第三十三章
抗恶性肿瘤药的临床应用
概述
? 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多
发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，
每年全世界约有 700万人死于癌症，约占总死
亡人数的四分之一。
?恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的
问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之
一。
? 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的
病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的
恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶
变的结果。
?与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性
两大类。
? 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包
括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；
? 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及
DNA损伤修复能力等。
?目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍
为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结
合的综合治疗。
?手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，
目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。
?化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。
恶性肿瘤细胞的特点
? 增殖失控
? 侵略性生长
? 转移
肿瘤：三种细胞
?分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）
? 增殖细胞群
? 生长比率
?处于 G0期的细胞：复发根源
?无分裂增殖能力的细胞：无害
?增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。
?生长比率 growth fraction,GF，处于按指数进
行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比
率。 GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早
期肿瘤 F值大。
?大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速
分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑
制生长，导致不育，脱发，或致畸。
Synthesis of
components for
Mitosis
Synthesis of
components for
DNA synthesis Cells in this phase are not dividing but can re-
enter the cell cycle
The cell cycle
S
G2
M
G1
G0
抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响
根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤
药物分为两大类：
?周期非特异性药物（ cell cycle non-specific drugs）
?周期特异性药物（ cell cycle specific drugs）
周期非特异性药物（ cell cycle non-specific drugs）
? 直接破坏 DNA结构以及影响其复制或转录功
能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配
合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至
包括 G0期细胞。
?此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能
迅速杀死肿瘤细胞,
?剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限
度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。
周期特异性药物（ cell cycle specific drugs）
?仅对增殖周期中的某些时相敏感、对 G0期细胞
不敏感的药物。如作用于 S期的抗代谢药物、
作用于 M期细胞的长春碱类药物等。
?此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一
定时间才能发挥其杀伤作用。
?剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似
于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。
常用抗肿瘤药的作用与应用特点 （ I）
?干扰核酸代谢的药物,S期
? 抗叶酸类,甲氨喋呤 ；
? 抗嘌呤类,6-MP；
? 抗嘧啶类,5-FU；
? 核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲 ；
? DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷 ；
甲氨蝶呤（ methotrexate,MTX ）
?药理作用：
? 又名氨甲蝶呤（ amethopterin）,化学结构与叶酸相似，抑
制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
? 细胞周期主要作用于 S期。
? 亦可抑制 RNA和蛋白质的合成，延缓 G1-S期，将细胞阻滞
于 G1期，因而作用有自限性。
? 不易通过血脑屏障。
? 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
?临床应用：
?急性白血病,0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药
?绒癌、恶性葡萄胎,10-30mg/日 × 5日，口服或肌注
?骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：
?头颈部肿瘤：大剂量（ 3-15g/m2）静注,q6h× 3日，加
用醛氢叶酸（救援疗法）
?其他：鞘内注射
?不良反应：
?消化道症状
?骨髓抑制
?肝、肾功能损害
?生殖功能减退（少数）
?色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）
?局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
?是腺嘌呤 6位上的 -NH2被 -SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。
?在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，
阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍
DNA合成。
?对 S期有效。
?对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。
?大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。
?不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄
疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。
6-巯嘌呤（ 6-mercaptopurine,6-MP）
? 药理作用：
? S期特异性抗嘧啶药。
? 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （ 5F-dUMP），
抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸
