糖尿病的治疗用药
安徽医科大学药学院
吕雄文
? 糖尿病 （ diabetes mellitus,DM）
? 由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症
群。
? 由于胰岛素分泌或 /和作用缺陷导致糖代谢紊乱，以
及蛋白质和脂肪代谢异常。
? 久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等
慢性进行性病变。
? 严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、
高渗性昏迷等。
? 患病率高
1980年我国糖尿病患病率为 0.67%,1994年达 2.51%
,1996年 3.6%。我国患病总人数仅次于印度，具全
世界第二位，约 5000万。
? 危害大
久病可发生各种慢性并发症，尤其是眼、肾、血管
病变，是导致病人残疾和死亡的主要原因。
? 认识不足
早期病人无症状，不易引起重视，社会上各种宣传
混乱。
? 治疗不达标
多数病人治疗未达到要求
WHO推荐的血糖控制良好的标准
? 空腹血糖 （ FPG） ≤6.1mmol?L-1
餐后血糖（ PPG） ≤8.0mmol?L-1
? 老年 DM患者一般要求空腹血糖 （ FPG）
≤7.0mmol?L-1,餐后血糖（ PPG）
≤10.0mmol?L-1
糖尿病的分型
一,1型糖尿病
二,2型糖尿病,占 90％以上
三、其他特殊类型糖尿病
四、妊娠期糖尿病
综合治疗
? 糖尿病教育
? 饮食治疗
? 运动治疗
? 药物治疗
? 自我监测血糖
血糖的来源与去路
来源 去路
食物糖类
肝糖原
非糖类物质
血糖
3.9-6.1
mmol?L-1
吸收
分解
糖异生
合成
分解
8.3-9.4
mmol·L-1
转化
糖原
氧化供能
其他糖及非糖物
尿糖
2型糖尿病的病理生理学改变
碳水化合物
消化酶
葡萄糖
β -细胞
分泌缺陷
肝糖
产生过多
存在 胰岛素抵抗 的组织
葡萄糖
摄取减少
脂肪
分解过多
胰岛素抵抗和胰岛素不足：两个紧密相关的机制
慢性高血糖症
高 胰岛素血症
? 只 作用于胰岛素不足
? ?细胞功能衰竭
? 高 胰岛素血症 ?体重增加
? 只 作用于胰岛素抵抗
餐后 高血糖
胰岛素抵抗 胰岛素不足
Grimaldi A,et al.,Les diabètes,Ed,Lavoisier,Paris (1995)
胰岛素的临床应用进展
? 胰岛素是一种荷尔蒙，由胰脏分泌，帮
助我们食物中的糖份能够顺利进入身体
细胞提供能量，当我们身体不再分泌胰
岛素、胰岛素分泌不足或是胰岛素不能
够被我们身体所利用时，就会出现糖尿
病。
? 正常人的胰脏是根据血中葡萄糖的浓度
来分泌胰岛素，血糖上升会刺激胰岛素
的分泌。
? 胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是
其他任何药物不可比拟的。
? 目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系
列。
胰岛素的来源 -1
? 动物（猪或牛）胰岛素 。
? 半合成人胰岛素,用苏氨酸替代猪胰岛素 B链
终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。
? 人胰岛素,将经修饰的前胰岛素原“基因”引
入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造
或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原” 经吸收
,结晶和离心技术,洗脱和分离出微小前胰
岛素原，再经过酶的转换、切除 C片段、转化
为人胰岛素。
胰岛素的来源 -2
人胰岛素类似物, 超速效和超长效胰岛素
? 超短效 Lispro:B链 28位脯 AA和 29位赖 AA互换
Aspart:B链 28位由天门冬 AA替代
?超长效 Gargine,A链 21位由甘 AA替代,B链
C断加 2个精 AA
Detemir:在 B链 29位赖 AA上结合一侧链
人胰岛素与动物胰岛素的区别
? 免疫原性小
? 过敏反应少
? 生物效价较高
? 副作用少
1910 胰腺制品的分离
1912 胰腺制品分离获美国专利
1923 胰岛素制剂首次上市
1935 精制结晶胰岛素研制成功
1967 单种（猪 /牛）胰岛素研制成功
1976 世界范围内首次半合成人胰岛素成功
1978 基因重组技术合成人胰岛素
1992 合成人胰岛素类似物 Lyspro
1993 研制人胰岛素类似物 （ 诺和锐 ）
和长效胰岛素类似物（ HOE901）
糖尿病治疗领域的里程碑
胰岛素分泌与血糖的关系
30
20
10
0
7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Insulin
Glucose
a.m,p.m.
