用，如咪唑类抗真菌
药酮康唑、大环内酯类抗生素、类固醇及环胞素，因
抑制细胞色素 P450CYP3A4酶的活性，而延缓瑞格列奈
的消除，而增强疗效
? 曲格列酮、利福平、卡马西平及巴比妥类药物因能诱
导细胞色素 P450CYP3A4酶活性，则可加速瑞格列奈代
谢，缩短其作用时间，降低疗效
? 研究表明，茶碱在肝脏代谢主要依赖细胞色素
P450CYP1A2酶，极少依赖 CYP3A4和 CYP2E1酶，因而
瑞格列奈不影响茶碱的药代动力学
? 西米替丁亦较少影响细胞色素 P450CYP3A4酶，同时服
用西米替丁，也不影响瑞格列奈的药动学
（五）那格列奈的作用特点
? 那格列奈是继瑞格列奈之后的第 2个餐时血糖
调节剂,2000年 12月被 FDA批准上市。研究显
示那格列奈关闭胰岛 β细胞 ATP依赖的 K+通道
的速度及此通道恢复的速度均比瑞格列奈快，
且其作用更依赖周围组织糖的浓度，因而那格
列奈比瑞格列奈能更快地分泌 Ins，其作用时
间也更短，增加餐后早期 Ins分泌而不引起持
久的低血糖
? 服用那格列奈后 15min就可产生促 Ins分泌效应，
一般服药后 0.5-1.9h可达血药峰值，促 Ins分泌
效应的持续约 4h；那格列奈对空腹状态下的
T2DM患者很少产生 Ins分泌，而进餐前 10min用
药者，则能产生快速与短暂的 Ins分泌，当那格
列奈的剂量在 60mg-240mg时，这种作用性质
保持不变。在进餐前后服用那格列奈降低血糖
的研究中发现，餐前 10分钟服药的降糖作用比
餐后 10分用药更强
? 那格列奈主要在肝脏通过细胞色素 P450同工酶
CYP2C9及 CYP3A4的途径代谢，大部分从粪便
排泄，少部分从尿中排泄，这种消除方式对老
年及肾功不良的 T2DM患者有利。那格列奈的
消除半衰期约为 1.8h，因其半衰期短，尚无药
物在体内蓄积的报道
? 那格列奈对 T2DM患者的疗效明显，患者对其易
于耐受，常见的不良反应有恶心、腹痛与腹泻等
胃肠道反应，头痛、眩晕及轻度兴奋等神经系统
反应等，单用那格列奈引起低血糖的发生率较低，
提示那格列奈较适用于老年或易于发生低血糖的
T2DM患者。由于那格列奈用于临床时间较短，
在安全性方面特别对老年 T2DM尚未发现严重不
良反应，缺乏药物相互作用的报道，故对其安全
性、疗效及防治严重并发症等方面需进行深入研
究
第三节 胰岛素与胰岛素类似物
一,老年糖尿病使用 Ins的合理性
二,可供选用的 Ins制剂
三,用法
一、老年糖尿病使用 Ins的合理性
? 以往对 T2DM患者使用 Ins较保守，仅用于重型、伴有
重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤等严重并
发症或合并症以及手术等应激情况下
? 发病初期的 T2DM患者应用口服降糖药后，血糖能得到
有效控制，但在 10年后，只有约 50%的患者血糖控制
仍能满意，另一些血糖控制不佳者则需用 Ins
? 临床研究表明,T2DM患者用 SU类药物治疗失败后合
理使用 Ins，血糖能得到有效控制
? 肥胖的 T2DM患者用外源性 Ins强化治疗，能使
HbA1c水平达到正常，甘油三酯减少 60%
? T2DM患者使用口服降糖药未能达到合适的血
糖水平，宜尽早单独或联合应用 Ins，这有利
于降低高血糖与高血脂的毒性反应，减少对胰
腺 β细胞的刺激，防止其功能衰竭，改善 Ins的
敏感性，并减少严重并发症的发生
老年 DM患者除 1型 DM病人应使用 Ins治疗外，
以下老年 T2DM患者也因考虑使用人 Ins或 Ins
类似物,
? 患者口服降糖药已增至最大，但仍不能达到老年人血
糖控制目标，对这类病人，可先试用人 Ins 6-12周，以
观察 Ins改善血糖的疗效，同时观察患者及家属应用 Ins
