第 2章 临床药代动力学
李 俊 教授
? 引言
? 药物的体内过程
? 药代动力学基本原理
? 临床药代动力学研究进展
体内药物浓度随时
间变化的规律
药物在人体内吸
收、分布、代谢、
排泄，应用药代
动力学的原理设
计和完善给药方
案。
引 言
第 1节 概 述
? 药物代谢动力学 (pharmacokinetics),简
称药代动力学，是应用动力学原理与数学
模型，定量地描述药物的吸收
(absorption)、分布 (distribution)、代
谢 (metabolism)和排泄 (elimination)过
程随时间变化动态规律的一门学科。
? 即研究 体内药物的存在位置、数量与时间
之间的关系。
重要意义：
?预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量
和给药频度，指导合理用药
?生物等效性、药物相互作用及浓度监测等
?设计新药、改进药物剂型、设计合理的给
药方案
第 2节 药物的体内过程
?吸 收 absorption
?分 布 distribution
?代 谢 metabolism
?排 泄 elimination
药物的转运
Free Bound
组织器官
SYSTEMIC
CIRCULATION
游离型药
结合型药
吸收 排泄
生物转化
1、吸 收
? 指药物未经化学变化而进入血流的过程。
? 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预
期疗效，因此,药物吸收的多少与难易，
对药物作用有决定性的影响 。
?静脉内给药无吸收过程
?其它给药途径按吸收速度排序：
吸入 → 舌下 → 直肠 →
肌注 → 皮下 → 口服 → 皮肤
影响药物吸收的因素
? 1．胃肠道 pH值 分子型药物比离子型
药物易于吸收
? 2．胃排空速率 胃排空速率主要受内容
物影响
? 3,首关效应
首关效应 （ First Pass Effect）
药物在通过肠粘膜
和肝脏时，因经过
灭活代谢而进入体
循环的药量减少现
象。
首过效应的药动学模型
K12
K21
隔室 1
（中央室）
隔室 2
（肝－门脉）
K10 K20
iv/im po/ip
K21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应
K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为 0
K21≈K20,药物生物利用度在 100％与 0之间
2、分 布
? 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织
的转运称为分布 。
? 药物在体内的分布与药物作用的强度、速
度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄
积性都有密切关系
? 血浆蛋白结合率
? 药物向组织分布及蓄积
? 药物向中枢神经系统中的分布
? 胎盘屏障
血浆蛋白结合率
? 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度
与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。
? ①酸性药物主要与白蛋白结合；
? ②碱性药物主要与 α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；
? ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合
? 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡 。
? 结合率大于 0.9，表示高度结合；
? 结合率低于 0.2，则血浆蛋白结合很低。
注意：
? 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结
合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤
增
? 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可
使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓
度显著增加，产生毒性反应。
药物向组织分布及蓄积
? 药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，
属于 被动扩散
? 一般认为分子量在 200～ 800之间的药物容
易透过血管微孔。
? 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、
酶及粘多糖发生 可逆的非特异结合,使组
织中浓度高于血浆中游离药物浓度。
药物向中枢神经系统中的分布
? 血 — 脑屏障,脑组织的毛细血管内皮细胞
紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组
织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎
全为星形胶质细胞包围。
? 这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，
取决于药物脂溶性和解离度。
血脑屏障 Blood Brain Barrier
? 举例：
? 某些大分子、水溶性或解离型药物难于进
入脑组织；
? 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；
? 而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则
能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓
度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的
转运仅与进入脑内的血流量有关。
胎盘屏障
? 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为 胎盘
屏障（ Placental barriers ）
孕妇服药应非常慎重
3、代 谢
定义,药物进入体内后，发生化学结构上的
变化，这就是药物代谢过程，也可称为
生物转化 。
药物被代谢后：
? ①多数可能转化为无活性物质；
? ②也可能从原来无药理活性的物质转变
为有活性的代谢物；
? ③有时生成不同活性的代谢物；
? ④甚至有时可能生成有毒物质。
代谢过程并不等于解毒过程
生物转化分为两相
? Ⅰ 相反应, 包括氧化、还原或水解,主要
由肝微粒体混合功能氧化酶 (细胞色素
P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、
肠道菌丛中的非微粒体酶催化。
? Ⅱ 相反应,为 结合 反应，许多经过氧化反
应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛
酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活
性下降并易于排泄。
药物的代谢影响因素
? 1,年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物
代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人
高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年
人的药物代谢功能也会降低。
? 2,遗传差异 不同种族和不同个体间由
于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存
在极为显著的差异。
? 3,病理状态
? 4．药物诱导和抑制
许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关
系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间