Breakfast Lunch Supper
75
50
25
0 Basal insulin
Basal glucose
Insulin
(μU/mL)
Glucose
(mg/dL)
Time of Day
胰岛素的剂型
1,正规胰岛素（ RI）, 皮下注射 30～ 1h起效，
高峰 2～ 4h,持续 6～ 8h。 亦可静脉、肌肉、皮
下输注及腹腔输注等。
2,鱼精蛋白锌胰岛素（ PZI）, 仅皮下或肌肉注
射。皮下注射 4～ 6h起效，高峰时间 14～ 24h小
时，持续 36h。 可与正规胰岛素混合。
3,RI+PZI混合使用,RI 与 PZI 比例为 2～ 3∶ 1
。若为 2∶ 1，则混合后 RI约 1／ 3，而 NPH为 2
／ 3；若为 1∶ 1混合，相当 NPH。
4,中性短效可溶性人胰岛素
（如诺和灵 R和优必林 R）,皮下注射起效 0.5小
时，最大作用时间 1 ～ 3h,持续时间 8h。 亦可
通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵
持续皮下输注。
5,低精蛋白锌人胰岛素（ NPH）
皮下注射起效时间 1.5h,最大作用时间 4 ～
12h,持续时间 24h。 亦可肌肉注射。
6,中性预混型人胰岛素（如诺和灵 30R）
30％ 为中性短效可溶性人胰岛素,70％为
NPH,皮下注射起效 0.5h,最大作用时间 2 ～
8h,持续时间 24h,亦可肌肉注射。
7,中性预混型人胰岛素（诺和灵 50R）
50％ 为可溶性中性短效人胰岛素,50％为同种
NPH。 皮下注射起效 0.5h, 最大作用时间 2~8h
,持续时间 24h。
8,自行混合人胰岛素
临床可根据需要将中性人短效胰岛素与 NPH按
一定比例自行混合在皮下注射。
9、超速效型胰岛素,赖氨酸脯氨酸胰岛素（简
称 Aspart-诺和锐 和 Lyspro）。 皮下注射吸收
较快，约 30分钟可达最大血浓度,1h左右达最
大降血糖作用，持续作用时间 3.6h左右，尤其
较适用于以下患者：
①因其吸收快，可在即将进餐时注射,对
不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利
②对餐后高血糖更有效
③其作用时间短,尤适于在餐间或餐前出
现低血糖患者
? 10、长效人胰岛素类似物（ NN304和 HOE901）、
NN304：
在人胰岛素 B链第 29位赖氨酸上结合了一个
N16-烷酸基的游离脂肪酸，又称为 N-棕榈酰基赖
氨酸人胰岛素。 NN304吸收入血液循环后可与白
蛋白结合，明显延长其半衰期（约 14h）,NN304
睡前注射可有效控制基础血糖，而不易发生低血
糖。 NN304同样能与快速胰岛素混合，生成一种
集快速与长效与一体的混合制剂。
11,HOE901,又称精氨酸 -甘氨酸人胰岛
素或 Glargine,它是在人胰岛素 B链羧基
端连结了两个精氨酸以及在 A链羧基端的
最后一个天门冬氨酸被甘氨酸取代。
HOE901作用缓慢，可维持 24小时
而无明显的血药峰值，可每天注射一次
，以保持“基础状态胰岛素水平”，与
餐前注射短效或超短效胰岛素联合使用
，可较好地模拟生理性的胰岛素血浓度
水平。
12,人胰岛素类似物预混制剂
BIAsp30,Aspart30%+NPH70%）
NOVOMix30,Aspart30%
鱼精蛋白 Aspart70%
HumalogMix25,Lispro25%
NPL75%-鱼精蛋白 Lispro
HumalogMix50,Lispro50%+NPL50%
常用重组人胰岛素制剂及其效应时间
胰岛素制剂 起效时间 峰效时间 持续时间
速效 (Lispro,Aspart) 5~15分钟 30~90分钟 4~5小时
短效 人正规胰岛素 30~60分钟 2~3小时 5~8小时
中效 含精蛋白,NPH
含锌
2~4小时
2~4小时
4~10小时
4~12小时
10~16小时
12~18小时
长效 含锌 Ultralente
Glargine(Latus)
6~10小时
2~4小时稳定
10~16小时
无峰
18~24小时
20~24小时
胰岛素的给药途径
? 1、皮下注射
最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰
岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。
注射部位：脐周 3～ 5cm以外的腹部、股
部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较
快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相
对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易
致运动或洗澡后低血糖，须注意。
? 注意事项
与进餐相配合一致。
自行混合胰岛素时应先抽吸短效胰岛素，
再抽中效或长效胰岛素，动物胰岛素不与人胰
岛素混合。
动物胰岛素换用人胰岛素时，总量需减少
20% 左右。
笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点
剂量准确
使用和携带方便
注射无痛
可克服患者对注射器的恐惧
患者的依从性好
? 2、静脉给药
? 只能用 速效胰岛素,主要用于糖尿病急症
的抢救和含糖液体的输注时。常用的载体
溶液为生理盐水、氯化钾溶液、葡萄糖溶
液、氨基酸混合液、血浆代用品、不含有
脂质的胃肠外营养的混合液等，另外胰岛
素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和
锌离子等形成复合物，因此这些物质在输
液瓶中不应与胰岛素相混合。
? 肌肉
肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血
糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性
大，临床很少使用。
? 鼻腔或口腔
通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖
，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下
注射的 9%，临床不实用。
? 肺吸
经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生
理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比
较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利
用度明显低。
? 直肠给药
通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓
度不稳定，使用不方便，未能推广应用。
? 口服
利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和
纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并
促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步
明确。
? 腹腔
多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛
素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较
皮下应用更接近生理状态。
? 胰岛细胞或胰腺移植
胰岛细胞移植已在临床应用，但移植效果不满
意，许多问题尚待解决。胰腺移植多用于糖尿
病患者肾功能不全时的胰 -肾联合移植，移植
成功可望治愈糖尿病。
? 基因治疗
通过转基因技术使胰岛 B细胞外的体细胞获得
合成、调控和分泌胰岛素的能力，用于治疗胰
岛素缺乏的糖尿病，可望彻底根治糖尿病。目
