２ 空间效应
SN2反应理想的过渡态，具有五配位中心碳原子上的三角双锥几何形状，空间因素对反应有显著影响：
显然，反应中心碳原子上烷基数目越多，烷基体积越大，过渡态的中心碳原子周围的拥挤程度就越严重，必然会显著地降低反应速率。对于 SN2历程的反应，
α 或 β 碳上有分支、空间位阻愈大，都使反应速率减慢。
C L+N u,-
--
δδ
LCN u
δ +
T,S
+ L,CN u -
对于 SN1反应来说,在速度控制步骤的解离过程中,中心碳原子由原来的 sp3杂化的四面体变为 sp2杂化的平面或近于平面的碳正离子,一定程度解除了拥挤状态 （ Ｂ张力的解除 ） 。 中心碳原子上取代基越多,取代基体积越大,过渡态中拥挤状态减轻的相对程度就更大,速率的增加也就更显著 。
按 SN1历程进行的反应,α 碳原子的分支使反应速率增加。主要原因是碳正离子的稳定性，通常叔碳正离子 >仲碳正离子 >伯碳正离子。 β 位的分支对于 SN1反应速率的影响较小，通常是 β 分支加大,SN1反应速率仅略有增加。
环体系对亲核取代反应速率的影响。无论 SN1还是
SN2反应，速度控制步骤的过渡态都要求作用物由四面体形变为平面的或近于平面的 sp2杂化的构型，这就要求小环分子发生较大的变形。
实验数据表明，三员环和四员环化合物比五员环化合物的反应速率小得多。这是因为在 SN2过渡态中要求反应中心碳原子从 sp3杂化变为 sp2杂化构型，小环产生的角张力更大。环戊基作用物与环己基类似物相比，无论是 SＮ 1还是 SＮ 2反应，前者总比后者快。
在桥环化合物中，当离去基团位于桥头碳原子上时，
由于该碳原子既难于变为平面或近于平面的构型，又由于笼状结构的空间位阻关系排除了亲核试剂从离去基团背面进攻的可能性，因而发生 SN1反应与 SN2反应都很困难。
二 亲核试剂
对于 SN1反应,亲核试剂不参与速率控制步骤,因此影响较小 。 但对于 SN2反应,亲核试剂亲核性能的强弱将对 SN2反应的速率产生极大的影响 。
亲核试剂都有未共用电子对,是路易斯碱 。 一般说来,试剂的碱性强,亲核能力也强,但碱性与亲核性不完全等同 。 碱性是指试剂对质子的亲合能力,而亲核性则是指试剂在形成过渡态时对碳原子的亲合能力；第二,碱性是指对热力学平衡的影响,与平衡常数有关；而亲核性则意味着对动力学过渡态情况,直接影响反应速率；第三,碱性很少受到空间因素影响,
而亲核性对空间效应的影响很敏感 。
试剂的亲核性与碱性大小一致的有下列情况：
（ 1） 试剂中亲核原子相同时 （ 如Ｏ ）,其亲核性与碱性顺序都是：
RO－ > HO－ > ArO－ > RCOO－ > ROH > H2O
带负电荷试剂的亲核性比其共轭酸大,碱性也强 。
ArO－ 小于 HO－,是因为芳环与氧共轭,电子平均化使负电荷分散的结果 。 RCOO－ 小于 ArO－ 是因为 C=O吸电子的缘故 。
（ 2） 周期表中同一周期的元素所产生的同类型试剂,
电负性大,亲核性小,碱性也小 。 如：
NH2－ > HO－ ＞Ｆ － R3C－ > R2N－ > RO－ > F－
试剂的亲核性与碱性强弱不一致的有以下三种情况：
（ 1） 周期表中同族元素产生的负离子或分子中,中心原子可极化度大的,亲核性较强 。
亲核性,RS－ > RO－ RSH＞ ROH R3P > R3N
这是由于可极化度大的原子外层电子易变形,更容易进攻缺电子的碳,形成过渡态所需的活化能较低,
显示出较强的亲核性,SN2反应易于进行 。 再如 I－,
