1,定义,是作用于 CNS，通过激动阿片受体，选择性抑制痛觉，
消除或缓解疼痛的药物。
第十五章 镇痛药
2.镇痛 作用 特点,
（ 1） 对痛觉有高度选择性,镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。
（ 2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；
（ 3）镇痛同时伴有镇静作用；
（ 4）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品 。
痛的产生：
组织损伤炎症刺激致炎致痛物质（ K+
,H+,PG
）释放提高痛觉对致炎致痛物质的敏感性刺激感觉神经末梢疼痛
3、痛和镇痛的意义
（ 1）疼痛：
疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。① 镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。
②疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，
对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。
（ 2）镇痛的意义：
4、药物分类：
（ 1）阿片生物碱类镇痛药：如吗啡；
（ 2）人工合成镇痛药：如度冷丁；
（ 3）其他类镇痛药：如罗通定。
阿片是罂粟科植物罂粟未成熟粟果浆汁干燥物，
含有 20多种生物碱。如菲类：吗啡和可待因罂粟碱。异喹啉类：具有平滑肌松弛作用。
第一节 ┃ 阿片生物碱类
阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、
止泻、止咳、止泻等。由于疗效显著，有
“天赐良药”的美名。
1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。
1,A环 3位上的 -OH被甲基取代，
则镇痛作用减弱，如可待因。
2,17位侧链上的甲基被丙烯基取代,镇痛作用减弱，并成为吗啡的拮抗剂。
【 构效关系 】
【 化学结构 】
由四个双键的氢化菲核与
N-甲基哌啶环稠合而成 ;
其 A环和 B环由氧桥连接。
A
C
B
A
B
C
作用部位：
镇痛 — 丘脑,脑室,导水管周围灰质及脊髓胶质区 。
缩瞳 — 中脑盖前核镇 咳、呼吸抑制 — 延脑的孤束核镇静 — 边缘系统欣快感 — 蓝斑核作用部位与 受体阿片受体的发现，提示脑内可能存在相应的内源性阿片样物质。
从脑内分离出两种五肽，即脑啡肽 （ 甲硫氨和亮氨酸 ）,内啡肽，称为内源性阿片样肽，
具抗痛系统作用。
1973 年国外学者用放射性标记的方法证实大鼠脑内阿片受体的存在。分布广泛而不均匀。
阿片受体可分为,?,?,?三种亚型 。激动后可产生不同的效应
1993 年阿片受体分子克隆成功。
【 体内过程 】
1,口服有明显首过效应，生物利用度低，
常注射给药；
2,仅有少量透过血脑屏障进入中枢发挥作用，并可通过胎盘进入胎儿体内；
3,主要在肝内与葡萄糖醛酸结合失效；
4,大部分经肾排泄，少量经乳腺排泄。
吗啡（ Morphine）
【 药理作用 】
1,中枢神经系统
(1)镇痛,镇静特点：
① 皮下注射 5-10mg,即可明显减轻或消除疼痛；
② 有明显的镇静作用 ;
③ 多次用药产生 欣快感 。
机理：
吗啡与阿片受体结合，
兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放 P物质，
阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。
图 15-2 含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合,减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放 P物质,从而阻止痛觉冲动传入脑内 。
(2)抑制呼吸机理,① 直接抑制呼吸中枢 ；②降低呼吸中枢对 CO2的敏感性。
(3)镇咳作用：作用强。抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。
(4)其他 ①缩瞳：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征。②催吐。
以上均 可用吗啡拮抗剂纳洛酮对抗。
（ 1）消化系统,止泻及致便秘的作用。
原因：
(1)兴奋胃肠平滑肌，提高其张力 ;
(2) 抑制消化液的分泌，使食物消化延缓 ;
(3) 抑制 CNS，使排便反射减少,
2,外周作用
（ 2） 收缩胆道平滑肌,胆道奥狄氏括约肌收缩，