前主要在进行体外和动物实验，应用到临床上
尚需相当长的时间。
胰岛素治疗的适应症
? 1型糖尿病, 妊娠糖尿病, 特殊类型糖尿病
? 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍
然未达标的患者
? 严重并发症或伴发症, 围手术期及感染应激等
? 对难以分型的消瘦患者, 均可使用胰岛素治疗
胰岛素治疗的方法
替代治疗
补充治疗
使用原则
? 个体化，从小剂量开始（皮下）
? 1 型糖尿病：替代治疗
初始剂量可按 0.5～ 0.8U/（ Kg.d）,一般不超过 1.0U/
（ Kg.d）
? 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗
? 开始就单用胰岛素，初始剂量可按 0.3～ 0.5U/（ Kg.d
） 计算。
? 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服
降血糖药物在体内的蓄积作用，初始剂量可 0.2~
0.3U/（ Kg.d）,每日初始剂量一般不超过 20U。
? 联合胰岛素治疗（ NPH),初始剂量则更小 0.1～
0.2U/（ Kg.d）。
替代治疗方案的选择
早餐前 2/3日剂量左右,30R多用,70％
NPH覆盖白天，晚餐前 1/3日剂量左右 30R或
50R(注意 NPH量 )
适应症,1型 DM-尚存部分内生胰岛功能
2型 DM-自我监测及知识性好
? 替代治疗要求：
? 内生胰岛功能极差 或口服药治疗禁忌症
时,
符合生理模型 40 单位 /日
基础＋餐前大剂量
基础,1u / h,约 24u/day
(无 IR 状态 )
餐前大剂量,6-8u / 餐前
（进餐合理及 INS敏感性好）
2型糖尿病胰岛素补充治疗
?继续使用口服降糖药物
?晚 10点后使用中效或长效胰岛素
?初始剂量为 0.2 units/kg
?监测血糖
?3日后调整剂量，每次调整量在 2-4 units
?空腹血糖控制在 4-8 mmol/L(个体化 )
胰岛素的副作用
?低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进
餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人
?皮下脂肪营养不良
?胰岛素过敏
?高胰岛素血症
?胰岛素抗药性
?胰岛素水肿：数日内可自行吸收
?屈光不正,2~4周自愈
?体重增加：尤以老年 2型糖尿病人多见
口
服
降
糖
药
? 针对胰岛素不足的药物
1,β细胞修复剂或再生剂
2、胰岛素制剂
3、胰岛素降解抑制剂
4、胰岛素促泌剂
（ 1）磺脲类药物
（ 2）苯丙酸衍生物
（ 3）氨基酸衍生物
（ 4）类胰高糖素肽 -1
? 针对胰岛素抵抗的药物
1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）
2、双胍类药物
3、胰岛素受体激动剂
4,L-酪氨酸衍生物
5、化学元素
? 针对葡萄糖产生过多的药物
1,α-葡萄糖苷酶抑制剂
2、糖异生抑制剂
常用口服抗糖尿病药物的分类
?促进胰岛 B细胞分泌胰岛素的制剂：
磺脲类降糖药（ SUs）
餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）
?促进外周组织增加葡萄糖利用的药物,
双胍类（二甲双胍）
?抑制肠道葡萄糖吸收的药物,
α-糖苷酶抑制剂
?胰岛素增敏剂（ TZDs）：
噻唑烷二酮类，双胍类
胰岛素促泌剂
通过作用于胰岛 B细胞膜受体，促使胰岛素释放，
从而产生降糖效果
?SU
临床使用已有数十年的历史，种类较多。 SU是目
前临床上用于治疗 2型糖尿病的主要药物之一。
?餐时血糖调节剂
新型降糖药 ----那格列奈、瑞格列奈
药 名 mg/片 用量 mg 每 日服药 次数 半衰期 小时 作用 时间
甲磺丁 脲 500 1500 2-3 3～ 28 6-8
格列本 脲 2.5 2.5-10 1-3 10 16-24
格列奇特 40,80 80-160 1-3 10～ 12 12-24
格列吡 嗪 2.5,5 5-20 1-3 7 7-24
格列 喹酮 30 60-120 1-3 1～ 2 8-10
格列美 脲 1,2,3 1-6 1 5～ 9 24
常用的磺脲类药物
磺脲类药物的降糖机制
? 胰腺内作用机制：
促使 β 细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ +ＡＴＰ ）
通道关闭，是刺激胰腺 β 细胞释放胰岛素的主要
机制；
? 胰腺外作用机制：
增加外周葡萄糖利用，第 1,2代可能继发于
葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰
岛素敏感性。
格列美脲的特点
? 格列美脲与受体呈, 开 -关, 式的结合与解离
? 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节
? 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程
度低于其他 SU
? 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性
磺脲类药物适应症
?可作为非肥胖 2型糖尿病的一线用药；
?老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,
如格列吡嗪, 格列喹酮；
?轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；
?病程较长, 空腹血糖较高的 2型糖尿病患者可选用中
－长效类药物 （ 如格列本脲, 格列美脲, 格列齐特
,格列吡嗪控释片 ） 。
?FPG＜ 13.9mmol/L,有较好的胰岛功能, 新诊断糖
尿病, 胰岛细胞抗体 (ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体
(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好
磺脲类药物使用方法
?适用于 2型糖尿病病人，非肥胖者首选
?小剂量起步
?餐前服用（餐前半小时）
?剂量随血糖变化调整
?可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类
、胰岛素合用
禁忌症
?1型糖尿病患者；
?妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；
?2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺
脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合
并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢
性合并症者；在有应激情况下，如有严重创
伤、大手术、严重感染等。
副作用
? 低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高
龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。
? 体重增加
? 其他不良反应,恶心，呕吐，胆汁淤积性黄
疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，
贫血，血小板减少，皮疹
? 对心血管系统的可能影响,影响缺血预适应
SUR1/Kir 6.2
胰岛 β细胞
SUR2A/Kir 6.2
心脏
SUR2B/Kir 6.2
血管平滑肌
From Lebovitz HE,Diabetes Rev,1999;7:139-153.
Ashcroft FM,Gribble FM,Diabetologia,1999;42:903-919.