与强度。
?① 诱导剂,包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、
苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等
共同特点是：亲脂、易与细胞色素 P450结合并具
有较长的半衰期。
?② 抑制剂,包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼
和保泰松等
药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。
4、排 泄
? 定义,药物的原形或其代谢产物通过排
泄器官排出体外的过程称为排泄。
? 途径,药物可通过肾、肺、胆囊、唾
液、乳腺、汗腺排泄。
?1,肾排泄
肾脏是最重要的排泄器官
? (1)肾小球滤过,除了与血浆蛋白结合的药
物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾
小球滤过进入肾小管。
? (2)肾小管分泌,，包括两个主动转运系统，
一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱
性药物。 两个系统均为非特异性，可发生
竞争性抑制。
注意,肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响
? (3)肾小管的重吸收,
肾小管是脂类屏障，重吸收主要是 简单扩散
?①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢
?②药物代谢物极性通常大于原形药，易被
排泄；
?③尿液 pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸
性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药
物在尿中离子化，阻止药物重吸收
肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌
的总和
药物经肾小球滤过后部分在肾小管
重吸收，尿液的 pH可影响重吸收
?2．胆汁排泄
肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，
分别如下：
? ①转运阴离子 (有机酸类如对氨基马尿酸、
磺溴酞、青霉素等 )
? ② 阳离子 (有机碱类如奎宁、红霉素等 )
? ③ 中性化合物如强心苷等
? 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也
存在同类药物相互竞争的现象
肝肠循环（ hepatoenteral circulation）
? 药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排
入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，
游离药物被重吸收。
肝肠循环
liver
bile
gall bladder
GI track
blood
第 3节 药代动力学基本原理
? 房室模型
? 速率过程
? 药代动力学参数及其意义
? 药代动力学参数计算
? 定义：为了定量地分析体内药物的动力
学过程，通常用房室模型模拟人体，将
人体分为若干房室。只要体内某些部位
的转运速率相同，均可归为一个房室，
房室的划分与解剖位置或生理功能无关
? 在多数药代动力学模型中，药物可进入
该房室，又可从该房室流出，称为 开放
系统 (open systems)。
1、房室模型
? 房室模型
(compartment model)
? 房室模型
(compartment model)
房室模型
一室模型 二室模型
ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数
k12--1室到 2室的 k k21-----2室到 1室的 k
Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积
ka
ke
ka
k10
k21
k12Vd V2V1
一室模型 (one-compartment model)
? 是最简单的房室模型。
? 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时
分布到全身体液，使药物在血液和各组织
器官达到动态平衡。
一室模型示意图：
X0 给药量
K 消除速率常数
机体
二室模型 (two-compartment model)
假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体
内可有不同速率的分布过程，根据各组织
器官的血流情况不同，可分为药物分布速
率较大的中央室和分布速率较小的周边室
? ① 中央室 包括血液、细胞外液以及心、肝、
肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织
? ② 周边室 代表脂肪、皮肤或静息状态的肌
肉等血流供应较少的组织
1.2 二室模型
X0
K10
K12
K21
V1 V2
将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血
浆药物浓度的对数对时间作图可得 双指数衰减曲
线 。
①初期血药浓度迅速下降，称为 α相或分布相,主
要反映药物自中央室向周边室分布的过程；
? ②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的 β相或消除
相,它主要反映药物从中央室的消除过程。
二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况
?药物在体内转运过程非常复杂，仅用
一室或二室模型还不能满意地说明药
物的体内过程，需用 三室模型模拟 。
2、速率过程
? 又称为动力学过程，反映了药物在体内
空间转运速度的特点。
? 通常按药物转运速度与药物量或浓度之
间的关系，可将药物在体内的转运过程
分为 一级、零级和米－曼速率 过程。
一级速率过程
大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动
扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消
除速率与体内当时的药量成正比。
特 点,
?消除速率与血药浓度有关，属定比消除
? 有固定半衰期
? 如浓度用对数表示则时量曲线为直线
? 可用以下方程式表示：
X为体内可转运的药量,k为一级速率常数
kx
dt
dx
??
?一级动力学消除时量曲线例
零级速率过程
? 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药
物浓度无关，称为零级动力学过程。
? 特点,主动转运，饱和限速
? 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、
双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。
? 可用方程表示：
式中 k为零级速率常数。
k
dt
dc
??
米－曼氏速率过程
? 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在
低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由
于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米 — 曼氏
速率过程 (Michaelis-Menten)
? 特点：当药物浓度远小于 Km时，可用一级速率
过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程
Km时，可用零级速率过程近似计算。
? 其公式为：
? 式子－ dC／ dt是指 t时的药物消除速率,Vm是该
过程的最大速率,Km是米 — 曼常数，它表示消
除速率达到 Vm一半时的药物浓度。
CKm
CVm
dt
dc
?