胆道排空受阻，胆囊内压力增加,诱发胆绞痛 。
阿托品可缓解。
（ 4）其他,收缩平滑肌 (支气管、膀胱括约肌 )；
导致支哮、尿潴留。
（ 3） 心血管系统
(1)降压作用,① 扩张容量血管及阻力血管；
② 抑制血管运动中枢； ③ 释放组胺。
(2)升高颅内压,因抑制呼吸，引起 CO2蓄积而致脑血管扩张。
【 临床应用 】
l.各种急性剧痛,如严重创伤、癌症晚期、术后及烧伤；胆绞 痛、肾绞痛宜合用阿托品。
2.心源性哮喘（左心衰竭突发性的急性肺水肿而致的呼吸困难）,iv 吗啡。
[机制 ]
(1)降低呼吸中枢对 CO2的敏感性，使呼吸频率减慢；
(2)扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷；
(3)镇静作用有利于消除心脏病人烦躁、
焦虑情绪。
3.用于消耗性腹泻，选用阿片酊或复方樟脑酊。
【 不良反应 】
1,常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、
排尿困难、嗜睡、体位性低血压；
成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。
2,耐受性及成瘾性,连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。
3,急性中毒：大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。
措施,可注射吗啡拮抗药 纳洛酮。
人工呼吸、给氧抢救。
【 禁忌症 】
分娩止痛及哺乳妇女、支气管哮喘及肺心病患者 （因 收缩支气管及抑制呼吸 ）,颅脑损伤所致颅内压增高及肝功能严重减退患者。
可待因（ Codeine）
【 特点 】
1,在体内脱甲基转化为吗啡后才产生作用；
2,镇痛作用为吗啡的 1/10；
3,镇咳作用是吗啡的 1/4；
4,镇静、抑制呼吸作用比吗啡弱；
5,成瘾性比吗啡小。
6,用于中等疼痛和中枢性镇咳。
第二节 ┃ 人工合成的阿片类镇痛药哌替啶（度冷丁,Dolantin）
【 特点 】
1,镇痛、镇静作用时间比吗啡短，镇痛作用为吗啡的 1/10；
2,抑制呼吸作用似吗啡，成瘾性小于吗啡；
3,无镇咳、缩瞳作用；
4,无止泻、致便秘作用；
5,不延缓产程。
【 用途 】
1,剧痛：如术后、创伤、烧伤、晚期癌痛等；
2,代替吗啡用于心源性哮喘
3,麻醉前给药：可消除患者手术前紧张、
恐惧情绪，减少麻醉药用量。
4,人工冬眠,与氯丙嗪、异丙嗪合用 于人工冬眠疗法。
镇痛药成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。
镇咳常用可待因，绞痛配伍阿托品。
美沙酮
1,p.o与注射均有效
2,镇痛：强度与持续时间与吗啡相当；耐受性与成瘾性产生较慢；戒断症状略轻且易于治疗。
3,多次用药有明显镇静作用。
4,抑制呼吸、缩瞳、便秘及收缩胆道平滑肌比吗啡弱。
5,适用于创伤、手术及晚期癌症所致剧痛，也用于戒毒。 t1/2 35 h 。
芬太尼
◆镇痛比吗啡强 80倍，可用于各种剧痛。
◆ 也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大剂量产生肌肉僵直。
◆与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。
◆不良反应可用纳洛酮对抗。
[ 禁忌 ] 支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤引起的昏迷患者。
第三节 ┃ 其他镇痛药罗通定（ rotundine，延胡索乙素） （ 颅痛定）
罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，
有活血散瘀、行气止痛之功。是消旋四氢巴马汀的左旋体。
【 机制 】
通过阻断脑内多巴胺受体，也可促进脑啡肽和内啡肽的释放，产生明显的镇静和镇痛作用。与阿片受体无关。
3,用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起的钝痛，也用于痛经及分娩止痛，
对产程及胎儿均无影响。
4,镇静和安定作用,用于疼痛性失眠；
5,不良反应小，无成瘾性。
【 特点 】
1,口服吸收好；
2,镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持续性钝痛效果好，对锐痛疗效差。
【 药理作用 】
纳洛酮 （ naloxone） 的化构与吗啡相似,对阿片受体有竞争性拮抗作用,能快速对抗阿片类药物过量中毒 。
【 临床应用 】
主要用于吗啡类及酒精类急性中毒,解除呼吸抑制及中枢抑制症状,也用于 吸毒成瘾患者的诊断 。 纳洛酮也是重要的工具药 。