磺脲类受体存在的部位
? 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能
?其生理基础为心肌细胞 KATP的激活，通道开放
?磺脲类降糖药的药理作用为关闭 β细胞膜上的 KATP
?对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：
格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响
?糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对 β细胞选择性高、
较少影响心脏缺血性预适应的品种
磺脲类药物原发失效
? 指应用 SU三个月，血糖无明显下降。排
除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒
性作用。病例选择不当是最可能的原因
，即选择了 β细胞功能已明显衰退的糖尿
病患者（包括 1型糖尿病和 T2D患者）
SU继发失效
? 指使用 SU至少一年，空腹血糖曾经两次降
至 8mmol/L以下（排除原发失效）,SU已用
至最大治疗剂量 3个月，但空腹血糖仍
>10mmol/L,GHbA1c>9.5%。 继发失效的
大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发
展的过程，导致 β细胞功能进行性减退。
继发失效常见原因
? 患者的因素：饮食依从性差, 服药方式的错误,
生活方式的改变和精神压力增大等 。
? 疾病的因素：选择了某些 β细胞功能缓慢衰退的特
殊糖尿病类型, 如线粒体糖尿病, LADA。 合并
降低胰岛素敏感性的并发病, 如隐性感染等 。
? 治疗的因素：长期接触大剂量的 SU,β细胞对 SU
产生, 抵抗,, 高血糖降低药物的吸收和毒性作
用, 同时使用致糖尿病的药物, 如皮质醇等 。
餐时血糖调节剂
Repaglinide (瑞格列奈 )
Nateglinide (那格列奈 )
作用机制
? 与 SU类似, 作用位点也是胰岛 β细胞膜的
KATP,通过与 SUR1的结合导致 Kir6.2关闭,
最终导致细胞的胞吐作用, 促进胰岛素的分泌
? 与 SUR1的结合部位与 SU不同, 结合和解离速
度更快, 作用时间更短, 药物吸收速度更快
? 恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著,
更符合生理需求, 控制餐后血糖的效果更好,
发生低血糖的机会更低 。
适应症
? 正常体重 2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升
高为主者；
? 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖
或超重患者；
? 不能固定进食时间的患者。
用法及用量
?, 进餐服药, 不进餐不服药,, 采用灵活的给药
方式；
? 它可以单独使用, 也可与除 SU外的其它口服降糖
药或胰岛素合用 。
? 初始剂量为 0.5mg,最大单剂量为每次主餐前 4mg
,每日总的最大剂量为不超过 16mg。 老年患者或
有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量 。
副作用
? 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；
? 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛
、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加
，低血糖。可增加体重；
? 低血糖发生率较 SU低，且多在白天发生，
而 SU则趋于晚上发生。
抑制肝葡萄糖生成的药物
双胍类药物
作用机制
?抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血
糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制
糖异生的结果。
?改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏
感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；
?减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要
是抑制食欲、减少能量摄取的结果
?其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延
缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常
适应症
?2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选
?对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用
?在非肥胖型 2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增
强降糖效应
?1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作
用，减少胰岛素剂量；
?在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血
糖波动性下降，有利于血糖的控制
用法和用量
?初始剂量为每日三次，每次 250mg。 治疗 3-5
天后空腹血糖开始下降,1至 2周调整剂量。
?每日剂量 1500mg可获得最大降糖疗效的
80%-85%。
?国内推荐最大剂量不超过每日 2000mg,国
外常用至每日 2550mg（ 850mg,每日三次）
、最大剂量每日 3000mg。
二甲双胍禁忌症
?糖尿病酮症酸中毒, 需用胰岛素治疗；
?严重肝病 （ 如肝硬化 ）, 肾功能不全, 慢性严重肺
部疾病, 心力衰竭, 贫血, 缺氧, 酗酒；感染, 手
术等应激情况 。
?妊娠期妇女；年龄 >65岁；进食过少的患者 。
?有乳酸酸中毒史, 明显的视网膜病 。
?由于抑制线粒体的氧化还原能力, 二甲双胍不适用
于线粒体糖尿病患者 。
二甲双胍在 2型糖尿病治疗中的作用
?控制血糖
● 不增加体重
● 不产生低血糖
● 无高胰岛素血症
?增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性
● 肝脏：降低空腹血糖
● 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平
?降低多种心血管危险因素
● 脂质异常
● 血凝异常
● 直接血管作用
减少碳水化合物吸收的药物
糖苷酶抑制剂
?阿卡波糖：主要抑制 α -淀粉酶，作用于大分子
多糖的消化过程；
?伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、
蔗糖酶）
?米格列醇：同上
作用机制
?可逆性 （ 竞争性 ） 抑制小肠上皮细胞刷状缘的 α -糖苷
酶, 延缓其将淀粉, 寡糖, 双糖分解为葡萄糖, 从而
减慢葡萄糖的吸收速度, 使餐后血糖高峰低平, 降低
餐后血糖 。
?作用部位在小肠上段, 持续约 4-6小时 。
?对葡萄糖的吸收过程没有影响 。 对空腹血糖无直接作
用, 但可通过降低餐后高血糖, 减轻葡萄糖的毒性作
用, 改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖
适应症
?空腹血糖在 6.1-7.8mmol?L-1, 餐后血糖升高为主
的患者，是单独使用 AGI的最佳适应症
?空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降
糖药或胰岛素合用
?治疗糖耐量异常，可延缓或减少 T2D的发生
用法及用量
?小剂量开始, 逐渐加量可减少副作用 。
?开始剂量 25mg,每天一到二次, 2-4周增加 25mg，
直至血糖良好控制或到最大剂量 。
?一般最大剂量每天为 300毫克 。
?必须与第一口饭同时嚼碎服下 。
副作用
? 常见腹胀不适, 腹泻, 胃肠排气增多等胃肠道副反
应, 可随治疗时间的延长而减弱, 大多二周后缓解
,极少部患者出现可逆性肝功能异常
?单独使用 AGI不会引起低血糖 。 当与其他药物合用时
出现低血糖, 只能用葡萄糖口服或静脉注射, 口服
其它糖类或淀粉无效 。
?不宜与助消化的淀粉酶, 胰酶合用 。
禁忌症
?炎症性肠病
?血肌酐大于 177μmol ?L-1 （ 2.0mg/dl）
?18岁以下
?妊娠及哺乳者禁用
TZDs是 80年代初研制
? 环格列酮 (Ciglitazone)
? 曲格列酮 (Troglitazone,TRG)
? 罗格列酮 (Rosiglitazone,RSG)
? 吡格列酮 (Pioglitazone,PIO)
统称噻唑烷二酮类, 或称格列酮类 (G1itazones)
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（ TZDs)
? 降糖作用,作用于肌肉、脂肪组织的 核受体 -过氧化物酶
体增殖物激活受体 γ（ PPARγ） 后，增加众多影响糖代谢
的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的
作用。
? 非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的
改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细
胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增
加 HDL-C和 LDL-C浓度,降低血浆游离脂酸 (FFA)、降
低尿白蛋白排泄量。
作用机制
噻唑烷二酮
对心血管危险因素的影响
?高血糖 ? 40-60 mg/dl
?胰岛素抵抗 25%
?血管作用 有益
?甘油三酯 ? 10-25%
?LDL的氧化 减少
?LDL/HDL比例 无改变
?LDL-C ? 5-15%
?sd LDL-C 减少
?体重 ? 2-5%
噻唑烷二酮类的作用机制
噻唑烷
二酮类
Cusi,1999
脂肪细胞 ? ? 胰岛素敏感性 =?葡萄糖转化? 脂肪合成
? ? 脂肪分解和 FFA排出
? ? 脂肪细胞数目
? ? leptin 和 TNF-a 分泌 (?)