SH－,SCN－,这些离子虽然碱性很弱,但是其可极化性很高,因此亲核性均很高 。
（ 2） 溶剂对亲核性的影响：
溶剂化作用强的试剂其亲核性小 。 如卤离子在水,
醇等质子性溶剂中亲核性大小顺序为,I－ > Br－ >
Cl－ > F－,与其碱性顺序正好相反 。
若在 N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜等偶极非质子溶剂中,卤离子的亲核性顺序为,I－ < Br－ < Cl－ <
F－,与碱性大小顺序一致 。
因为在水,醇等质子性溶剂中,负离子与溶剂分子生成氢键而缔合,体积小,电荷集中的 F－,Cl－ 生成的氢键牢固,与溶剂缔合的程度大,溶剂化作用大；而
I－ 体积大,电荷分散,与溶剂缔合的程度小,溶剂化作用小 。 Nu在进攻碳原子前,必须摆脱包围在外面的
,溶剂壳,,缔合程度小的,Nu脱掉外层溶剂愈容易,
显示出亲核性愈强 。 而Ｎ,Ｎ－二甲基甲酰胺 （ DMF）,
二甲亚砜 (DMSO),六甲基磷酰胺 (HMPA) 等偶极非质子溶剂,分子内有明显的偶极 。
这类分子正电荷一端被烷基等包围,空间阻碍大,负电荷一端裸露在外,因此只缔合正离子,裸露的负离子作为 Nu不被溶剂分子包围,所以在偶极非质子溶剂中,卤离子亲核性次序与碱性一致 。
实验表明,在偶极非质子溶剂中裸露的负离子亲核性比溶剂化的负离子大得多 。 如在
ＤＭＦ中,Cl－ 取代Ｉ － 的速率比甲醇中快
1.2?106倍 。
M O S C H 3
C H 3
B
+ -
+
-
为了加速亲核取代反应，减少亲核剂的溶剂化作用，常常使反应在非质子溶剂中进行。加入冠醚 (crown
ether)可明显地提高负离子的活性，大大促进 SN2反应。
冠醚是最近几十年发展起来的具有特殊络合性能的化合物。不同结构的冠醚，其空穴尺寸也不同，因而决定它们对金属离子有较高的络合选择性。例如 18-冠 -6是有机合成上很有用的冠醚之一，其空穴半径为 2.6—3.2?，
和钾离子半径 (2.66?)相近，与适当大小的金属离子能形成共平面 1:1的大络离子，金属离子被络合后，剩下未被溶剂化活性很高的,裸负离子,（ naked
anion），提高了反应活性。
O O
O
OO
O
OO
O
O O
O
K
+K X + X
-
（ 3）试剂的空间因素：
空间位阻大的试剂亲核性小 。 如烷氧负离子亲核性大小次序为,CH3O－ >CH3CH2O－
>(CH3)2CHO－ >(CH3)3CO－,刚好与碱性强弱的次序相反 。
又如?-烷基吡啶衍生物与碘代烷的 SN2反应，试剂的?-空间位阻增大时，亲核性减弱。
如表 5-3所示。相应的?-取代吡啶在三个系列中的相对速率均在 1.8~2.4之间。
表 5-3?-烷基吡啶与碘代烷的相对反应速率烷基 R CH3I MeCH2I
Me2CH
I
H
Me
MeCH2
Me2CH
1.0
0.47
0.22
0.071
1.0
0.22
0.11
0.030
1.0
0.054
－
－
三 离去基团
不论 SN1还是 SN2历程，它们的反应速率都是受离去基团性质的影响。由于离去基团在两种历程中的速度制步骤中都是带着与作用物成键的电子对离开，故离去基团接受电子的能力越大，离去的倾向越大，亲核取代反应的速率越快。
表 5-5列出了 1-苯基乙酯和卤化物在 80%乙醇水溶液中 75℃ 时溶剂解反应的速率。
表 5-5 1-苯基乙酯和卤化物溶剂解反应的相对速率离 去 基 团 k相对 离 去 基 团 k相对
CF3SO3－
p-硝基苯磺酸根离子