（ dUMP） 甲基化生成脱氧胸苷酸（ dTMP ）,从而影响
DNA合成，造成细胞死亡；
? 5-FU在体内转化为 5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入 RNA中，
干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。
5-氟尿嘧啶（ 5-FU）
?临床应用及不良反应：
?对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较
好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有
效。
?不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓
抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉
内膜炎。偶见肝、肾功能损害。
羟基脲（ hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）
?抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而
抑制 DNA的合成。
?它能选择性地作用于 S期细胞。
?对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。
?对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。
?常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
?不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，
孕妇忌用。肾功能不良者慎用。
阿糖胞苷（ cytarabine,AraC）
? 抑制 DNA多聚酶，阻止 DNA合成；或掺入 DNA中，干扰
复制；还可掺入 RNA中，干扰其功能
? 作用于 S期，还可延缓 G1期细胞进入 S期。
? 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，
迅速由尿排出。
? 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独
应用疗效不满意。
? 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应
几种药物阻断 DNA合成作用环节
MTX：甲氨蝶呤； 6-MP,6-巯嘌呤； 5-FU,5-氟尿嘧啶；
HU：羟基脲； 6-TG,6-硫鸟嘌呤； Ara-C：阿糖胞苷
?直接影响和破坏 DNA结构和功能的药物
? 烷化剂,氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；
? 顺铂
? 抗生素类,丝裂霉素；博来霉素；
? 喜树碱类,
常用抗肿瘤药的作用与应用特点 （ II）
?药理作用：
? 在体外无活性。
? 在体内经肝细胞色素 P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰
胺（ aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效
的磷酰胺氮芥（ phosphamide mustard），才与 DNA发生
烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。
? 属于周期非特异性药物。
? 还有免疫抑制作用。
环磷酰胺（ cyclophosphamide,endoxan,
cytoxan,CTX）
?药动学：
?口服吸收良好,1h后血中药物达峰浓度，
17%～ 31%的药物以原形由粪排出。
?30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。
?静脉注射 6～ 8mg/kg后，血浆 t1/2约为 6.5h。
?在肝及肝癌组织中分布较多。
? 临床应用：
? 对恶性淋巴瘤疗效显著。
? 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢
癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一
定疗效。
顺铂（顺氯氨铂,cisplatin,DDP）
? 与 DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制 DNA功能。
? 为周期非特异性药物。
? 对睾丸肿瘤与 BLM及长春碱联合化疗，可以根治。
? 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。
? 主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还
能致听力减退及神经症状。
丝裂霉素 C（ mitomycin C,MMC）
? 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作
用。
? 能与 DNA的双链交叉联结。可抑制 DNA复制，也能使
部分 DNA断裂。
? 属周期非特异性药物。
? 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴
瘤等。
? 不良反应：骨髓抑制、消化道反应。
博来霉素（平阳霉素,bleomycin,BLM）
? 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使
DNA单链断裂,阻止 DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。
? 属周期非特异性药物，作用于 G2及 M期，并延缓 S/G2边
界期及 G2期时间。
? 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外
阴、宫颈等）。
? 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用
于淋巴瘤的联合治疗。
喜树碱类
? 喜树碱（ camptothecine）和羟喜树碱（ hydroxy
camptothecine）
? 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药
能干扰 DNA拓扑异构酶 Ⅰ (topoisomerase Ⅰ )，破坏 DNA
结构，并抑制 DNA的合成。
? 为周期特异性药物，主要作用于 S期，并延缓 G2期向 M
期转变。
? 喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、
慢性粒细胞白血病等。
? 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。
? 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿,
少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。
?抑制蛋白质合成的药物
?干扰氨基酸供应的药物,L-门冬酰胺酶 ；
?干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉酯碱 ；
?影响转录的药物,阿霉素等
常用抗肿瘤药的作用与应用特点 （ III）
L-门冬酰胺酶（ L-asparaginase,ASP）
? L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合
成，需从细胞外摄取。
? L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺
乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰
胺，受影响较少。
? 主要用于急性淋巴细胞白血病。
? 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起
血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。
? 从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。
? 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋
白体分解，释出新生肽链，但对 mRNA或 tRNA与核蛋
白体的结合并无阻抑作用。
? 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血
病也有效。只作缓慢静脉滴注用。