的能力和低血糖发生情况，经试用，若病人拒绝用 Ins
治疗，再回到口服降糖药治疗时可能疗效有所改善，
必要时以后还可再用 Ins，人 Ins间断使用产生抗体的机
会较少
? 发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮
症性高渗性昏迷
? 合并重度感染、手术、消耗性疾病创伤
等
? 慢性并发症中，肾损害导致较多蛋白尿、
眼底病变、肌萎缩及周围神经病变等是
长期高血糖的后果，可依据高血糖情况
和 HbA1c水平来考虑使用 Ins
二、可供选用的 Ins制剂
? 对老年 DM患者可考虑使用的 Ins制剂有,
正规 Ins、速效 Ins类似物（ lispro与 aspart）
中效 Ins（ NPH和 lente）
长效 Ins类似物（ glargine）
速效类的 lispro
? 速效类的 lispro又称 Humalog,lispro是 lysine和
proline的缩合词，是将人 Ins的 B链的第 28位脯
氨酸与第 29位的赖氨酸互换而成的类似物，这
种改变使 Ins的自我聚合特性发生改变，注射
后能较快分解，起效快、作用消失迅速
? 药动学研究表明，皮下注射后 15min起效,1h达
作用高峰时间，作用维持 2-4h。临床研究表明，
与正规 Ins相比，能更好地控制餐后血糖浓度，
低血糖风险更低；有研究显示，使用持续皮下
Ins输注（ CSⅡ ）方案的患者用 lispro比正规 Ins
能更好控制 PPG和 HbA1c
? lispro的剂量、毒副作用、药物的相互作用及免
疫原性等与正规 Ins相似，由于灵活的注射时间
和较少的低血糖反应,lispro对提高 DM患者的生
活质量较有意义
Aspart
? Aspart是另一种速效 Ins类似物,aspart是
aspartate的缩写，它是 B链 28位的脯氨酸被天冬
氨酸所替代的类似物，这一变化旨在通过引进电
荷排斥来阻止 Ins单体或二聚体自我聚合
? Aspart可在 10-20min迅速起效,45min达峰值
? lispro和 aspart已分别于 1996年和 1999年批准上
市
速效 Ins类似物与正规 Ins相比较的优点
? 速效 Ins类似物进餐前即刻注射，其控制 PPG的
效果好于餐前 30分钟注射正规 Ins；如进餐已
开始 15分钟，注射速效 Ins类似物的降糖效果
也与餐前 30分钟使用正规 Ins相当
? 速效 Ins类似物在所注射的部位较稳定，个体
差异较小
? 易于调整用量，因速效 Ins类似物药代动力学
的特点，如患者在餐后 1-2小时内运动宜适当
减少餐前速效 Ins类似物的用量，如患者拟餐
后 3-5小时运动，则可稍减少或不减少速效 Ins
类似物的用量，如病人喜欢食零食，可注射小
剂量的速效 Ins类似物
? 严重低血糖的发生率较正规 Ins为少
Glargine
? Glargine是通过基因重组技术生产的长效 Ins类似
物,glargine是 glycine和 arginine的缩合词，其与
人 Ins结构不同之处在于,A链的第 21位天冬氨酸
换成甘氨酸和 B链的羧基端连接两个精氨酸，这样
的结构使之在弱酸（ pH4.0）环境下可溶，而注射
到皮下生理 pH条件下，形成沉淀，从而延缓吸收
? 药动学研究结果表明，皮下注射后吸收缓慢，持
续达 24h，不同部位吸收恒定，作用平稳，无明显
的血药高峰
? 临床研究证实，由 glargine控制血糖引起的夜间
症状性低血糖发生率较应用 NPH者的发生率明显
低,glargine适合基础 Ins水平低的患者的替代治
疗,glargine与餐前速效 Ins制剂联合使用能更好
地模似生理状态下 Ins水平的变化。 glargine每天
给药 1次，易被老年患者接受,glargine如和口服