???
ln C-T曲线C-T曲线
线性
C-T图上恒
为曲线
线性
lnC-T图上
恒为直线
非线性 lnC-T图上
曲线为主,低段 趋 直线
非线性 C-T图上
直线为主,低段趋曲线
3、药代动力学参数及其意义
? 半衰期
? 表观分布容积
? 清除率
? 药 -时曲线与曲线下面积
? 生物利用度
? 稳态血药浓度
① 半衰期（ half life, t1/2 ）
? 定义,包括吸收半衰期、分布半衰期和消
除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代
表 血药浓度降低一半所需要的时间 。
? 特点,一级速率过程的消除半衰期与剂量
无关，而消除速率常数成反比，因而半衰
期为常数。
注意事项,
?① 肝肾功能降低 时常伴有消除速率下降，药物可
能在体内蓄积导致中毒。
?② 重复给药时 由于某些药物可能诱导肝药酶或激
发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。
?③ 缓释制剂 使药物吸收延长从而改变了药物的表
观半衰期，药物消除速率并未改变。
?④由于某些 组织储存药物或产生活性代谢物,药
物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消
除半衰期。
Give 100 mg of a drug
1 half-life …………,,50
2 half-lives………… 25
3 half-lives ……,…,.12.5
4 half-lives ………… 6.25
5 half-lives ………… 3.125
6 half-lives …………, 1.56
?当仃止用药时间达到 5个药物的 t1/2时，药物的血浓度
（或体存量）仅余原来的 3%，可认为已基本全部消除。
5 half-lives = 97% of drug eliminated
② 表观分布容积 (apparent volume of
distribution,Vd)
? 定义, 表示按所知血药浓度均匀分布全部
药量所需的容积。
? 它并不真正反映任何一种体液的容积或一
个生理空间。
意 义,
? 在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分
的结合程度。
? Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与
血浆或组织结合及组织的血流。
?①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低
的药物 Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝
药；
?②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多
的药物 Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、
奎尼丁及三环类抗抑郁药等。
C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量 /血中浓度
动物体重 10kg
A药 10mg iv,血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布
B药 10mg iv,血浓 10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中
C药 10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器
实际上 10kg动物不可能是 1L或 100L的容积,故称, 表观分布容积,
Vd 表观分布容积
③ 清除率 (Clearance,Cl)
定义, 指单位时间内机体消除掉药物的能力，
用血浆容积表示，单位是 ml／ min。
计算公式：
特点,
?①只要 k和 V不发生变化，尽管体内药量随
时间变化,Cl仍是一定值。
?② Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不
同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之
差，而 Cl均相同。
?③整个机体对药物的清除率等于肾清除率
和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、
肺、皮肤及生物转化等。
④ 药 -时曲线与曲线下面积 (area under
concentration-time curve,AUC)
? 以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵
坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时
作出的图；则称为半对数曲线。
? 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收
总量，反映药物的吸收程度。
⑤ 生物利用度 (bioavailability)
? 定义,是药物吸收速度与程度的一种量度
? 生物利用度可通过测定药物进入全身血循
环的相对量 (AUC)表示吸收程度，用血药
峰浓度 (Cmax)及达峰时间 (Tmax)表示
吸收速度。
注意：
? ①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，
包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等
? ②主药含量相等，仅是化学上等值，并不
能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治
疗效果可以不一致
? ③生物利用度检验是通过比较试验药品与
标准药品的 AUC,Cmax,Tmax等三个参
数是否有差异
⑥ 稳态血药浓度 (steady-state plasma-
concentration,Css)
? 定义,若以一定时间间隔，以相同的剂量
多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐
次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在
一定水平内上下波动，该范围即称为稳态
浓度。
? 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度
(Css)max，最小值称为稳态时最小血药
浓度 (Css)min。
? 稳态平均血药浓度 (Css)是非常有用的参数，
所谓平均并非最高值与最低值的代数平均
值。而是指当血药浓度达稳态后，在一个
剂量间隔时间内 (0-t)，血药浓度曲线下面
积除以时间间隔 t的商。
恒定静脉搏滴注用药达 Css状态时，给药速度应等于药物
消除速度：
固定剂量（ D）、固定给药间隔（ t）时,
基本达到稳态浓度需要的时间：
?当用药总时间达到 5个药物的 t1/2时，血浓度（或体存量）
已接近达到最大值的 97%，可认为已达稳态。
?给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。
即经 1 half-life ………….,达 50%Css (Ass)
2 half-lives………… 75 %Css(Ass)