? 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、
心肌缺血等。
三尖杉酯碱（ harringtonine）
? 能嵌入 DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制 RNA合
成，也阻止 DNA复制。属周期非特异性药物。
? 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，
如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃
癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。
? 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，
早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害
或心力衰竭。应将总量限制在 550mg/m2以下。
阿霉素（多柔比星,doxorubicin,
adriamycin,ADM）
?周期非特异性药物。
?插入 DNA中相邻的鸟嘌呤 -胞嘧啶 G=C碱基对
之间，妨碍 RNA聚合酶沿前 DNA分子前进
阻碍 RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止
RNA特别是 mRNA和蛋白质的合成。
?G1前期正是合成新的 mRNA的时期，故最敏感。
放线菌素 D（ dactinomycin,DACT）
?影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物
?长春碱类
?鬼臼毒素类
常用抗肿瘤药的作用与应用特点（ IV）
长春碱类
? 主要有长春碱（ vinblastin,VLB）及长春新碱
（ vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（ Vinca
roseal）植物所含的生物碱。
? 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作
用,VLB较 VCR强，但后者的作用不可逆。
? 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，
从而影响微管装配和纺锤丝的形成。
? 是作用于 M期的药物。
? VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。
? VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，
常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并
常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。
? VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、
恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓
性静脉炎。
? VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、
趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。
鬼臼毒素类
? 鬼臼毒素（ podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼
（ Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合
成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙,etoposid,
vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破
坏纺锤丝的形成。但 VP-16则不同，它能干扰 DNA拓
朴异构酶，阻止 DNA复制。 VP-16单用虽也有效，但
临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良
好效果。同类药鬼臼噻吩甙（ VM-26）治疗脑瘤有效。
不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。
嘌呤合成 嘧啶合成
核糖核苷酸
脱氧核糖核苷酸
DNA
RNA
tRNA,mRNA,rRNA
蛋白质
酶 微管
6-MT：
抑制嘌呤合成；
抑制核苷酸转化
MTX:
抑制嘌呤合成；
抑制 dTMP合成
Ara-C：
抑制 DNA多聚酶；
抑制 RNA功能
门冬酰胺酶：
门冬酰胺脱氨基；
抑制蛋白质合成
5-FU：
抑制 dTMP合成
博来霉素：破坏DNA，阻止修复
烷化剂、丝裂霉
素、顺铂：
与 DNA交叉联结
长春碱：
抑制微管的功能
放线菌素 -D：
插入 DNA；
抑制 RNA合成
阿霉素、依托泊苷：
抑制 DNA拓朴酶 II；
抑制 RNA合成
F
FH 2
D H F R
FH 4
FH 4 + 一碳单位
d U M Pd T M P
脱氧胸苷酸合成酶
叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成
DHFR：二氢叶酸还原酶
MTX
5-FU
? 目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得
到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿
瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生
耐药性等缺点。
? 近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论
指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗
的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及
耐药性的发生。
肿瘤生物治疗
? 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成
药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成
的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶
抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。
? 利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤
抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研
究亦在进行中。
? 以周期素、端粒酶,Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶
点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。
肿瘤生物治疗主要策略：
? 增强机体抗肿瘤免疫；
? 诱导肿瘤细胞凋亡；
? 抑制肿瘤血管的形成；
? 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速
损伤的恢复。
? 单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗
产业化开发的热点。 1997年美国上市的利妥昔单抗
（ rituximab） 为重组嵌合抗 CD20单克隆抗体，用于治
疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。
? 2003年治疗用单抗的销售总额已超过 52亿美元 ;
? 2006年预计 50~60个治疗性单抗上市 ;
? 2010年预计单抗销售额 200亿美元 ;
? 美国已占全球单抗市场 90%— 一支独秀 ;
? 完全人源化单抗现有多个处于临床前阶段。
单抗药物类别
? 抗肿瘤单抗
? 拮抗血管生成单抗 — Avastin（ 2004年）
? 抗肿瘤单抗偶联物
? 抗生素与单抗偶联 — Mylolarg（ 2001年）
?内皮因子（ Endoglin）：
? 膜结合性糖蛋白；
? 肿瘤组织边缘血管，尤其是新生血管内皮细胞高
表达。
近年来单抗药物研究具有以下特点：
第一、寻找新的分子靶点
?目前人源化单抗的产业化技术已较为成熟。
? 转基因小鼠产生人源化单抗（ 1997年）；
? 核糖体展示技术（ 1999年） ;
? 噬菌体表达系统；
第二、抗体的人源化
第三、偶联物分子的小型化
?研制小型化单抗药物对提高药物疗效有重要意