降血糖药联合使用，对老年 DM病人可能产生有
益作用。由于 glargine不能与其他的 Ins制剂混合，
故使用时需分别注射
? glargine已于 2001年通过 FDA的认证
人 Ins类似物预混制剂（ LP/NPL）
? 人 Ins类似物预混制剂（ LP/NPL）是 lispro与中
性鱼精蛋白 Lispro(Neutral Protamine
Lispro,NPL)的混合制剂,NPL是 Lispro的中效制
剂，其特性与中性鱼精蛋白锌 Ins（ Neutral
Protamine Hagedom,NPH）相似，对 64例
T2DM患者分为使用 LP/NPL和 HR(regular
human insulin)/NPH两组的研究中发现，两组
Ins的用量相似，但 LP/NPL组能更好地控制血糖
而不增加低血糖风险
? Lispro 与 NPL按不同比例制成的预混制剂有
Humalog Mix25(Lispro25%,NPL75%)和
Humalog Mix50(Lispro50%,NPL50%)，一些
研究将该两种制剂与人 Ins70/30预混制剂比较，
结果显示两类预混制剂 24h血糖控制水平相似，
但前者餐后血糖控制更理想，低血糖风险降低，
且早晚餐前即刻注射更方便
三、用法
? 当 T2DM患者用几种口服降糖药联合治疗未能控制血糖
时，可采取白天口服降血糖药单用或合用，夜晚临睡
前再注射 Ins的方法，如患者用的口服降糖药是 SU类药
物，这便称作睡前 Ins白天 SU疗法（ BIDS）
? 当晚间使用 Ins 不能将 FPG很好控制在有效范围内时，
白天使用的口服降血糖疗法将被多次注射 Ins疗法所代
替。 T2DM患者最常用的 Ins制剂为预混制剂，可分别
于早餐前和晚餐前注射短效与中长效类 Ins的预混制剂
? 虽然含正规 Ins的预混制剂与含 lispro的预混制剂对 HbA1c
的影响无差别，但含 lispro的预混制剂比含正规 Ins的预混
制剂降低 PPG水平更有效。此外考虑到老年患者自我保健
能力较差，自己配置混合 Ins易有差错，故最好选用单一
剂型
? 由于老年 DM患者肝肾功能降低会影响 Ins的降解与清除，
可能产生 Ins蓄积而导致低血糖的发生，故老年 DM患者选
择 Ins治疗方案时，首选低血糖发生风险小的方案，宁可
血糖控制水平为中等好，无论何种制剂均需从小剂量开始，
逐步增加
第四节 降血糖药物的联合应用
? 近年许多临床资料显示 T2DM患者长期单用一种口服降糖
药有可能导致降糖作用的失败，并认识到餐时血糖调节的
重要性以及 PPG升高对血管并发症的作用，如单一治疗难
以达到长期控制血糖目的时，必须多种药物联合使用（见
图）。目前临床使用的口服降糖药的种类较多，各自的降
血糖机理不相同，如能合理地使用可以取长补短，减少单
一药物应用的剂量，推迟患者需要多次注射 Ins的时间，
有利于患者控制高血糖，降低药物的不良反应，并使口服
降糖药常见的继发性失效发生率下降，有助于预防血管并
发症
联合应用
? 1.口服降糖药联合应用最多的是 SU类合用甲福明，
英国 UKPDS的研究表明,SU类药物与甲福明联用
3年，使 T2DM患者的 HbA1c低于 7%的比例明显较
单用 SU类高，但这两类药物合用会增加低血糖的
危险，应全面考虑两种药物的副作用，先以小剂
量开始，以后根据需要逐步增加剂量，治疗开始
时因血糖水平较高，可能需 1-2周才达满意效果。
此外由于这两类药物大部分都由肾脏排泄，合用
后有增加肾损害的可能，故老年 DM患者需注意。
2.α-葡萄糖苷酶抑制剂与 SU类药物,甲福明
合用也较普遍,α-葡萄糖苷酶抑制剂降低 FPG作用
不如 SU类和甲福明，减少 PPG的作用优于后两药，