p-甲苯磺酸根离子
CH3SO3－
I－
Br－
1.4× 108
4.4× 105
3.7× 104
3.0× 104
91
14
CF3C2－
Cl－
F－
p-硝基苯甲酸根离子
CH3CO2－
2.1
1.0
9× 10-6
5.5× 10-
6
1.4× 10-
6
卤素离子的活性顺序为 I－ >Br->Cl->F-,恰好与其电负性顺序相反,而与它们的亲核性顺序相同 。 这种现象一方面是由于Ｃ－Ｘ键的键能,另一方面是由于它们的可极化性,因为一个较易极化的离去基团将使它与碳所成的键断裂时的过渡态变得稳定 。
SN1和 SN2反应中离去基的离去能力顺序是相同的,
但它们对离去基好坏的敏感性是不同的 。 SN1历程对离去基离去能力的依赖性比 SN2要明显得多 。
磺酸酯具有高度的反应活性，在亲核取代反应中是极为有用的反应物。最常用的有对甲苯磺酸酯
（ ROTs）、对溴苯磺酸酯 (ROBs)、对硝基苯磺酸酯
(RONs) 和甲磺酸酯 (ROMs)。这些磺酸根离子都是比卤离子更好的离去基团。更重要的是可以将进行亲核取代反应较为困难的醇与磺酰氯在吡啶存在下反应来制备相应的磺酸酯。
一些碱性强的基团如 -OH,–OR,–NH2,–NHR,–
NR2则是很差的离去基团，难以离去。但在酸性条件下被质子化后，变成相应的共轭酸 HOH,HOR,HNH2、
RNH2，大大增强了离去能力，因此，醇、醚、胺能在酸性溶液中起取代反应。如：
O H
C H 3 C H 2 C H C H 3
H B r
N a B r
O + H 2
C H 3 C H 2 C H C H 3 B r -- H 2 O +C H 3 C H 2 C H C H 2 B r -
CH 3 CH 2 C H C H 3
Br
SN2反应理想的过渡态，具有五配位中心碳原子上的三角双锥几何形状，空间因素对反应有显著影响：
显然，反应中心碳原子上烷基数目越多，烷基体积越大，过渡态的中心碳原子周围的拥挤程度就越严重，必然会显著地降低反应速率。对于 SN2历程的反应，
α 或 β 碳上有分支、空间位阻愈大，都使反应速率减慢。
C L+N u,-
--
δδ
LCN u
δ +
T,S
+ L,CN u -
对于 SN1反应来说,在速度控制步骤的解离过程中,中心碳原子由原来的 sp3杂化的四面体变为 sp2杂化的平面或近于平面的碳正离子,一定程度解除了拥挤状态 （ Ｂ张力的解除 ） 。 中心碳原子上取代基越多,取代基体积越大,过渡态中拥挤状态减轻的相对程度就更大,速率的增加也就更显著 。
按 SN1历程进行的反应,α 碳原子的分支使反应速率增加。主要原因是碳正离子的稳定性，通常叔碳正离子 >仲碳正离子 >伯碳正离子。 β 位的分支对于 SN1反应速率的影响较小，通常是 β 分支加大,SN1反应速率仅略有增加。
环体系对亲核取代反应速率的影响。无论 SN1还是
SN2反应，速度控制步骤的过渡态都要求作用物由四面体形变为平面的或近于平面的 sp2杂化的构型，这就要求小环分子发生较大的变形。
实验数据表明，三员环和四员环化合物比五员环化合物的反应速率小得多。这是因为在 SN2过渡态中要求反应中心碳原子从 sp3杂化变为 sp2杂化构型，小环产生的角张力更大。环戊基作用物与环己基类似物相比，无论是 SＮ 1还是 SＮ 2反应，前者总比后者快。
在桥环化合物中，当离去基团位于桥头碳原子上时，
由于该碳原子既难于变为平面或近于平面的构型，又由于笼状结构的空间位阻关系排除了亲核试剂从离去基团背面进攻的可能性，因而发生 SN1反应与 SN2反应都很困难。