义。通过酶切方法获得的 Fab片断，其分子量相
当于完整单抗的 1/3，而通过基因工程技术制备的
单链单抗 ScFv,相当于完整单抗的 1/6。例如单抗
Fab片段与平阳霉素构成的偶联物有显著抑制肿
瘤生长和转移的作用。
?近年发现抗肿瘤抗生素 Calicheamicin对肿瘤细胞的杀伤
活性比阿霉素强 1000倍。
?Calicheamicin与单抗构成的偶联物对多种肿瘤有良好疗
效。
?2000年美国 FDA批准用于治疗免疫髓性白血病的
Mylotarg就是单抗与 Calicheamicin的偶联物。
第四、单抗药物的高效化
第五、双特异性抗体以激活宿主效应细胞
?双特异性抗体的理想目标是当细胞毒性效应细胞接近
肿瘤细胞时增强抗体介导的肿瘤杀伤功能，是改善抗体
治疗效果的又一发展方向。
?该抗体的特异性一方面是针对肿瘤细胞，另一方面是针
对宿主细胞上的某些受体。理论上，使用双特异性抗体
可征募众多效应细胞 。
第六、改变某些氨基酸以增加单抗的亲和力
?定向诱变可变区的特定氨基酸，可以提高抗体的亲和
力，这可通过分子遗传手段结合噬菌体展示文库来实现。
先创建一个突变体文库，分离对特定抗原具有最高亲和
力的噬菌体。
?这种方法一般需耗时 4~6个月，抗体的亲和力可提高约
50倍左右。当然抗体亲和力太高，抗体易聚体在肿瘤组
织外周，反而影响活性。
第七、抗体导向的酶活化前体药物技术
?前体药物（ Pro— drug） 是指该药物无治疗活性或仅有较低
活性，需在体内经过代谢转化为活性型才可显示药物活性。
?其优点是可降低毒性和延长药物体内的作用时间。在单抗
治疗中运用此策略是将单抗与特定的酶进行连接，先注入
单抗一酶偶联物，间隔一定时间后再注入前体药物，使其
在靶部位活化以杀伤肿瘤细胞。
?现已有单抗碱性 — 磷酸酶偶联物合并磷酸丝裂霉素，单
抗 — 胞嘧啶脱氨酶偶联物合并 5— Fu； 在临床试验中取得了
较好效果。
肿瘤治疗性疫苗
具有良好前景，目前研究主要集中在：
? 对肿瘤免疫原的研究，包括寻找新的肿瘤特异性抗原，
以及利用基因工程方法制备或改构某些肿瘤抗原。以达
到激活免疫效应细胞。
? 应用细胞因子作为疫苗佐剂可明显增加疫苗的治疗效果，
如,GM－ CSF,CD40L作佐剂，可活化 CTL细胞。
? 树突状细胞（ DC） 在肿瘤疫苗诱发机体免疫反应过
程中发挥关键性作用。因此用抗原改敏的 DC治疗肿
瘤被认为最具有发展前景。
? 基因工程亚单位疫苗、抗原表位的选择是新型肿瘤疫
苗设计的关键。
? 肿瘤疫苗主要以诱导细胞（ Ci） 为主；因此 T细胞表
位预测分析在疫苗设计中显得尤为重要。
? 肿瘤的异质性及肿瘤抗原的多样性，使相关抗原的
特异性不高，免疫原性不强；
? 用免疫缺陷的裸鼠建立的异体人类肿瘤模型用于肿
瘤药物筛选（包括疫苗）。
DC疫苗
? 肿瘤抗原肽或蛋白体外致敏 DC
? 可产生保护性抗肿瘤 T细胞介导的免疫，并引起肿
瘤消退，如 PSM— P2肽致敏 DC用于 37例前列腺癌治
疗,30%明显好转。
? 细胞溶解物致敏 DC
? 由于肿瘤抗原不清，采用全血细胞溶解物致敏 DC，
可以诱发广泛的 T细胞反应。
? 此法最大的缺点是：细胞提取物中含有自身抗原，
可诱发自身免疫反应。
? DC与肿瘤细胞融合
? 采用电穿孔法将 DC与肿瘤细胞融合，保留了 DC的生
物学特征，可以诱导 T细胞对该肿瘤的细胞毒性作用。
? 目前该方法用于个体化治疗，将肿瘤病人的肿瘤细胞
与脐血干细胞来源的 DC融合后回输给肿瘤病人体内，
具有明显的抗肿瘤效应，临床有效率可达 70%以上。
? 细胞因子基因或肿瘤抗原基因修饰 DC
? 如将 IL— 18,IL— 12基因转染 DC,可明显增加特异性
T细胞数量。
? 用肿瘤相关抗原（ TAA） 基因修饰 DC,导致 T细胞活
化，其诱导的抗肿瘤免疫反应效果优于抗原肽致敏的
DC疫苗。
? DC永生化技术
? 目前 DC回输疗法已经试用于临床，并取得了其它方法
无可比拟的疗效，在国外正用于各种肿瘤，但作为治
疗手段有一重要难题 —— 如何大量扩增及保存 DC。
? DC永生化技术, 转染癌基因 —— myc基因
转染病毒基因 —— HPV E7基因
肿瘤治疗性疫苗
? 上市产品：黑色素疫苗（ Corixa公司，加拿大）。
? 临床 Ⅲ 期,IMC— BEC2（ Imclone公司），用于肺癌。
? 临床 Ⅰ 期：
? HER/Neu基因蛋白疫苗（ Corixa公司）用于乳腺癌
（ 2003年 6月）；
? 质粒 DNA疫苗（ Corixa公司），用于肺癌。
目前肿瘤治疗性疫苗还有诸多问题有待于解决，
主要表现在以下几个方面：
? 第一，众多实体肿瘤缺乏特异性抗原，尽管目前已
在实体肿瘤中发现了 500多种肿瘤抗原，但只有少数
抗原较为特异，且这些抗原免疫原性较弱。在近几
年的研究中发现：仅激活 CD8+ T细胞不足以产生有
效的细胞免疫，同时需要 CD4+ T细胞参与。而目前
的疫苗缺乏这种设计。
? 第二、疫苗缺乏有效的抗原递呈。现有的疫苗在此
环节上存在两个严重问题：一是进入的大部分疫苗
与 APC不能充分接触难以实现抗原递呈；二是即使
有少量疫苗被 APC捕获，也因抗原表达量甚微难以
发挥有效的抗原递呈。
? 第三、如何打破机体免疫耐受。肿瘤细胞通过下调
Fas的表达来逃避 Fas介导的细胞凋亡。尽管目前通
过采用共刺激分子修饰的疫苗有可能打破机体对肿
瘤的免疫耐受，但目前尚缺乏有效的实验数据。
新的肿瘤靶基因
? 针对肿瘤相关抗原的靶向治疗（又称分子靶药物）是
提高肿瘤治疗效果的重要途径。
? 随着分子生物学的发展，肿瘤新靶基因被不断发现。
? 生存素（ Survivin） 是近年来新发现的凋亡蛋白抑制因
子；阻断生存素的活化（如采用反义核酸技术），可
导致肿瘤细胞的凋亡。
? 2002年美国科学家在胚胎干细胞、神经干细胞、多种
人类肿瘤细胞中发现了一种大量存在于细胞核中的蛋
白质（ nucleostemin） 及其基因，该基因位于人类 3号
染色体，表达 550个氨基酸；目前众多的科学家一致认
为该基因亦是某些肿瘤治疗的又一靶基因。
综上所述，疫苗、细胞因子、肿瘤血管生成抑制剂及单
克隆抗体已成为肿瘤治疗的有效方法。它们均涉及到生
物医药的重要领域－蛋白质表达与纯化技术，这正是生
物医药产业化开发的关键所在。
抗肿瘤药物的应用原则
? 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有 3个原
则：
? 联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒
性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有
同时应用的联合疗法。
? 大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间
隔给药。
? 药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。
?另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，
抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：
? 增长缓慢的实体瘤，其 G0期细胞较多，一般先用周期
非特异性药物，杀灭增殖期及部分 G0期细胞，使瘤体
缩小而驱动 G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异
性药物杀死之。
? 对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭 S期或
M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物
杀灭其他各期细胞。待 G0期细胞进入增殖周期时，可
重复上述疗程。
? 此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作
用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打
击各期细胞的效果。
? 从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿
瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合
用。
? 从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而
泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，
可合用以降低毒性并提高疗效。
? 从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、
环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶
呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。