3 half-lives …….….,87.5 %Css (Ass)
4 half-lives ………… 93.8 %Css (Ass)
5 half-lives ………… 96.9 %Css (Ass)
6 half-lives …………,98.4 %Css (Ass)
4、药代动力学参数计算
? 目前在临床药代动力学研究中最常采用
的是房室模型分析。
? 首先需要判断应当采取的模型。可先用
半对数纸作图，如见药－时曲线为一条
直线，说明可能是一室模型；而如果
药 — 时曲线由不同斜率的几条线段组成，
则表明可能是多室模型。
血
药
浓
度
0
0 时 间
最高安全浓度
最小有效浓度
∞
第 4节 临床药代动力学研究进展
? 群体药代动力学及其临床应用
? 手性药物的药代动力学研究
? 中药药代动力学研究
1、群体药代动力学及其临床应用
前 提：
? 从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，
在临床病人中特别是重病患者、儿童及老
年病人中采用 频繁取血、较严格的取样时
间 研究治疗药物的药代动力学往往非常困
难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动
学的概念。
概 念：
?①所谓 群体 就是根据观察目的所确定的研究对象
或病人的总体。
?② 群体药动学 即药代动力学的群体分析法，定量
地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体
药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应参
数、个体间变异、个体自身变异。
?③ 群体分析法 就是应用经典药动学基本原理结合
统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药
代动力学参数和群体存在的变异。
? Sheiner等在 1977年首次提出非线性混合效
应模型及群体药代动力学的概念
?编制成计算机程序，称 NONMEM(nonlinear
mixed effect model)计算机软件。
群体药动学具有以下优点：
? (1)指导临床有针对性地采集并利用常规监测数
据，更具实用价值。
? (2) 取样点少，适合临床开展，易为病人接受
? (3)定量考察患者生理、病理因素对药代动力
学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动
力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂
量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重
要意义。
? (4)群体药代动力学原理适用于群体药效学、
群体药动－药效学 (PK-PD)研究。
2、手性药物的药代动力学研究
?手性异构体之间，除了某些光学特征之外，
物理性质几乎完全一致，化学性质也大致
相同。
?然而尽管药物的分子结构完全相同，但是
不同的立体构象却会导致其体内的药代动
力学过程的差异 。
? 吸收过程中手性特征的影响
? ①药物在胃肠道的被动扩散，看不到手性
对映体之间的差异。
? ②当药物的吸收有某种主动转运方式参与
时，对映体之间因立体构象的不同而与载
体的亲和能力存在差异，使得吸收后的对
映体的比例发生了变化。
?分布过程中手性特征的影响
分布过程两个影响因素：
? ① 药物的油／水分配系数,为一物理常数，
不存在手性差异的影响
? ② 与血浆及组织蛋白的结合能力,药物与
蛋白质的三维结合，立体构象的差别必然
反映在结合程度的强弱上
?代谢过程中手性特征的影响
? 影响肝脏代谢的主要因素包括肝血流量，
药物与药酶反应的活性，与葡萄糖醛酸等
活性物质的结合能力，以及游离药物的浓
度 等几个因素。
? 除肝血流量外的几个因素均属于分子之间
的三维结合，药物的手性特征必然会产生
影响。
?排泄过程中手性特征的影响
? 只有游离药物可以进入原尿,对映体与血
浆蛋白立体结合 的多少会影响到其在肾小
球的滤过。
? 肾小管分泌属主动转运，有 载体参与,所
以药物立体构象的影响也会十分明显。
? 手性药物的研究还有助于人们进一步认识
药物的作用 (或相互作用机制 )。
3、中药药代动力学研究
意 义,
?阐明和完善中药复方组方原理及其作用机
制，获取中药复方药动学参数
?发现新活性代谢产物和创新中药新药
中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药
动学研究不同于西药，有较大的难度
血药浓度法
通过测定中药复方已知成分在体液中的浓度，
计算各种药动学参数。
缺点：
? ①中药复方有效成分难以确定，其效应具
有多重性，而且中药复方是作为一个整体
发挥作用的，其中的某一成分不能完全反
映中药的活性
? ②对检测方法要求高。
生物效应法
中药复方成分可分为有效成分和毒性成分两
部分，可针对性地分别进行研究，推算其
药动学参数。
?关键：如何选择合适的药理效应指标 。
?选择原则：应选择药物的主要作用，而且
尽可能与临床用药目的一致，应具备直观
性、灵敏性、可代表性、可定量性。
?优点：这种方法更能体现中医药的整体性，
符合中医药基本理论
血清药理学
? 血清药理学主要是通过研究 给药动物血清
的生物学活性 来揭示中药复方作用机制。
?动物灌胃给药后一定时间内采血、分离血
清，用含此药物成分的血清来检验其生物
学活性。
优 点,
?①具有体外实验条件可控性强，药物效应
易于检测的优点
?②能较客观、真实地阐述中药复方的药效
和作用机制，更好地反映中药复方的配伍
原则和药物的量效关系
?③并能在一定程度上揭示中药复方在胃肠
内处置过程中活性成分的转化和改变
研究重点,
?①中药复方多种有效成分动力学研究
?②中药复方药动力学 — 药效动力学 (PK-PD)
结合研究
?③中医理论与中药复方药代动力学融合性
研究
李 俊 教授
? 引言
? 药物的体内过程
? 药代动力学基本原理
? 临床药代动力学研究进展
体内药物浓度随时
间变化的规律
药物在人体内吸
收、分布、代谢、
排泄，应用药代
动力学的原理设
计和完善给药方
案。
引 言
第 1节 概 述
? 药物代谢动力学 (pharmacokinetics),简
称药代动力学，是应用动力学原理与数学
模型，定量地描述药物的吸收
(absorption)、分布 (distribution)、代
谢 (metabolism)和排泄 (elimination)过
程随时间变化动态规律的一门学科。
? 即研究 体内药物的存在位置、数量与时间
之间的关系。
重要意义：
?预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量
和给药频度，指导合理用药
?生物等效性、药物相互作用及浓度监测等
?设计新药、改进药物剂型、设计合理的给
药方案
第 2节 药物的体内过程
?吸 收 absorption
?分 布 distribution
?代 谢 metabolism
?排 泄 elimination
药物的转运
Free Bound
组织器官
SYSTEMIC
CIRCULATION
游离型药
结合型药
吸收 排泄
生物转化
1、吸 收
? 指药物未经化学变化而进入血流的过程。
? 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预
期疗效，因此,药物吸收的多少与难易，