二 亲核试剂
对于 SN1反应,亲核试剂不参与速率控制步骤,因此影响较小 。 但对于 SN2反应,亲核试剂亲核性能的强弱将对 SN2反应的速率产生极大的影响 。
亲核试剂都有未共用电子对,是路易斯碱 。 一般说来,试剂的碱性强,亲核能力也强,但碱性与亲核性不完全等同 。 碱性是指试剂对质子的亲合能力,而亲核性则是指试剂在形成过渡态时对碳原子的亲合能力；第二,碱性是指对热力学平衡的影响,与平衡常数有关；而亲核性则意味着对动力学过渡态情况,直接影响反应速率；第三,碱性很少受到空间因素影响,
而亲核性对空间效应的影响很敏感 。
试剂的亲核性与碱性大小一致的有下列情况：
（ 1） 试剂中亲核原子相同时 （ 如Ｏ ）,其亲核性与碱性顺序都是：
RO－ > HO－ > ArO－ > RCOO－ > ROH > H2O
带负电荷试剂的亲核性比其共轭酸大,碱性也强 。
ArO－ 小于 HO－,是因为芳环与氧共轭,电子平均化使负电荷分散的结果 。 RCOO－ 小于 ArO－ 是因为 C=O吸电子的缘故 。
（ 2） 周期表中同一周期的元素所产生的同类型试剂,
电负性大,亲核性小,碱性也小 。 如：
NH2－ > HO－ ＞Ｆ － R3C－ > R2N－ > RO－ > F－
试剂的亲核性与碱性强弱不一致的有以下三种情况：
（ 1） 周期表中同族元素产生的负离子或分子中,中心原子可极化度大的,亲核性较强 。
亲核性,RS－ > RO－ RSH＞ ROH R3P > R3N
这是由于可极化度大的原子外层电子易变形,更容易进攻缺电子的碳,形成过渡态所需的活化能较低,
显示出较强的亲核性,SN2反应易于进行 。 再如 I－,
SH－,SCN－,这些离子虽然碱性很弱,但是其可极化性很高,因此亲核性均很高 。
（ 2） 溶剂对亲核性的影响：
溶剂化作用强的试剂其亲核性小 。 如卤离子在水,
醇等质子性溶剂中亲核性大小顺序为,I－ > Br－ >
Cl－ > F－,与其碱性顺序正好相反 。
若在 N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜等偶极非质子溶剂中,卤离子的亲核性顺序为,I－ < Br－ < Cl－ <
F－,与碱性大小顺序一致 。
因为在水,醇等质子性溶剂中,负离子与溶剂分子生成氢键而缔合,体积小,电荷集中的 F－,Cl－ 生成的氢键牢固,与溶剂缔合的程度大,溶剂化作用大；而
I－ 体积大,电荷分散,与溶剂缔合的程度小,溶剂化作用小 。 Nu在进攻碳原子前,必须摆脱包围在外面的
,溶剂壳,,缔合程度小的,Nu脱掉外层溶剂愈容易,
显示出亲核性愈强 。 而Ｎ,Ｎ－二甲基甲酰胺 （ DMF）,
二甲亚砜 (DMSO),六甲基磷酰胺 (HMPA) 等偶极非质子溶剂,分子内有明显的偶极 。
这类分子正电荷一端被烷基等包围,空间阻碍大,负电荷一端裸露在外,因此只缔合正离子,裸露的负离子作为 Nu不被溶剂分子包围,所以在偶极非质子溶剂中,卤离子亲核性次序与碱性一致 。
实验表明,在偶极非质子溶剂中裸露的负离子亲核性比溶剂化的负离子大得多 。 如在
ＤＭＦ中,Cl－ 取代Ｉ － 的速率比甲醇中快
1.2?106倍 。
M O S C H 3
C H 3
B
+ -
+
-
为了加速亲核取代反应，减少亲核剂的溶剂化作用，常常使反应在非质子溶剂中进行。加入冠醚 (crown
ether)可明显地提高负离子的活性，大大促进 SN2反应。
