妊娠期合理用药
安 徽 医科大学药学院
胡 成 穆
? 妊娠期疾病需用药物治疗或预防,药物具有二
重性。
? 60年代“反应停” 造成 数以千计,海豹儿”的
降生,震惊世界。
?,反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高
度重视,也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然
保护神的设想。
? 人们对孕妇用药产生恐惧。、
? 妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重
要。
妊娠期合理用药概述
妊娠期药代动力学特点
药物在孕
妇体内的
吸收
分布
代谢
排泄
均有不同程
度的改变。
妊娠期药物的吸收
? 药物口服时,生物利用度与其吸收相关。
? 妊娠期胃酸分泌减少,胃排空时间延长、
胃肠道平滑肌张力减退,肠蠕动减弱,口
服药物的吸收延缓,峰值后推、偏低。
? 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果
更受影响。
?妊娠期孕妇血容量约增加 35%
~50%,血浆增加多于红细胞,
血液稀释,心排出量增加,体
液总量平均增加 8000m1,故妊
娠期药物分布容积明显增加。
妊娠期药物的分布
药物与蛋白结合
? 妊娠期白蛋白减少,使药物分布容积增
大;
? 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质
所占据,游离型药物比例增加,使孕妇
用药效力增高。
体外试验非结合型增加的常用药
地西泮,苯妥英钠,苯巴比妥,利
多卡因,哌替啶,地塞米松,普萘
洛尔,水杨酸,磺胺异嗯唑等。
妊娠期药物的代谢
? 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。
? 妊娠期高雌激素水平的影响,使胆汁
郁积,药物从肝清除速度减慢;
? 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快,
可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影
响有关。
妊娠期药物的排泄
? 孕妇心搏出量和肾血流量的增加,肾
小球滤过率增加约 50%,主要从尿中
排出的药物,从肾排出的过程加快。
? 晚期和妊高症患者肾血流量减少,肾
功能受影响,使由肾排出的药物作用
延缓,药物排泄减慢减少,反使药物
容易在体内蓄积,应加以重视。
药物在胎盘的转运
在妊娠的整个过程中,母体 -胎盘 -
胎儿形成一个生物学和药代动力学的
单位,三者中胎盘这一胎儿的特殊器
官起着重要的传送作用。
药物在胎盘的转运部位
? 胎盘有代谢和内分泌功能, 具有生物模
特性, 相当多的药物可通过胎盘屏障进
入胎儿体内 。
? 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜
(vasculo-syncytical membrane,VSM),
膜的厚度与药物的转运呈负相关, 与绒
毛膜表面积呈正相关 。
? 妊娠晚期时 VSM厚度仅为早期妊娠的 10
% 左右 。
胎盘转运药物的方式
? 1.简单扩散作用 葡萄糖。
? 2.主动转运 需消耗能量,氨基酸、水溶性
维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母
血。
? 3.胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此
种方式转运
药物通过胎盘的影响因素
1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘
扩散进入胎儿血循环 。
2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过
胎盘 。
3.药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘
渗透较快 。
4.与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与
通过胎盘的药量成反比 。
5.胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的
转运有明显影响 。
胎儿的药代动力学特点
?1,药物在胎儿体内的吸收
?2,胎儿药物分布
?3,胎儿的药物代谢
?4,胎儿的药物排泄 妊娠 11~ 14周
开始胎儿肾有排泄功能 。
胎儿药物治疗学
?为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课
题 — 胎儿治疗学 。
?如给孕妇间断吸 O2并用药治疗胎儿心律
失常, 用肾上腺皮质类固醇, 促胎肺成
熟, 防治肺玻璃样变等 。
妊娠期合理用药问题
? 妊娠早期用药
? 中期和晚期妊娠用药问题
? 妊娠期用药原则
妊娠早期用药
? 着床前期虽对药物高度敏感,但如受到
药物损害严重,可造成极早期的流产,
不必过分忧虑。
? 在受孕后的 3~12周左右,是胚胎、胎儿
各器官处于高度分化、迅速发育阶段,
此期用药可能导致某些系统和器官畸形。
? 妊娠 12周内是药物致畸最敏感的时期。
故此期用药应特别慎重。
用药与致畸的关系
? 畸形主要发生在器官形成期 妊娠 4个月以
后, 胎儿绝大多数器官已形成, 药物致畸的敏
感性降低;
? 对尚未分化完全的器官 (如生殖系统 )仍有可能
受损;
? 神经系统在整个妊娠期间持续分化, 发育, 故
药物的影响一直存在 。
? 有些药物对胎儿的致畸作用, 不表现在新生儿
期, 而是在若干年后才显示出来 。 如孕妇服用
乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌 。
药物致畸性的评定
? 经临床实践证明有致畸作用的药物,
? 乙醇;
? 抗肿瘤药物 如白消安, 苯丁酸氮芥, 氮芥, 环
磷酰胺, 甲氨蝶呤, 氟尿嘧啶, 硫嘌呤, 溶癌灵
等 。
? 抗生素 青霉胺, 四环素, 氯霉素等 。
? 性甾体激素 如乙烯雌酚, 氯米芬等 。
? 戊酸钠, 三甲双酮, 苯妥英钠, 沙立度胺 (反应
停 )及香豆素类, (如华法林 )。
药物对胎儿危害的分类标准