抗恶性肿瘤药的临床应用
概述
? 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多
发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，
每年全世界约有 700万人死于癌症，约占总死
亡人数的四分之一。
?恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的
问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之
一。
? 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的
病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的
恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶
变的结果。
?与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性
两大类。
? 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包
括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；
? 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及
DNA损伤修复能力等。
?目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍
为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结
合的综合治疗。
?手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，
目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。
?化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。
恶性肿瘤细胞的特点
? 增殖失控
? 侵略性生长
? 转移
肿瘤：三种细胞
?分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）
? 增殖细胞群
? 生长比率
?处于 G0期的细胞：复发根源
?无分裂增殖能力的细胞：无害
?增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。
?生长比率 growth fraction,GF，处于按指数进
行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比
率。 GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早
期肿瘤 F值大。
?大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速
分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑
制生长，导致不育，脱发，或致畸。
Synthesis of
components for
Mitosis
Synthesis of
components for
DNA synthesis Cells in this phase are not dividing but can re-
enter the cell cycle
The cell cycle
S
G2
M
G1
G0
抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响
根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤
药物分为两大类：
?周期非特异性药物（ cell cycle non-specific drugs）
?周期特异性药物（ cell cycle specific drugs）
周期非特异性药物（ cell cycle non-specific drugs）
? 直接破坏 DNA结构以及影响其复制或转录功
能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配
合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至
包括 G0期细胞。
?此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能
迅速杀死肿瘤细胞,
?剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限
度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。
周期特异性药物（ cell cycle specific drugs）
?仅对增殖周期中的某些时相敏感、对 G0期细胞
不敏感的药物。如作用于 S期的抗代谢药物、
作用于 M期细胞的长春碱类药物等。
?此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一
定时间才能发挥其杀伤作用。
?剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似
于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。
常用抗肿瘤药的作用与应用特点 （ I）
?干扰核酸代谢的药物,S期
? 抗叶酸类,甲氨喋呤 ；
? 抗嘌呤类,6-MP；
? 抗嘧啶类,5-FU；
? 核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲 ；
? DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷 ；
甲氨蝶呤（ methotrexate,MTX ）
?药理作用：
? 又名氨甲蝶呤（ amethopterin）,化学结构与叶酸相似，抑
制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
? 细胞周期主要作用于 S期。
? 亦可抑制 RNA和蛋白质的合成，延缓 G1-S期，将细胞阻滞
于 G1期，因而作用有自限性。
? 不易通过血脑屏障。
? 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
?临床应用：
?急性白血病,0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药
?绒癌、恶性葡萄胎,10-30mg/日 × 5日，口服或肌注
?骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：
?头颈部肿瘤：大剂量（ 3-15g/m2）静注,q6h× 3日，加
用醛氢叶酸（救援疗法）
?其他：鞘内注射
?不良反应：
?消化道症状
?骨髓抑制
?肝、肾功能损害
?生殖功能减退（少数）
?色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）
?局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
?是腺嘌呤 6位上的 -NH2被 -SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。
?在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，
阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍
DNA合成。
?对 S期有效。
?对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。
?大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。
?不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄
疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。
6-巯嘌呤（ 6-mercaptopurine,6-MP）
? 药理作用：
? S期特异性抗嘧啶药。
? 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （ 5F-dUMP），
抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸
（ dUMP） 甲基化生成脱氧胸苷酸（ dTMP ）,从而影响
DNA合成，造成细胞死亡；
? 5-FU在体内转化为 5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入 RNA中，
干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。
5-氟尿嘧啶（ 5-FU）
?临床应用及不良反应：
?对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较
好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有
效。
?不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓
抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉
内膜炎。偶见肝、肾功能损害。
羟基脲（ hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）
?抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而
抑制 DNA的合成。
?它能选择性地作用于 S期细胞。
?对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。
?对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。
?常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
?不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，
孕妇忌用。肾功能不良者慎用。
阿糖胞苷（ cytarabine,AraC）
? 抑制 DNA多聚酶，阻止 DNA合成；或掺入 DNA中，干扰
复制；还可掺入 RNA中，干扰其功能
? 作用于 S期，还可延缓 G1期细胞进入 S期。
? 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，
迅速由尿排出。
? 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独
应用疗效不满意。
? 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应
几种药物阻断 DNA合成作用环节
MTX：甲氨蝶呤； 6-MP,6-巯嘌呤； 5-FU,5-氟尿嘧啶；
HU：羟基脲； 6-TG,6-硫鸟嘌呤； Ara-C：阿糖胞苷
?直接影响和破坏 DNA结构和功能的药物
? 烷化剂,氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；
? 顺铂
? 抗生素类,丝裂霉素；博来霉素；
? 喜树碱类,
常用抗肿瘤药的作用与应用特点 （ II）
?药理作用：
? 在体外无活性。
? 在体内经肝细胞色素 P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰
胺（ aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效
的磷酰胺氮芥（ phosphamide mustard），才与 DNA发生
烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。
? 属于周期非特异性药物。
? 还有免疫抑制作用。
环磷酰胺（ cyclophosphamide,endoxan,
cytoxan,CTX）
?药动学：
?口服吸收良好,1h后血中药物达峰浓度，
17%～ 31%的药物以原形由粪排出。
?30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。
?静脉注射 6～ 8mg/kg后，血浆 t1/2约为 6.5h。
?在肝及肝癌组织中分布较多。
? 临床应用：
? 对恶性淋巴瘤疗效显著。
? 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢
癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一
定疗效。
顺铂（顺氯氨铂,cisplatin,DDP）
? 与 DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制 DNA功能。
? 为周期非特异性药物。
? 对睾丸肿瘤与 BLM及长春碱联合化疗，可以根治。
? 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。
? 主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还
能致听力减退及神经症状。
丝裂霉素 C（ mitomycin C,MMC）
? 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作
用。
? 能与 DNA的双链交叉联结。可抑制 DNA复制，也能使
部分 DNA断裂。
? 属周期非特异性药物。
? 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴
瘤等。
? 不良反应：骨髓抑制、消化道反应。
博来霉素（平阳霉素,bleomycin,BLM）
? 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使
DNA单链断裂,阻止 DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。
? 属周期非特异性药物，作用于 G2及 M期，并延缓 S/G2边
界期及 G2期时间。
? 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外
阴、宫颈等）。
? 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用
于淋巴瘤的联合治疗。
喜树碱类
? 喜树碱（ camptothecine）和羟喜树碱（ hydroxy
camptothecine）
? 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药
能干扰 DNA拓扑异构酶 Ⅰ (topoisomerase Ⅰ )，破坏 DNA
结构，并抑制 DNA的合成。
? 为周期特异性药物，主要作用于 S期，并延缓 G2期向 M
期转变。
? 喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、
慢性粒细胞白血病等。
? 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。
? 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿,
少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。
?抑制蛋白质合成的药物
?干扰氨基酸供应的药物,L-门冬酰胺酶 ；
?干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉酯碱 ；
?影响转录的药物,阿霉素等
常用抗肿瘤药的作用与应用特点 （ III）
L-门冬酰胺酶（ L-asparaginase,ASP）
? L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合
成，需从细胞外摄取。
? L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺
乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰
胺，受影响较少。
? 主要用于急性淋巴细胞白血病。
? 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起
血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。
? 从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。
? 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋
白体分解，释出新生肽链，但对 mRNA或 tRNA与核蛋
白体的结合并无阻抑作用。
? 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血
病也有效。只作缓慢静脉滴注用。
? 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、