冠醚是最近几十年发展起来的具有特殊络合性能的化合物。不同结构的冠醚，其空穴尺寸也不同，因而决定它们对金属离子有较高的络合选择性。例如 18-冠 -6是有机合成上很有用的冠醚之一，其空穴半径为 2.6—3.2?，
和钾离子半径 (2.66?)相近，与适当大小的金属离子能形成共平面 1:1的大络离子，金属离子被络合后，剩下未被溶剂化活性很高的,裸负离子,（ naked
anion），提高了反应活性。
O O
O
OO
O
OO
O
O O
O
K
+K X + X
-
（ 3）试剂的空间因素：
空间位阻大的试剂亲核性小 。 如烷氧负离子亲核性大小次序为,CH3O－ >CH3CH2O－
>(CH3)2CHO－ >(CH3)3CO－,刚好与碱性强弱的次序相反 。
又如?-烷基吡啶衍生物与碘代烷的 SN2反应，试剂的?-空间位阻增大时，亲核性减弱。
如表 5-3所示。相应的?-取代吡啶在三个系列中的相对速率均在 1.8~2.4之间。
表 5-3?-烷基吡啶与碘代烷的相对反应速率烷基 R CH3I MeCH2I
Me2CH
I
H
Me
MeCH2
Me2CH
1.0
0.47
0.22
0.071
1.0
0.22
0.11
0.030
1.0
0.054
－
－
三 离去基团
不论 SN1还是 SN2历程，它们的反应速率都是受离去基团性质的影响。由于离去基团在两种历程中的速度制步骤中都是带着与作用物成键的电子对离开，故离去基团接受电子的能力越大，离去的倾向越大，亲核取代反应的速率越快。
表 5-5列出了 1-苯基乙酯和卤化物在 80%乙醇水溶液中 75℃ 时溶剂解反应的速率。
表 5-5 1-苯基乙酯和卤化物溶剂解反应的相对速率离 去 基 团 k相对 离 去 基 团 k相对
CF3SO3－
p-硝基苯磺酸根离子
p-甲苯磺酸根离子
CH3SO3－
I－
Br－
1.4× 108
4.4× 105
3.7× 104
3.0× 104
91
14
CF3C2－
Cl－
F－
p-硝基苯甲酸根离子
CH3CO2－
2.1
1.0
9× 10-6
5.5× 10-
6
1.4× 10-
6
卤素离子的活性顺序为 I－ >Br->Cl->F-,恰好与其电负性顺序相反,而与它们的亲核性顺序相同 。 这种现象一方面是由于Ｃ－Ｘ键的键能,另一方面是由于它们的可极化性,因为一个较易极化的离去基团将使它与碳所成的键断裂时的过渡态变得稳定 。
SN1和 SN2反应中离去基的离去能力顺序是相同的,
但它们对离去基好坏的敏感性是不同的 。 SN1历程对离去基离去能力的依赖性比 SN2要明显得多 。
磺酸酯具有高度的反应活性，在亲核取代反应中是极为有用的反应物。最常用的有对甲苯磺酸酯
（ ROTs）、对溴苯磺酸酯 (ROBs)、对硝基苯磺酸酯
(RONs) 和甲磺酸酯 (ROMs)。这些磺酸根离子都是比卤离子更好的离去基团。更重要的是可以将进行亲核取代反应较为困难的醇与磺酰氯在吡啶存在下反应来制备相应的磺酸酯。
一些碱性强的基团如 -OH,–OR,–NH2,–NHR,–
NR2则是很差的离去基团，难以离去。但在酸性条件下被质子化后，变成相应的共轭酸 HOH,HOR,HNH2、
RNH2，大大增强了离去能力，因此，醇、醚、胺能在酸性溶液中起取代反应。如：
O H
C H 3 C H 2 C H C H 3
H B r
N a B r
O + H 2
C H 3 C H 2 C H C H 3 B r -- H 2 O +C H 3 C H 2 C H C H 2 B r -
CH 3 CH 2 C H C H 3
Br