? 血浆 FFA
Muscle
肝脏
b-细胞
肌肉
? 葡萄糖摄取
? 肝糖产生
? 胰岛素分泌?
适应症
?适用于肥胖 /超重的 T2D患者 。
?TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和 SU,但与其它
降糖药物合用则表现出其独特的疗效 。 加用 TZD可
显著改善 SU继发失效患者的血糖 。
?与胰岛素联用治疗肥胖的 T2D患者时, TZD在进一
步降低血糖的同时, 减少外源性胰岛素的用量 。
?虽然同为促进胰岛素作用的药物, 二甲双胍的主要
作用部位是肝脏, 而 TZD则是骨骼肌, 两者合用显
示良好的效果 。
? 水肿, 水潴留和贫血：常见的副作用 。
? 体重增加, 与水潴留, 脂肪含量增加, 改善血糖控制有
关 。 TZD导致体内脂肪含量再分布, 增加的脂肪主要积
聚在皮下
? TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害, 故在
TZD使用前后应定期检查肝功能 。
? 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率, 匹格列酮升高
肌酸激酶, 机理不明 。
副作用
? 慎用或禁用于心功能不全的患者, 尤其和胰岛素合用或
使用大剂量时 。
? 对心肌梗塞, 心绞痛, 心肌病和高血压性心脏病等, 可
能引起心力衰竭 (伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心
力衰竭 )。 以最小有效剂量开始, 逐渐增加剂量可能有助
于了解患者对水潴留的敏感性 。
? 肝功能或肾功能障碍, 严重贫血 。
禁忌症
2型糖尿病的药物治疗策略
2型糖尿病肥胖者 2型糖尿病非肥胖者
二甲双胍 或 TZDs
或 糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂
联合 2-3口服药物，或
加用 胰岛素促泌剂
多剂量胰岛素
睡
前
加
用
中
效
胰
岛
素
+ 二甲双胍 或 TZDs
或 糖苷酶抑制剂
口服药物 + 多剂量胰岛素
调整胰岛素促泌剂剂量
调整胰岛素促
泌剂剂量
2型糖尿病药物治疗中的问题
? 应该首选什么样的药物？
? 剂量应该以什么样的速度增加？
? 希望达到控制的血糖水平是什么？
? 何时开始联合治疗？
? 2-3种药物如何联合治疗较好？
? 这些药物的安全性如何？
安徽医科大学药学院
吕雄文
? 糖尿病 （ diabetes mellitus,DM）
? 由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症
群。
? 由于胰岛素分泌或 /和作用缺陷导致糖代谢紊乱，以
及蛋白质和脂肪代谢异常。
? 久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等
慢性进行性病变。
? 严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、
高渗性昏迷等。
? 患病率高
1980年我国糖尿病患病率为 0.67%,1994年达 2.51%
,1996年 3.6%。我国患病总人数仅次于印度，具全
世界第二位，约 5000万。
? 危害大
久病可发生各种慢性并发症，尤其是眼、肾、血管
病变，是导致病人残疾和死亡的主要原因。
? 认识不足
早期病人无症状，不易引起重视，社会上各种宣传
混乱。
? 治疗不达标
多数病人治疗未达到要求
WHO推荐的血糖控制良好的标准
? 空腹血糖 （ FPG） ≤6.1mmol?L-1
餐后血糖（ PPG） ≤8.0mmol?L-1
? 老年 DM患者一般要求空腹血糖 （ FPG）
≤7.0mmol?L-1,餐后血糖（ PPG）
≤10.0mmol?L-1
糖尿病的分型
一,1型糖尿病
二,2型糖尿病,占 90％以上
三、其他特殊类型糖尿病
四、妊娠期糖尿病
综合治疗
? 糖尿病教育
? 饮食治疗
? 运动治疗
? 药物治疗
? 自我监测血糖
血糖的来源与去路
来源 去路
食物糖类
肝糖原
非糖类物质
血糖
3.9-6.1
mmol?L-1
吸收
分解
糖异生
合成
分解
8.3-9.4
mmol·L-1
转化
糖原
氧化供能
其他糖及非糖物
尿糖
2型糖尿病的病理生理学改变
碳水化合物
消化酶
葡萄糖
β -细胞
分泌缺陷
肝糖
产生过多
存在 胰岛素抵抗 的组织
葡萄糖
摄取减少
脂肪
分解过多
胰岛素抵抗和胰岛素不足：两个紧密相关的机制
慢性高血糖症
高 胰岛素血症
? 只 作用于胰岛素不足
? ?细胞功能衰竭
? 高 胰岛素血症 ?体重增加
? 只 作用于胰岛素抵抗
餐后 高血糖
胰岛素抵抗 胰岛素不足
Grimaldi A,et al.,Les diabètes,Ed,Lavoisier,Paris (1995)
胰岛素的临床应用进展
? 胰岛素是一种荷尔蒙，由胰脏分泌，帮
助我们食物中的糖份能够顺利进入身体
细胞提供能量，当我们身体不再分泌胰
岛素、胰岛素分泌不足或是胰岛素不能
够被我们身体所利用时，就会出现糖尿
病。
? 正常人的胰脏是根据血中葡萄糖的浓度
来分泌胰岛素，血糖上升会刺激胰岛素
的分泌。
? 胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是
其他任何药物不可比拟的。
? 目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系
列。
胰岛素的来源 -1
? 动物（猪或牛）胰岛素 。
? 半合成人胰岛素,用苏氨酸替代猪胰岛素 B链
终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。
? 人胰岛素,将经修饰的前胰岛素原“基因”引
入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造
或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原” 经吸收
,结晶和离心技术,洗脱和分离出微小前胰
岛素原，再经过酶的转换、切除 C片段、转化
为人胰岛素。
胰岛素的来源 -2
人胰岛素类似物, 超速效和超长效胰岛素
? 超短效 Lispro:B链 28位脯 AA和 29位赖 AA互换
Aspart:B链 28位由天门冬 AA替代
?超长效 Gargine,A链 21位由甘 AA替代,B链
C断加 2个精 AA
Detemir:在 B链 29位赖 AA上结合一侧链
人胰岛素与动物胰岛素的区别
? 免疫原性小
? 过敏反应少
? 生物效价较高
? 副作用少
1910 胰腺制品的分离
1912 胰腺制品分离获美国专利
1923 胰岛素制剂首次上市
1935 精制结晶胰岛素研制成功