对药物作用有决定性的影响 。
?静脉内给药无吸收过程
?其它给药途径按吸收速度排序：
吸入 → 舌下 → 直肠 →
肌注 → 皮下 → 口服 → 皮肤
影响药物吸收的因素
? 1．胃肠道 pH值 分子型药物比离子型
药物易于吸收
? 2．胃排空速率 胃排空速率主要受内容
物影响
? 3,首关效应
首关效应 （ First Pass Effect）
药物在通过肠粘膜
和肝脏时，因经过
灭活代谢而进入体
循环的药量减少现
象。
首过效应的药动学模型
K12
K21
隔室 1
（中央室）
隔室 2
（肝－门脉）
K10 K20
iv/im po/ip
K21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应
K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为 0
K21≈K20,药物生物利用度在 100％与 0之间
2、分 布
? 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织
的转运称为分布 。
? 药物在体内的分布与药物作用的强度、速
度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄
积性都有密切关系
? 血浆蛋白结合率
? 药物向组织分布及蓄积
? 药物向中枢神经系统中的分布
? 胎盘屏障
血浆蛋白结合率
? 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度
与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。
? ①酸性药物主要与白蛋白结合；
? ②碱性药物主要与 α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；
? ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合
? 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡 。
? 结合率大于 0.9，表示高度结合；
? 结合率低于 0.2，则血浆蛋白结合很低。
注意：
? 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结
合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤
增
? 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可
使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓
度显著增加，产生毒性反应。
药物向组织分布及蓄积
? 药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，
属于 被动扩散
? 一般认为分子量在 200～ 800之间的药物容
易透过血管微孔。
? 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、
酶及粘多糖发生 可逆的非特异结合,使组
织中浓度高于血浆中游离药物浓度。
药物向中枢神经系统中的分布
? 血 — 脑屏障,脑组织的毛细血管内皮细胞
紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组
织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎
全为星形胶质细胞包围。
? 这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，
取决于药物脂溶性和解离度。
血脑屏障 Blood Brain Barrier
? 举例：
? 某些大分子、水溶性或解离型药物难于进
入脑组织；
? 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；
? 而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则
能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓
度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的
转运仅与进入脑内的血流量有关。
胎盘屏障
? 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为 胎盘
屏障（ Placental barriers ）
孕妇服药应非常慎重
3、代 谢
定义,药物进入体内后，发生化学结构上的
变化，这就是药物代谢过程，也可称为
生物转化 。
药物被代谢后：
? ①多数可能转化为无活性物质；
? ②也可能从原来无药理活性的物质转变
为有活性的代谢物；
? ③有时生成不同活性的代谢物；
? ④甚至有时可能生成有毒物质。
代谢过程并不等于解毒过程
生物转化分为两相
? Ⅰ 相反应, 包括氧化、还原或水解,主要
由肝微粒体混合功能氧化酶 (细胞色素
P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、
肠道菌丛中的非微粒体酶催化。
? Ⅱ 相反应,为 结合 反应，许多经过氧化反
应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛
酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活
性下降并易于排泄。
药物的代谢影响因素
? 1,年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物
代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人
高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年
人的药物代谢功能也会降低。
? 2,遗传差异 不同种族和不同个体间由
于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存
在极为显著的差异。
? 3,病理状态
? 4．药物诱导和抑制
许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关
系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间
与强度。
?① 诱导剂,包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、
苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等
共同特点是：亲脂、易与细胞色素 P450结合并具
有较长的半衰期。
?② 抑制剂,包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼
和保泰松等
药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。
4、排 泄
? 定义,药物的原形或其代谢产物通过排
泄器官排出体外的过程称为排泄。
? 途径,药物可通过肾、肺、胆囊、唾