α-葡萄糖苷酶抑制剂与 SU类合用在改善 T2DM患者
FPG和 PPG方面的互补作用已被证实，并发现 α-葡
萄糖苷酶抑制剂可提高外周组织对 Ins敏感性，这可
能有助于 SU类的降糖作用，单用甲福明治疗每年约
有 5-10%的 T2DM患者产生继发性失效，与阿卡波
糖合用后，能降低 HbA1c,FPG,PPG以及血浆 Ins
的水平，但合用后少数病人因胃肠道反应而不得不
停药，第二代 α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇显示同
样的效应。
联合应用
联合应用
? 3.近年报道，甲福明,SU类分别与 Ins增敏剂合用也
收到较好的抗 DM的效果，发现罗格列酮与甲福明合
用，对血糖的调节,Ins的敏感性和 β细胞功能的影
响都较单用甲福明为优，平均 HbA1c浓度明显下降；
吡格列酮与甲福明或 SU类药物合用，能明显改善
HbA1c和 FPG浓度，并对血清脂质浓度产生有益的影
响
? 4.口服降糖药特别是 SU类或甲福明与 Ins合用的
疗效已得到证实，对那些用 SU类药产生继发性
失效的患者加用小剂量 Ins治疗能使许多病人血
糖在相当长时间内得到控制，同时减少体重增
加，并推迟 T2DM患者需要多次注射 Ins的时间。
有资料发现，长期临睡前注射中效 Ins与甲福明
合用比临睡前注射中效 Ins与 SU类合用能较好的
控制血糖，防止体重增加且低血糖发生少，并
使肥胖患者 Ins的需要量减少；三餐前使用正规
Ins的患者，餐后血糖仍未能控制，加用阿卡波
糖后，血糖能明显下降，有的病人甚至可减少
Ins的用量。
联合应用
? 5.晚近非 SU类 Ins分泌促进剂瑞格列萘或那格列萘
加用甲福明、罗格列酮或 Ins治疗 T2DM的结果表
明，联合应用可明显降低患者的 HbA1c,FBG和
PPG水平；而同样降低 PPG的那格列萘与阿卡波糖
联合应用的临床研究正在进行中，瑞格列萘与伏
格列波糖联合使用的临床研究已在计划中；由于
瑞格列萘或那格列萘促进 Ins释放作用的产生及终
止都快，而 SU类药物促进 Ins分泌的作用持久，故
两类药物不宜联合使用
联合应用
单一药物疗法
磺酰脲类
双胍类
α葡萄糖苷酶抑制剂
噻唑烷二酮类
美格替萘类似物
胰岛素
非药物疗法,
饮食, 运动
胰岛素
中效胰岛素 2次 /天
中效或长效胰岛素
+速效胰岛素 2次 /天
多次 （ ≧ 3次 /天 ） 注射
联合用药疗法
1.磺酰脲类 +甲福明 /阿卡波糖
/吡格列酮 /罗格列酮 /胰岛素
2.瑞格列萘 +甲福明
3,胰岛素 +噻唑烷二酮类
/甲福明 /阿卡波糖
严
重
的
高
血
糖
酮
症
1
型
糖
尿
病
血糖控制目标未达到
血糖控制目标未达到 血
糖
控
制
目
标
未
达
到
老
年
2
型
糖
尿
病
第五节 结语
? 老年 DM患者的治疗目的是通过调整饮食、运动、口
服降糖药或 Ins的单用与合用，使血糖得到满意的控
制，然而与年龄有关的生理改变、预期寿命、并发
症等可能会影响老年 T2DM治疗药物的选用，在药物
治疗期间老年人易产生低血糖及其引起其它伴随症
状的危险，因此对老年 DM患者选择药物疗法必须考
虑与年龄相关的药动学参数的改变、副作用以及与
治疗糖尿病伴随疾病药物的相互作用。在口服降糖
药中，低剂量的 SU类药物仍然是治疗的基础，可单
用或与 Ins增敏剂、其它降血糖药合用；治疗老年
DM方案应根据血糖控制的目标逐步深入，适当的时
候，应尽早将口服降糖药与 Ins制剂合并使用。
? 随着人们对 DM本质的认识不断深入，新的作用机理的
抗 DM药物将会不断出现，也会探索出更为合理、安全
有效的抗 DM药联合使用方案，将低血糖等不良反应发
生率降到最低，更有效控制老年 DM患者的血糖，减少
血管并发症，提高老年 DM患者的生活质量。