1967 单种（猪 /牛）胰岛素研制成功
1976 世界范围内首次半合成人胰岛素成功
1978 基因重组技术合成人胰岛素
1992 合成人胰岛素类似物 Lyspro
1993 研制人胰岛素类似物 （ 诺和锐 ）
和长效胰岛素类似物（ HOE901）
糖尿病治疗领域的里程碑
胰岛素分泌与血糖的关系
30
20
10
0
7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Insulin
Glucose
a.m,p.m.
Breakfast Lunch Supper
75
50
25
0 Basal insulin
Basal glucose
Insulin
(μU/mL)
Glucose
(mg/dL)
Time of Day
胰岛素的剂型
1,正规胰岛素（ RI）, 皮下注射 30～ 1h起效，
高峰 2～ 4h,持续 6～ 8h。 亦可静脉、肌肉、皮
下输注及腹腔输注等。
2,鱼精蛋白锌胰岛素（ PZI）, 仅皮下或肌肉注
射。皮下注射 4～ 6h起效，高峰时间 14～ 24h小
时，持续 36h。 可与正规胰岛素混合。
3,RI+PZI混合使用,RI 与 PZI 比例为 2～ 3∶ 1
。若为 2∶ 1，则混合后 RI约 1／ 3，而 NPH为 2
／ 3；若为 1∶ 1混合，相当 NPH。
4,中性短效可溶性人胰岛素
（如诺和灵 R和优必林 R）,皮下注射起效 0.5小
时，最大作用时间 1 ～ 3h,持续时间 8h。 亦可
通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵
持续皮下输注。
5,低精蛋白锌人胰岛素（ NPH）
皮下注射起效时间 1.5h,最大作用时间 4 ～
12h,持续时间 24h。 亦可肌肉注射。
6,中性预混型人胰岛素（如诺和灵 30R）
30％ 为中性短效可溶性人胰岛素,70％为
NPH,皮下注射起效 0.5h,最大作用时间 2 ～
8h,持续时间 24h,亦可肌肉注射。
7,中性预混型人胰岛素（诺和灵 50R）
50％ 为可溶性中性短效人胰岛素,50％为同种
NPH。 皮下注射起效 0.5h, 最大作用时间 2~8h
,持续时间 24h。
8,自行混合人胰岛素
临床可根据需要将中性人短效胰岛素与 NPH按
一定比例自行混合在皮下注射。
9、超速效型胰岛素,赖氨酸脯氨酸胰岛素（简
称 Aspart-诺和锐 和 Lyspro）。 皮下注射吸收
较快，约 30分钟可达最大血浓度,1h左右达最
大降血糖作用，持续作用时间 3.6h左右，尤其
较适用于以下患者：
①因其吸收快，可在即将进餐时注射,对
不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利
②对餐后高血糖更有效
③其作用时间短,尤适于在餐间或餐前出
现低血糖患者
? 10、长效人胰岛素类似物（ NN304和 HOE901）、
NN304：
在人胰岛素 B链第 29位赖氨酸上结合了一个
N16-烷酸基的游离脂肪酸，又称为 N-棕榈酰基赖
氨酸人胰岛素。 NN304吸收入血液循环后可与白
蛋白结合，明显延长其半衰期（约 14h）,NN304
睡前注射可有效控制基础血糖，而不易发生低血
糖。 NN304同样能与快速胰岛素混合，生成一种
集快速与长效与一体的混合制剂。
11,HOE901,又称精氨酸 -甘氨酸人胰岛
素或 Glargine,它是在人胰岛素 B链羧基
端连结了两个精氨酸以及在 A链羧基端的
最后一个天门冬氨酸被甘氨酸取代。
HOE901作用缓慢，可维持 24小时
而无明显的血药峰值，可每天注射一次
，以保持“基础状态胰岛素水平”，与
餐前注射短效或超短效胰岛素联合使用
，可较好地模拟生理性的胰岛素血浓度
水平。
12,人胰岛素类似物预混制剂
BIAsp30,Aspart30%+NPH70%）
NOVOMix30,Aspart30%
鱼精蛋白 Aspart70%
HumalogMix25,Lispro25%
NPL75%-鱼精蛋白 Lispro
HumalogMix50,Lispro50%+NPL50%
常用重组人胰岛素制剂及其效应时间
胰岛素制剂 起效时间 峰效时间 持续时间
速效 (Lispro,Aspart) 5~15分钟 30~90分钟 4~5小时
短效 人正规胰岛素 30~60分钟 2~3小时 5~8小时
中效 含精蛋白,NPH
含锌
2~4小时
2~4小时
4~10小时
4~12小时
10~16小时
12~18小时
长效 含锌 Ultralente
Glargine(Latus)
6~10小时
2~4小时稳定
10~16小时
无峰
18~24小时
20~24小时
胰岛素的给药途径
? 1、皮下注射
最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰
岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。
注射部位：脐周 3～ 5cm以外的腹部、股
部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较
快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相
对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易
致运动或洗澡后低血糖，须注意。
? 注意事项
与进餐相配合一致。
自行混合胰岛素时应先抽吸短效胰岛素，
再抽中效或长效胰岛素，动物胰岛素不与人胰
岛素混合。
动物胰岛素换用人胰岛素时，总量需减少
20% 左右。
笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点
剂量准确
使用和携带方便
注射无痛
可克服患者对注射器的恐惧
患者的依从性好
? 2、静脉给药
? 只能用 速效胰岛素,主要用于糖尿病急症
的抢救和含糖液体的输注时。常用的载体
溶液为生理盐水、氯化钾溶液、葡萄糖溶
液、氨基酸混合液、血浆代用品、不含有
脂质的胃肠外营养的混合液等，另外胰岛
素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和
锌离子等形成复合物，因此这些物质在输
液瓶中不应与胰岛素相混合。
? 肌肉
肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血
糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性
大，临床很少使用。
? 鼻腔或口腔
通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖
，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下
注射的 9%，临床不实用。
? 肺吸
经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生
理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比
较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利
用度明显低。
? 直肠给药
通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓
度不稳定，使用不方便，未能推广应用。
? 口服
利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和
纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并
促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步
明确。
? 腹腔
多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛
素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较
皮下应用更接近生理状态。
? 胰岛细胞或胰腺移植
胰岛细胞移植已在临床应用，但移植效果不满
意，许多问题尚待解决。胰腺移植多用于糖尿
病患者肾功能不全时的胰 -肾联合移植，移植
成功可望治愈糖尿病。
? 基因治疗
通过转基因技术使胰岛 B细胞外的体细胞获得
合成、调控和分泌胰岛素的能力，用于治疗胰
岛素缺乏的糖尿病，可望彻底根治糖尿病。目
前主要在进行体外和动物实验，应用到临床上
尚需相当长的时间。
胰岛素治疗的适应症
? 1型糖尿病, 妊娠糖尿病, 特殊类型糖尿病
? 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍
然未达标的患者
? 严重并发症或伴发症, 围手术期及感染应激等
? 对难以分型的消瘦患者, 均可使用胰岛素治疗
胰岛素治疗的方法
替代治疗
补充治疗
使用原则
? 个体化，从小剂量开始（皮下）
? 1 型糖尿病：替代治疗
初始剂量可按 0.5～ 0.8U/（ Kg.d）,一般不超过 1.0U/
（ Kg.d）
? 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗
? 开始就单用胰岛素，初始剂量可按 0.3～ 0.5U/（ Kg.d
） 计算。
? 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服
降血糖药物在体内的蓄积作用，初始剂量可 0.2~
0.3U/（ Kg.d）,每日初始剂量一般不超过 20U。
? 联合胰岛素治疗（ NPH),初始剂量则更小 0.1～
0.2U/（ Kg.d）。
替代治疗方案的选择
早餐前 2/3日剂量左右,30R多用,70％
NPH覆盖白天，晚餐前 1/3日剂量左右 30R或
50R(注意 NPH量 )
适应症,1型 DM-尚存部分内生胰岛功能
2型 DM-自我监测及知识性好
? 替代治疗要求：
? 内生胰岛功能极差 或口服药治疗禁忌症
时,
符合生理模型 40 单位 /日
基础＋餐前大剂量
基础,1u / h,约 24u/day
(无 IR 状态 )
餐前大剂量,6-8u / 餐前
（进餐合理及 INS敏感性好）
2型糖尿病胰岛素补充治疗
?继续使用口服降糖药物
?晚 10点后使用中效或长效胰岛素
?初始剂量为 0.2 units/kg
?监测血糖
?3日后调整剂量，每次调整量在 2-4 units
?空腹血糖控制在 4-8 mmol/L(个体化 )
胰岛素的副作用
?低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进
餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人
?皮下脂肪营养不良
?胰岛素过敏
?高胰岛素血症
?胰岛素抗药性
?胰岛素水肿：数日内可自行吸收
?屈光不正,2~4周自愈
?体重增加：尤以老年 2型糖尿病人多见
口
服
降
糖
药
? 针对胰岛素不足的药物
1,β细胞修复剂或再生剂
2、胰岛素制剂
3、胰岛素降解抑制剂
4、胰岛素促泌剂
（ 1）磺脲类药物
（ 2）苯丙酸衍生物
（ 3）氨基酸衍生物
（ 4）类胰高糖素肽 -1
? 针对胰岛素抵抗的药物
1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）
2、双胍类药物
3、胰岛素受体激动剂
4,L-酪氨酸衍生物
5、化学元素
? 针对葡萄糖产生过多的药物
1,α-葡萄糖苷酶抑制剂
2、糖异生抑制剂
常用口服抗糖尿病药物的分类
?促进胰岛 B细胞分泌胰岛素的制剂：
磺脲类降糖药（ SUs）
餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）
?促进外周组织增加葡萄糖利用的药物,
双胍类（二甲双胍）
?抑制肠道葡萄糖吸收的药物,
α-糖苷酶抑制剂
?胰岛素增敏剂（ TZDs）：
噻唑烷二酮类，双胍类
胰岛素促泌剂
通过作用于胰岛 B细胞膜受体，促使胰岛素释放，
从而产生降糖效果
?SU
临床使用已有数十年的历史，种类较多。 SU是目
前临床上用于治疗 2型糖尿病的主要药物之一。
?餐时血糖调节剂
新型降糖药 ----那格列奈、瑞格列奈
药 名 mg/片 用量 mg 每 日服药 次数 半衰期 小时 作用 时间
甲磺丁 脲 500 1500 2-3 3～ 28 6-8
格列本 脲 2.5 2.5-10 1-3 10 16-24
格列奇特 40,80 80-160 1-3 10～ 12 12-24
格列吡 嗪 2.5,5 5-20 1-3 7 7-24
格列 喹酮 30 60-120 1-3 1～ 2 8-10
格列美 脲 1,2,3 1-6 1 5～ 9 24
常用的磺脲类药物
磺脲类药物的降糖机制
? 胰腺内作用机制：
促使 β 细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ +ＡＴＰ ）
通道关闭，是刺激胰腺 β 细胞释放胰岛素的主要
机制；
? 胰腺外作用机制：
增加外周葡萄糖利用，第 1,2代可能继发于
葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰
岛素敏感性。
格列美脲的特点
? 格列美脲与受体呈, 开 -关, 式的结合与解离
? 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节