心肌缺血等。
三尖杉酯碱（ harringtonine）
? 能嵌入 DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制 RNA合
成，也阻止 DNA复制。属周期非特异性药物。
? 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，
如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃
癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。
? 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，
早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害
或心力衰竭。应将总量限制在 550mg/m2以下。
阿霉素（多柔比星,doxorubicin,
adriamycin,ADM）
?周期非特异性药物。
?插入 DNA中相邻的鸟嘌呤 -胞嘧啶 G=C碱基对
之间，妨碍 RNA聚合酶沿前 DNA分子前进
阻碍 RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止
RNA特别是 mRNA和蛋白质的合成。
?G1前期正是合成新的 mRNA的时期，故最敏感。
放线菌素 D（ dactinomycin,DACT）
?影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物
?长春碱类
?鬼臼毒素类
常用抗肿瘤药的作用与应用特点（ IV）
长春碱类
? 主要有长春碱（ vinblastin,VLB）及长春新碱
（ vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（ Vinca
roseal）植物所含的生物碱。
? 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作
用,VLB较 VCR强，但后者的作用不可逆。
? 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，
从而影响微管装配和纺锤丝的形成。
? 是作用于 M期的药物。
? VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。
? VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，
常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并
常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。
? VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、
恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓
性静脉炎。
? VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、
趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。
鬼臼毒素类
? 鬼臼毒素（ podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼
（ Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合
成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙,etoposid,
vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破
坏纺锤丝的形成。但 VP-16则不同，它能干扰 DNA拓
朴异构酶，阻止 DNA复制。 VP-16单用虽也有效，但
临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良
好效果。同类药鬼臼噻吩甙（ VM-26）治疗脑瘤有效。
不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。
嘌呤合成 嘧啶合成
核糖核苷酸
脱氧核糖核苷酸
DNA
RNA
tRNA,mRNA,rRNA
蛋白质
酶 微管
6-MT：
抑制嘌呤合成；
抑制核苷酸转化
MTX:
抑制嘌呤合成；
抑制 dTMP合成
Ara-C：
抑制 DNA多聚酶；
抑制 RNA功能
门冬酰胺酶：
门冬酰胺脱氨基；
抑制蛋白质合成
5-FU：
抑制 dTMP合成
博来霉素：破坏DNA，阻止修复
烷化剂、丝裂霉
素、顺铂：
与 DNA交叉联结
长春碱：
抑制微管的功能
放线菌素 -D：
插入 DNA；
抑制 RNA合成
阿霉素、依托泊苷：
抑制 DNA拓朴酶 II；
抑制 RNA合成
F
FH 2
D H F R
FH 4
FH 4 + 一碳单位
d U M Pd T M P
脱氧胸苷酸合成酶
叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成
DHFR：二氢叶酸还原酶
MTX
5-FU
? 目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得
到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿
瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生
耐药性等缺点。
? 近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论
指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗
的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及
耐药性的发生。
肿瘤生物治疗
? 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成
药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成
的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶
抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。
? 利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤
抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研
究亦在进行中。
? 以周期素、端粒酶,Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶
点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。
肿瘤生物治疗主要策略：
? 增强机体抗肿瘤免疫；
? 诱导肿瘤细胞凋亡；
? 抑制肿瘤血管的形成；
? 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速
损伤的恢复。
? 单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗
产业化开发的热点。 1997年美国上市的利妥昔单抗
（ rituximab） 为重组嵌合抗 CD20单克隆抗体，用于治
疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。
? 2003年治疗用单抗的销售总额已超过 52亿美元 ;
? 2006年预计 50~60个治疗性单抗上市 ;
? 2010年预计单抗销售额 200亿美元 ;
? 美国已占全球单抗市场 90%— 一支独秀 ;
? 完全人源化单抗现有多个处于临床前阶段。
单抗药物类别
? 抗肿瘤单抗
? 拮抗血管生成单抗 — Avastin（ 2004年）
? 抗肿瘤单抗偶联物
? 抗生素与单抗偶联 — Mylolarg（ 2001年）
?内皮因子（ Endoglin）：
? 膜结合性糖蛋白；
? 肿瘤组织边缘血管，尤其是新生血管内皮细胞高
表达。
近年来单抗药物研究具有以下特点：
第一、寻找新的分子靶点
?目前人源化单抗的产业化技术已较为成熟。
? 转基因小鼠产生人源化单抗（ 1997年）；
? 核糖体展示技术（ 1999年） ;
? 噬菌体表达系统；
第二、抗体的人源化
第三、偶联物分子的小型化
?研制小型化单抗药物对提高药物疗效有重要意