第四节 ┃ 阿片受体拮抗药
消除或缓解疼痛的药物。
第十五章 镇痛药
2.镇痛 作用 特点,
（ 1） 对痛觉有高度选择性,镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。
（ 2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；
（ 3）镇痛同时伴有镇静作用；
（ 4）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品 。
痛的产生：
组织损伤炎症刺激致炎致痛物质（ K+
,H+,PG
）释放提高痛觉对致炎致痛物质的敏感性刺激感觉神经末梢疼痛
3、痛和镇痛的意义
（ 1）疼痛：
疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。① 镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。
②疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，
对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。
（ 2）镇痛的意义：
4、药物分类：
（ 1）阿片生物碱类镇痛药：如吗啡；
（ 2）人工合成镇痛药：如度冷丁；
（ 3）其他类镇痛药：如罗通定。
阿片是罂粟科植物罂粟未成熟粟果浆汁干燥物，
含有 20多种生物碱。如菲类：吗啡和可待因罂粟碱。异喹啉类：具有平滑肌松弛作用。
第一节 ┃ 阿片生物碱类
阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、
止泻、止咳、止泻等。由于疗效显著，有
“天赐良药”的美名。
1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。
1,A环 3位上的 -OH被甲基取代，
则镇痛作用减弱，如可待因。
2,17位侧链上的甲基被丙烯基取代,镇痛作用减弱，并成为吗啡的拮抗剂。
【 构效关系 】
【 化学结构 】
由四个双键的氢化菲核与
N-甲基哌啶环稠合而成 ;
其 A环和 B环由氧桥连接。
A
C
B
A
B
C
作用部位：
镇痛 — 丘脑,脑室,导水管周围灰质及脊髓胶质区 。
缩瞳 — 中脑盖前核镇 咳、呼吸抑制 — 延脑的孤束核镇静 — 边缘系统欣快感 — 蓝斑核作用部位与 受体阿片受体的发现，提示脑内可能存在相应的内源性阿片样物质。
从脑内分离出两种五肽，即脑啡肽 （ 甲硫氨和亮氨酸 ）,内啡肽，称为内源性阿片样肽，
具抗痛系统作用。
1973 年国外学者用放射性标记的方法证实大鼠脑内阿片受体的存在。分布广泛而不均匀。
阿片受体可分为,?,?,?三种亚型 。激动后可产生不同的效应
1993 年阿片受体分子克隆成功。
【 体内过程 】
1,口服有明显首过效应，生物利用度低，
常注射给药；
2,仅有少量透过血脑屏障进入中枢发挥作用，并可通过胎盘进入胎儿体内；
3,主要在肝内与葡萄糖醛酸结合失效；
4,大部分经肾排泄，少量经乳腺排泄。
吗啡（ Morphine）
【 药理作用 】
1,中枢神经系统
(1)镇痛,镇静特点：
① 皮下注射 5-10mg,即可明显减轻或消除疼痛；
② 有明显的镇静作用 ;
③ 多次用药产生 欣快感 。
机理：
吗啡与阿片受体结合，
兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放 P物质，
阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。
图 15-2 含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合,减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放 P物质,从而阻止痛觉冲动传入脑内 。
(2)抑制呼吸机理,① 直接抑制呼吸中枢 ；②降低呼吸中枢对 CO2的敏感性。
(3)镇咳作用：作用强。抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。
(4)其他 ①缩瞳：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征。②催吐。
以上均 可用吗啡拮抗剂纳洛酮对抗。
（ 1）消化系统,止泻及致便秘的作用。
原因：
(1)兴奋胃肠平滑肌，提高其张力 ;
(2) 抑制消化液的分泌，使食物消化延缓 ;
(3) 抑制 CNS，使排便反射减少,
2,外周作用
（ 2） 收缩胆道平滑肌,胆道奥狄氏括约肌收缩，
胆道排空受阻，胆囊内压力增加,诱发胆绞痛 。