液、乳腺、汗腺排泄。
?1,肾排泄
肾脏是最重要的排泄器官
? (1)肾小球滤过,除了与血浆蛋白结合的药
物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾
小球滤过进入肾小管。
? (2)肾小管分泌,，包括两个主动转运系统，
一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱
性药物。 两个系统均为非特异性，可发生
竞争性抑制。
注意,肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响
? (3)肾小管的重吸收,
肾小管是脂类屏障，重吸收主要是 简单扩散
?①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢
?②药物代谢物极性通常大于原形药，易被
排泄；
?③尿液 pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸
性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药
物在尿中离子化，阻止药物重吸收
肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌
的总和
药物经肾小球滤过后部分在肾小管
重吸收，尿液的 pH可影响重吸收
?2．胆汁排泄
肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，
分别如下：
? ①转运阴离子 (有机酸类如对氨基马尿酸、
磺溴酞、青霉素等 )
? ② 阳离子 (有机碱类如奎宁、红霉素等 )
? ③ 中性化合物如强心苷等
? 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也
存在同类药物相互竞争的现象
肝肠循环（ hepatoenteral circulation）
? 药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排
入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，
游离药物被重吸收。
肝肠循环
liver
bile
gall bladder
GI track
blood
第 3节 药代动力学基本原理
? 房室模型
? 速率过程
? 药代动力学参数及其意义
? 药代动力学参数计算
? 定义：为了定量地分析体内药物的动力
学过程，通常用房室模型模拟人体，将
人体分为若干房室。只要体内某些部位
的转运速率相同，均可归为一个房室，
房室的划分与解剖位置或生理功能无关
? 在多数药代动力学模型中，药物可进入
该房室，又可从该房室流出，称为 开放
系统 (open systems)。
1、房室模型
? 房室模型
(compartment model)
? 房室模型
(compartment model)
房室模型
一室模型 二室模型
ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数
k12--1室到 2室的 k k21-----2室到 1室的 k
Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积
ka
ke
ka
k10
k21
k12Vd V2V1
一室模型 (one-compartment model)
? 是最简单的房室模型。
? 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时
分布到全身体液，使药物在血液和各组织
器官达到动态平衡。
一室模型示意图：
X0 给药量
K 消除速率常数
机体
二室模型 (two-compartment model)
假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体
内可有不同速率的分布过程，根据各组织
器官的血流情况不同，可分为药物分布速
率较大的中央室和分布速率较小的周边室
? ① 中央室 包括血液、细胞外液以及心、肝、
肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织
? ② 周边室 代表脂肪、皮肤或静息状态的肌
肉等血流供应较少的组织
1.2 二室模型
X0
K10
K12
K21
V1 V2
将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血
浆药物浓度的对数对时间作图可得 双指数衰减曲
线 。
①初期血药浓度迅速下降，称为 α相或分布相,主
要反映药物自中央室向周边室分布的过程；
? ②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的 β相或消除
相,它主要反映药物从中央室的消除过程。
二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况
?药物在体内转运过程非常复杂，仅用
一室或二室模型还不能满意地说明药
物的体内过程，需用 三室模型模拟 。
2、速率过程
? 又称为动力学过程，反映了药物在体内
空间转运速度的特点。
? 通常按药物转运速度与药物量或浓度之
间的关系，可将药物在体内的转运过程
分为 一级、零级和米－曼速率 过程。
一级速率过程
大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动
扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消
除速率与体内当时的药量成正比。
特 点,
?消除速率与血药浓度有关，属定比消除
? 有固定半衰期
? 如浓度用对数表示则时量曲线为直线
? 可用以下方程式表示：
X为体内可转运的药量,k为一级速率常数
kx
dt
dx
??
?一级动力学消除时量曲线例
零级速率过程
? 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药
物浓度无关，称为零级动力学过程。
? 特点,主动转运，饱和限速
? 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、
双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。
? 可用方程表示：
式中 k为零级速率常数。
k
dt
dc
??
米－曼氏速率过程
? 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在
低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由
于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米 — 曼氏
速率过程 (Michaelis-Menten)
? 特点：当药物浓度远小于 Km时，可用一级速率
过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程
Km时，可用零级速率过程近似计算。
? 其公式为：
? 式子－ dC／ dt是指 t时的药物消除速率,Vm是该
过程的最大速率,Km是米 — 曼常数，它表示消
除速率达到 Vm一半时的药物浓度。
CKm
CVm
dt
dc
?