义。通过酶切方法获得的 Fab片断，其分子量相
当于完整单抗的 1/3，而通过基因工程技术制备的
单链单抗 ScFv,相当于完整单抗的 1/6。例如单抗
Fab片段与平阳霉素构成的偶联物有显著抑制肿
瘤生长和转移的作用。
?近年发现抗肿瘤抗生素 Calicheamicin对肿瘤细胞的杀伤
活性比阿霉素强 1000倍。
?Calicheamicin与单抗构成的偶联物对多种肿瘤有良好疗
效。
?2000年美国 FDA批准用于治疗免疫髓性白血病的
Mylotarg就是单抗与 Calicheamicin的偶联物。
第四、单抗药物的高效化
第五、双特异性抗体以激活宿主效应细胞
?双特异性抗体的理想目标是当细胞毒性效应细胞接近
肿瘤细胞时增强抗体介导的肿瘤杀伤功能，是改善抗体
治疗效果的又一发展方向。
?该抗体的特异性一方面是针对肿瘤细胞，另一方面是针
对宿主细胞上的某些受体。理论上，使用双特异性抗体
可征募众多效应细胞 。
第六、改变某些氨基酸以增加单抗的亲和力
?定向诱变可变区的特定氨基酸，可以提高抗体的亲和
力，这可通过分子遗传手段结合噬菌体展示文库来实现。
先创建一个突变体文库，分离对特定抗原具有最高亲和
力的噬菌体。
?这种方法一般需耗时 4~6个月，抗体的亲和力可提高约
50倍左右。当然抗体亲和力太高，抗体易聚体在肿瘤组
织外周，反而影响活性。
第七、抗体导向的酶活化前体药物技术
?前体药物（ Pro— drug） 是指该药物无治疗活性或仅有较低
活性，需在体内经过代谢转化为活性型才可显示药物活性。
?其优点是可降低毒性和延长药物体内的作用时间。在单抗
治疗中运用此策略是将单抗与特定的酶进行连接，先注入
单抗一酶偶联物，间隔一定时间后再注入前体药物，使其
在靶部位活化以杀伤肿瘤细胞。
?现已有单抗碱性 — 磷酸酶偶联物合并磷酸丝裂霉素，单
抗 — 胞嘧啶脱氨酶偶联物合并 5— Fu； 在临床试验中取得了
较好效果。
肿瘤治疗性疫苗
具有良好前景，目前研究主要集中在：
? 对肿瘤免疫原的研究，包括寻找新的肿瘤特异性抗原，
以及利用基因工程方法制备或改构某些肿瘤抗原。以达
到激活免疫效应细胞。
? 应用细胞因子作为疫苗佐剂可明显增加疫苗的治疗效果，
如,GM－ CSF,CD40L作佐剂，可活化 CTL细胞。
? 树突状细胞（ DC） 在肿瘤疫苗诱发机体免疫反应过
程中发挥关键性作用。因此用抗原改敏的 DC治疗肿
瘤被认为最具有发展前景。
? 基因工程亚单位疫苗、抗原表位的选择是新型肿瘤疫
苗设计的关键。
? 肿瘤疫苗主要以诱导细胞（ Ci） 为主；因此 T细胞表
位预测分析在疫苗设计中显得尤为重要。
? 肿瘤的异质性及肿瘤抗原的多样性，使相关抗原的
特异性不高，免疫原性不强；
? 用免疫缺陷的裸鼠建立的异体人类肿瘤模型用于肿
瘤药物筛选（包括疫苗）。
DC疫苗
? 肿瘤抗原肽或蛋白体外致敏 DC
? 可产生保护性抗肿瘤 T细胞介导的免疫，并引起肿
瘤消退，如 PSM— P2肽致敏 DC用于 37例前列腺癌治
疗,30%明显好转。
? 细胞溶解物致敏 DC
? 由于肿瘤抗原不清，采用全血细胞溶解物致敏 DC，
可以诱发广泛的 T细胞反应。
? 此法最大的缺点是：细胞提取物中含有自身抗原，
可诱发自身免疫反应。
? DC与肿瘤细胞融合
? 采用电穿孔法将 DC与肿瘤细胞融合，保留了 DC的生
物学特征，可以诱导 T细胞对该肿瘤的细胞毒性作用。
? 目前该方法用于个体化治疗，将肿瘤病人的肿瘤细胞
与脐血干细胞来源的 DC融合后回输给肿瘤病人体内，
具有明显的抗肿瘤效应，临床有效率可达 70%以上。
? 细胞因子基因或肿瘤抗原基因修饰 DC
? 如将 IL— 18,IL— 12基因转染 DC,可明显增加特异性
T细胞数量。
? 用肿瘤相关抗原（ TAA） 基因修饰 DC,导致 T细胞活
化，其诱导的抗肿瘤免疫反应效果优于抗原肽致敏的
DC疫苗。
? DC永生化技术
? 目前 DC回输疗法已经试用于临床，并取得了其它方法
无可比拟的疗效，在国外正用于各种肿瘤，但作为治
疗手段有一重要难题 —— 如何大量扩增及保存 DC。
? DC永生化技术, 转染癌基因 —— myc基因
转染病毒基因 —— HPV E7基因
肿瘤治疗性疫苗
? 上市产品：黑色素疫苗（ Corixa公司，加拿大）。
? 临床 Ⅲ 期,IMC— BEC2（ Imclone公司），用于肺癌。
? 临床 Ⅰ 期：
? HER/Neu基因蛋白疫苗（ Corixa公司）用于乳腺癌
（ 2003年 6月）；
? 质粒 DNA疫苗（ Corixa公司），用于肺癌。
目前肿瘤治疗性疫苗还有诸多问题有待于解决，
主要表现在以下几个方面：
? 第一，众多实体肿瘤缺乏特异性抗原，尽管目前已
在实体肿瘤中发现了 500多种肿瘤抗原，但只有少数
抗原较为特异，且这些抗原免疫原性较弱。在近几
年的研究中发现：仅激活 CD8+ T细胞不足以产生有
效的细胞免疫，同时需要 CD4+ T细胞参与。而目前
的疫苗缺乏这种设计。
? 第二、疫苗缺乏有效的抗原递呈。现有的疫苗在此
环节上存在两个严重问题：一是进入的大部分疫苗
与 APC不能充分接触难以实现抗原递呈；二是即使
有少量疫苗被 APC捕获，也因抗原表达量甚微难以
发挥有效的抗原递呈。
? 第三、如何打破机体免疫耐受。肿瘤细胞通过下调
Fas的表达来逃避 Fas介导的细胞凋亡。尽管目前通
过采用共刺激分子修饰的疫苗有可能打破机体对肿
瘤的免疫耐受，但目前尚缺乏有效的实验数据。
新的肿瘤靶基因
? 针对肿瘤相关抗原的靶向治疗（又称分子靶药物）是
提高肿瘤治疗效果的重要途径。
? 随着分子生物学的发展，肿瘤新靶基因被不断发现。
? 生存素（ Survivin） 是近年来新发现的凋亡蛋白抑制因
子；阻断生存素的活化（如采用反义核酸技术），可
导致肿瘤细胞的凋亡。
? 2002年美国科学家在胚胎干细胞、神经干细胞、多种
人类肿瘤细胞中发现了一种大量存在于细胞核中的蛋
白质（ nucleostemin） 及其基因，该基因位于人类 3号
染色体，表达 550个氨基酸；目前众多的科学家一致认
为该基因亦是某些肿瘤治疗的又一靶基因。
综上所述，疫苗、细胞因子、肿瘤血管生成抑制剂及单
克隆抗体已成为肿瘤治疗的有效方法。它们均涉及到生
物医药的重要领域－蛋白质表达与纯化技术，这正是生
物医药产业化开发的关键所在。
抗肿瘤药物的应用原则
? 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有 3个原
则：
? 联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒
性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有
同时应用的联合疗法。
? 大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间
隔给药。
? 药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。
?另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，
抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：
? 增长缓慢的实体瘤，其 G0期细胞较多，一般先用周期
非特异性药物，杀灭增殖期及部分 G0期细胞，使瘤体
缩小而驱动 G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异
性药物杀死之。
? 对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭 S期或
M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物
杀灭其他各期细胞。待 G0期细胞进入增殖周期时，可
重复上述疗程。
? 此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作
用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打
击各期细胞的效果。
? 从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿
瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合
用。
? 从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而
泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，
可合用以降低毒性并提高疗效。
? 从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、
环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶
呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。