阿托品可缓解。
（ 4）其他,收缩平滑肌 (支气管、膀胱括约肌 )；
导致支哮、尿潴留。
（ 3） 心血管系统
(1)降压作用,① 扩张容量血管及阻力血管；
② 抑制血管运动中枢； ③ 释放组胺。
(2)升高颅内压,因抑制呼吸，引起 CO2蓄积而致脑血管扩张。
【 临床应用 】
l.各种急性剧痛,如严重创伤、癌症晚期、术后及烧伤；胆绞 痛、肾绞痛宜合用阿托品。
2.心源性哮喘（左心衰竭突发性的急性肺水肿而致的呼吸困难）,iv 吗啡。
[机制 ]
(1)降低呼吸中枢对 CO2的敏感性，使呼吸频率减慢；
(2)扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷；
(3)镇静作用有利于消除心脏病人烦躁、
焦虑情绪。
3.用于消耗性腹泻，选用阿片酊或复方樟脑酊。
【 不良反应 】
1,常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、
排尿困难、嗜睡、体位性低血压；
成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。
2,耐受性及成瘾性,连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。
3,急性中毒：大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。
措施,可注射吗啡拮抗药 纳洛酮。
人工呼吸、给氧抢救。
【 禁忌症 】
分娩止痛及哺乳妇女、支气管哮喘及肺心病患者 （因 收缩支气管及抑制呼吸 ）,颅脑损伤所致颅内压增高及肝功能严重减退患者。
可待因（ Codeine）
【 特点 】
1,在体内脱甲基转化为吗啡后才产生作用；
2,镇痛作用为吗啡的 1/10；
3,镇咳作用是吗啡的 1/4；
4,镇静、抑制呼吸作用比吗啡弱；
5,成瘾性比吗啡小。
6,用于中等疼痛和中枢性镇咳。
第二节 ┃ 人工合成的阿片类镇痛药哌替啶（度冷丁,Dolantin）
【 特点 】
1,镇痛、镇静作用时间比吗啡短，镇痛作用为吗啡的 1/10；
2,抑制呼吸作用似吗啡，成瘾性小于吗啡；
3,无镇咳、缩瞳作用；
4,无止泻、致便秘作用；
5,不延缓产程。
【 用途 】
1,剧痛：如术后、创伤、烧伤、晚期癌痛等；
2,代替吗啡用于心源性哮喘
3,麻醉前给药：可消除患者手术前紧张、
恐惧情绪，减少麻醉药用量。
4,人工冬眠,与氯丙嗪、异丙嗪合用 于人工冬眠疗法。
镇痛药成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。
镇咳常用可待因，绞痛配伍阿托品。
美沙酮
1,p.o与注射均有效
2,镇痛：强度与持续时间与吗啡相当；耐受性与成瘾性产生较慢；戒断症状略轻且易于治疗。
3,多次用药有明显镇静作用。
4,抑制呼吸、缩瞳、便秘及收缩胆道平滑肌比吗啡弱。
5,适用于创伤、手术及晚期癌症所致剧痛，也用于戒毒。 t1/2 35 h 。
芬太尼
◆镇痛比吗啡强 80倍，可用于各种剧痛。
◆ 也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大剂量产生肌肉僵直。
◆与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。
◆不良反应可用纳洛酮对抗。
[ 禁忌 ] 支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤引起的昏迷患者。
第三节 ┃ 其他镇痛药罗通定（ rotundine，延胡索乙素） （ 颅痛定）
罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，
有活血散瘀、行气止痛之功。是消旋四氢巴马汀的左旋体。
【 机制 】
通过阻断脑内多巴胺受体，也可促进脑啡肽和内啡肽的释放，产生明显的镇静和镇痛作用。与阿片受体无关。
3,用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起的钝痛，也用于痛经及分娩止痛，
对产程及胎儿均无影响。
4,镇静和安定作用,用于疼痛性失眠；
5,不良反应小，无成瘾性。
【 特点 】
1,口服吸收好；
2,镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持续性钝痛效果好，对锐痛疗效差。
【 药理作用 】
纳洛酮 （ naloxone） 的化构与吗啡相似,对阿片受体有竞争性拮抗作用,能快速对抗阿片类药物过量中毒 。
【 临床应用 】
主要用于吗啡类及酒精类急性中毒,解除呼吸抑制及中枢抑制症状,也用于 吸毒成瘾患者的诊断 。 纳洛酮也是重要的工具药 。
第四节 ┃ 阿片受体拮抗药