???
ln C-T曲线C-T曲线
线性
C-T图上恒
为曲线
线性
lnC-T图上
恒为直线
非线性 lnC-T图上
曲线为主,低段 趋 直线
非线性 C-T图上
直线为主,低段趋曲线
3、药代动力学参数及其意义
? 半衰期
? 表观分布容积
? 清除率
? 药 -时曲线与曲线下面积
? 生物利用度
? 稳态血药浓度
① 半衰期（ half life, t1/2 ）
? 定义,包括吸收半衰期、分布半衰期和消
除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代
表 血药浓度降低一半所需要的时间 。
? 特点,一级速率过程的消除半衰期与剂量
无关，而消除速率常数成反比，因而半衰
期为常数。
注意事项,
?① 肝肾功能降低 时常伴有消除速率下降，药物可
能在体内蓄积导致中毒。
?② 重复给药时 由于某些药物可能诱导肝药酶或激
发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。
?③ 缓释制剂 使药物吸收延长从而改变了药物的表
观半衰期，药物消除速率并未改变。
?④由于某些 组织储存药物或产生活性代谢物,药
物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消
除半衰期。
Give 100 mg of a drug
1 half-life …………,,50
2 half-lives………… 25
3 half-lives ……,…,.12.5
4 half-lives ………… 6.25
5 half-lives ………… 3.125
6 half-lives …………, 1.56
?当仃止用药时间达到 5个药物的 t1/2时，药物的血浓度
（或体存量）仅余原来的 3%，可认为已基本全部消除。
5 half-lives = 97% of drug eliminated
② 表观分布容积 (apparent volume of
distribution,Vd)
? 定义, 表示按所知血药浓度均匀分布全部
药量所需的容积。
? 它并不真正反映任何一种体液的容积或一
个生理空间。
意 义,
? 在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分
的结合程度。
? Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与
血浆或组织结合及组织的血流。
?①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低
的药物 Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝
药；
?②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多
的药物 Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、
奎尼丁及三环类抗抑郁药等。
C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量 /血中浓度
动物体重 10kg
A药 10mg iv,血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布
B药 10mg iv,血浓 10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中
C药 10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器
实际上 10kg动物不可能是 1L或 100L的容积,故称, 表观分布容积,
Vd 表观分布容积
③ 清除率 (Clearance,Cl)
定义, 指单位时间内机体消除掉药物的能力，
用血浆容积表示，单位是 ml／ min。
计算公式：
特点,
?①只要 k和 V不发生变化，尽管体内药量随
时间变化,Cl仍是一定值。
?② Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不
同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之
差，而 Cl均相同。
?③整个机体对药物的清除率等于肾清除率
和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、
肺、皮肤及生物转化等。
④ 药 -时曲线与曲线下面积 (area under
concentration-time curve,AUC)
? 以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵
坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时
作出的图；则称为半对数曲线。
? 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收
总量，反映药物的吸收程度。
⑤ 生物利用度 (bioavailability)
? 定义,是药物吸收速度与程度的一种量度
? 生物利用度可通过测定药物进入全身血循
环的相对量 (AUC)表示吸收程度，用血药
峰浓度 (Cmax)及达峰时间 (Tmax)表示
吸收速度。
注意：
? ①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，
包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等
? ②主药含量相等，仅是化学上等值，并不
能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治
疗效果可以不一致
? ③生物利用度检验是通过比较试验药品与
标准药品的 AUC,Cmax,Tmax等三个参
数是否有差异
⑥ 稳态血药浓度 (steady-state plasma-
concentration,Css)
? 定义,若以一定时间间隔，以相同的剂量
多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐
次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在
一定水平内上下波动，该范围即称为稳态
浓度。
? 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度
(Css)max，最小值称为稳态时最小血药
浓度 (Css)min。