美国 FDA于 1979年,根据动物实验和临床
实践经验及对胎儿的不良影响,将药物分
为 A,B,C,D,X五类。
? A类:动物实验和临床观察未见对胎儿有
损害, 是最安全的一类, 如青霉素钠 。
? B类:动物实验显示对胎仔有危害, 但临
床研究未能证实或无临床验证资料 。 多种
临床常用药属此类, 如红霉素, 磺胺类,
地高辛, 氯苯那敏等 。
药物对胎儿危害的分类标准
药物对胎儿危害的分类标准
? C类:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚
胎的作用, 但在人类缺乏研究资料证实 。 如
硫酸庆大霉素, 氯霉素, 盐酸异丙嗪等 。
? D类:临床有资料表明对胎儿有危害, 但治疗
孕妇疾病的疗效肯定, 又无代替药物, 权衡
利弊后再应用, 如抗惊厥药苯妥英钠, 链霉
素等 。
? X类:证实对胎儿有危害, 妊娠期禁用的药物 。
妊娠期用药原则
单药有效的避免联合用药
有疗效肯定的老药避免用尚难确定对
胎儿有无不良影响的新药;
小剂量有效的避免用大剂量。
早孕期间避免使用 C类,D类药物。
若病情急需,要使用肯定对胎儿有危
害的药物,则应终止妊娠。
妊娠期常用药物
? 抗感染药物
? 强心和抗心律失常药
? 抗高血压药
? 抗惊厥药
? 平喘药
? 降血糖药
? 止吐药
? 肾上腺皮质激素
? 性激素类药
抗感染药物
? 抗生素
? 抗真菌药
? 抗寄生虫病药
? 抗病毒药
抗生素
大部分的抗生素属于 A类或 B类,
对胚胎、胎儿的危害小,可安全
应用 。
? 链霉素, 庆大霉素和卡那霉素对听神经有
损害;
? 氯霉素可导致, 灰婴综合征, ;
? 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓;
? 呋喃妥因可能导致溶血;
? 磺胺类药物致核黄疸 。
? 这些药物妊娠期不宜应用 。
以下抗生素须引起足够重视
? 应用克霉唑, 制霉菌素未见对胎儿
有影响 。
? 灰黄霉素可致连体双胎;
? 酮康唑可对动物致畸, 如孕妇确有
应用指征, 需衡量利弊 。
? 酮康唑可分泌到乳汁, 增加新生儿
核黄疸的机率 。
抗真菌药
? 滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争
议。甲硝唑在动物有致畸作用,但临床
未得到证实,孕早期不用为宜,孕中、
晚期可选用。
? 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用;
? 氯喹的安全性相对较大,在疟疾高发区
使用,利大于弊。
抗寄生虫病药
强心和抗心律失常药
?大多数对胎儿是安全的,常用的洋地
黄制剂,能迅速经胎盘进入胎儿体内,
尚未见有对胎儿不良影响的报道。
?近年用地高辛及抗心律失常药物如奎
尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动
过速、心律失常,并取得疗效。
抗高血压药
?普萘洛尔治疗妊娠期心动过速,迄今无致
畸的报道;
?中枢性抗高血压药如甲基多巴,可乐定等
列为 C类药,孕期慎用;
?硝苯地平及肼屈嗪也属 C类药物;
?不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺
普利既是第一线降压药,也是治疗心衰的
一线药物,必要时孕期可慎用。
抗惊厥药
常用的水合氯醛, 未发现不良作用;
适量应用硫酸镁治疗妊高症;
临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠,
使用时要权衡利弊:
一方面实验室及临床资料均证明, 长
期用药可致畸, 分娩过程应用对新生
儿有不同程度的抑制作用;
另一方面应用此药抗惊厥可获得显著
疗效 。
平喘药
? 氨茶碱治疗哮喘, 临床常用, 但应注
意剂量和用药时间, 属 C类药;
? 近年应用 β拟交感药如特布他林, 疗效
较满意, 对胎儿相对安全, 属 B类药 。
? 当急性发作哮喘时, 可皮下注射肾上
腺素, 但要及时停药, 不可长期应用 。
降血糖药
? 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡
率由 60% 下降至 3% 。
? 药物治疗时, 甲苯磺丁脲有致畸作用的报
道, 苯乙双胍可使新生儿黄疸加重, 均属 D
类药;
? 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用 。
? 胰岛素为 B类药, 安全性大, 不能通过胎盘,
动物试验无致畸作用, 是目前最常用的降
血糖药 。
止吐药
早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗;
偶而短期应用危害不大,但要选择
用药;
D类药禁用,C类药应慎用,可选
用 B类药美克洛嗪和塞克利嗪。
肾上腺皮质激素
孕妇可选用 B类药泼尼松、泼
尼松龙;
地塞米松被列为 C类。
性激素类药
? 妊娠期雄性激素和女性激素均应不用, 因
可引起男婴女性化, 女婴男性化;
? 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴
道腺癌, 透明细胞癌的发生 。
? 习惯性流产确定是孕酮不足引起者, 应用
天然的孕激素黄体酮 。 不宜大剂量, 长时
间使用 。
分娩期临床用药
? 产程中镇痛药、麻醉药的应用
? 子宫收缩药和子宫收缩抑制药的应用
? 防治子痫抽搐药物
哺乳期临床合理用药
母乳喂养有利于乳儿的生长发育, 可
增进母婴感情;
相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿
吸收, 有些药物可影响乳汁的分泌和
排泄 。
? 一是药物分布到乳汁中的数量;
? 二是新生儿能从母乳中摄人药物的量 。
药物从母乳进入新生儿体内
的数量,与两方面因素有关
? 新生儿血浆白蛋白含量少, 与药物结合的能力
差, 新生儿肝功能尚未健全, 葡萄糖醛酸转移
酶活性低, 使新生儿对多种药物的代谢, 消除
能力低, 易致药物中毒 。
? 哺乳期忌用药有抗肿瘤药, 锂制剂, 抗甲状腺
药及喹诺酮类;
? 应用甲硝唑及放射性药物时, 应暂停哺乳 。
? 哺乳期允许应用的药物, 也应掌握适应证, 适
时适量应用 。
哺乳期临床合理用药
The end