? 稳态平均血药浓度 (Css)是非常有用的参数，
所谓平均并非最高值与最低值的代数平均
值。而是指当血药浓度达稳态后，在一个
剂量间隔时间内 (0-t)，血药浓度曲线下面
积除以时间间隔 t的商。
恒定静脉搏滴注用药达 Css状态时，给药速度应等于药物
消除速度：
固定剂量（ D）、固定给药间隔（ t）时,
基本达到稳态浓度需要的时间：
?当用药总时间达到 5个药物的 t1/2时，血浓度（或体存量）
已接近达到最大值的 97%，可认为已达稳态。
?给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。
即经 1 half-life ………….,达 50%Css (Ass)
2 half-lives………… 75 %Css(Ass)
3 half-lives …….….,87.5 %Css (Ass)
4 half-lives ………… 93.8 %Css (Ass)
5 half-lives ………… 96.9 %Css (Ass)
6 half-lives …………,98.4 %Css (Ass)
4、药代动力学参数计算
? 目前在临床药代动力学研究中最常采用
的是房室模型分析。
? 首先需要判断应当采取的模型。可先用
半对数纸作图，如见药－时曲线为一条
直线，说明可能是一室模型；而如果
药 — 时曲线由不同斜率的几条线段组成，
则表明可能是多室模型。
血
药
浓
度
0
0 时 间
最高安全浓度
最小有效浓度
∞
第 4节 临床药代动力学研究进展
? 群体药代动力学及其临床应用
? 手性药物的药代动力学研究
? 中药药代动力学研究
1、群体药代动力学及其临床应用
前 提：
? 从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，
在临床病人中特别是重病患者、儿童及老
年病人中采用 频繁取血、较严格的取样时
间 研究治疗药物的药代动力学往往非常困
难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动
学的概念。
概 念：
?①所谓 群体 就是根据观察目的所确定的研究对象
或病人的总体。
?② 群体药动学 即药代动力学的群体分析法，定量
地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体
药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应参
数、个体间变异、个体自身变异。
?③ 群体分析法 就是应用经典药动学基本原理结合
统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药
代动力学参数和群体存在的变异。
? Sheiner等在 1977年首次提出非线性混合效
应模型及群体药代动力学的概念
?编制成计算机程序，称 NONMEM(nonlinear
mixed effect model)计算机软件。
群体药动学具有以下优点：
? (1)指导临床有针对性地采集并利用常规监测数
据，更具实用价值。
? (2) 取样点少，适合临床开展，易为病人接受
? (3)定量考察患者生理、病理因素对药代动力
学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动
力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂
量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重
要意义。
? (4)群体药代动力学原理适用于群体药效学、
群体药动－药效学 (PK-PD)研究。
2、手性药物的药代动力学研究
?手性异构体之间，除了某些光学特征之外，
物理性质几乎完全一致，化学性质也大致
相同。
?然而尽管药物的分子结构完全相同，但是
不同的立体构象却会导致其体内的药代动
力学过程的差异 。
? 吸收过程中手性特征的影响
? ①药物在胃肠道的被动扩散，看不到手性
对映体之间的差异。
? ②当药物的吸收有某种主动转运方式参与
时，对映体之间因立体构象的不同而与载
体的亲和能力存在差异，使得吸收后的对
映体的比例发生了变化。
?分布过程中手性特征的影响
分布过程两个影响因素：
? ① 药物的油／水分配系数,为一物理常数，
不存在手性差异的影响
? ② 与血浆及组织蛋白的结合能力,药物与
蛋白质的三维结合，立体构象的差别必然
反映在结合程度的强弱上
?代谢过程中手性特征的影响
? 影响肝脏代谢的主要因素包括肝血流量，
药物与药酶反应的活性，与葡萄糖醛酸等
活性物质的结合能力，以及游离药物的浓
度 等几个因素。
? 除肝血流量外的几个因素均属于分子之间
的三维结合，药物的手性特征必然会产生
影响。
?排泄过程中手性特征的影响
? 只有游离药物可以进入原尿,对映体与血
浆蛋白立体结合 的多少会影响到其在肾小
球的滤过。
? 肾小管分泌属主动转运，有 载体参与,所
以药物立体构象的影响也会十分明显。
? 手性药物的研究还有助于人们进一步认识
药物的作用 (或相互作用机制 )。
3、中药药代动力学研究
意 义,
?阐明和完善中药复方组方原理及其作用机
制，获取中药复方药动学参数
?发现新活性代谢产物和创新中药新药
中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药
动学研究不同于西药，有较大的难度
血药浓度法
通过测定中药复方已知成分在体液中的浓度，
计算各种药动学参数。
缺点：
? ①中药复方有效成分难以确定，其效应具
有多重性，而且中药复方是作为一个整体
发挥作用的，其中的某一成分不能完全反
映中药的活性
? ②对检测方法要求高。
生物效应法
中药复方成分可分为有效成分和毒性成分两
部分，可针对性地分别进行研究，推算其
药动学参数。
?关键：如何选择合适的药理效应指标 。
?选择原则：应选择药物的主要作用，而且
尽可能与临床用药目的一致，应具备直观
性、灵敏性、可代表性、可定量性。
?优点：这种方法更能体现中医药的整体性，
符合中医药基本理论
血清药理学
? 血清药理学主要是通过研究 给药动物血清
的生物学活性 来揭示中药复方作用机制。
?动物灌胃给药后一定时间内采血、分离血
清，用含此药物成分的血清来检验其生物
学活性。
优 点,
?①具有体外实验条件可控性强，药物效应
易于检测的优点
?②能较客观、真实地阐述中药复方的药效
和作用机制，更好地反映中药复方的配伍
原则和药物的量效关系
?③并能在一定程度上揭示中药复方在胃肠
内处置过程中活性成分的转化和改变
研究重点,
?①中药复方多种有效成分动力学研究
?②中药复方药动力学 — 药效动力学 (PK-PD)
结合研究
?③中医理论与中药复方药代动力学融合性
研究