? 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程
度低于其他 SU
? 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性
磺脲类药物适应症
?可作为非肥胖 2型糖尿病的一线用药；
?老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,
如格列吡嗪, 格列喹酮；
?轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；
?病程较长, 空腹血糖较高的 2型糖尿病患者可选用中
－长效类药物 （ 如格列本脲, 格列美脲, 格列齐特
,格列吡嗪控释片 ） 。
?FPG＜ 13.9mmol/L,有较好的胰岛功能, 新诊断糖
尿病, 胰岛细胞抗体 (ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体
(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好
磺脲类药物使用方法
?适用于 2型糖尿病病人，非肥胖者首选
?小剂量起步
?餐前服用（餐前半小时）
?剂量随血糖变化调整
?可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类
、胰岛素合用
禁忌症
?1型糖尿病患者；
?妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；
?2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺
脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合
并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢
性合并症者；在有应激情况下，如有严重创
伤、大手术、严重感染等。
副作用
? 低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高
龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。
? 体重增加
? 其他不良反应,恶心，呕吐，胆汁淤积性黄
疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，
贫血，血小板减少，皮疹
? 对心血管系统的可能影响,影响缺血预适应
SUR1/Kir 6.2
胰岛 β细胞
SUR2A/Kir 6.2
心脏
SUR2B/Kir 6.2
血管平滑肌
From Lebovitz HE,Diabetes Rev,1999;7:139-153.
Ashcroft FM,Gribble FM,Diabetologia,1999;42:903-919.
磺脲类受体存在的部位
? 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能
?其生理基础为心肌细胞 KATP的激活，通道开放
?磺脲类降糖药的药理作用为关闭 β细胞膜上的 KATP
?对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：
格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响
?糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对 β细胞选择性高、
较少影响心脏缺血性预适应的品种
磺脲类药物原发失效
? 指应用 SU三个月，血糖无明显下降。排
除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒
性作用。病例选择不当是最可能的原因
，即选择了 β细胞功能已明显衰退的糖尿
病患者（包括 1型糖尿病和 T2D患者）
SU继发失效
? 指使用 SU至少一年，空腹血糖曾经两次降
至 8mmol/L以下（排除原发失效）,SU已用
至最大治疗剂量 3个月，但空腹血糖仍
>10mmol/L,GHbA1c>9.5%。 继发失效的
大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发
展的过程，导致 β细胞功能进行性减退。
继发失效常见原因
? 患者的因素：饮食依从性差, 服药方式的错误,
生活方式的改变和精神压力增大等 。
? 疾病的因素：选择了某些 β细胞功能缓慢衰退的特
殊糖尿病类型, 如线粒体糖尿病, LADA。 合并
降低胰岛素敏感性的并发病, 如隐性感染等 。
? 治疗的因素：长期接触大剂量的 SU,β细胞对 SU
产生, 抵抗,, 高血糖降低药物的吸收和毒性作
用, 同时使用致糖尿病的药物, 如皮质醇等 。
餐时血糖调节剂
Repaglinide (瑞格列奈 )
Nateglinide (那格列奈 )
作用机制
? 与 SU类似, 作用位点也是胰岛 β细胞膜的
KATP,通过与 SUR1的结合导致 Kir6.2关闭,
最终导致细胞的胞吐作用, 促进胰岛素的分泌
? 与 SUR1的结合部位与 SU不同, 结合和解离速
度更快, 作用时间更短, 药物吸收速度更快
? 恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著,
更符合生理需求, 控制餐后血糖的效果更好,
发生低血糖的机会更低 。
适应症
? 正常体重 2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升
高为主者；
? 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖
或超重患者；
? 不能固定进食时间的患者。
用法及用量
?, 进餐服药, 不进餐不服药,, 采用灵活的给药
方式；
? 它可以单独使用, 也可与除 SU外的其它口服降糖
药或胰岛素合用 。
? 初始剂量为 0.5mg,最大单剂量为每次主餐前 4mg
,每日总的最大剂量为不超过 16mg。 老年患者或
有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量 。
副作用
? 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；
? 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛
、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加
，低血糖。可增加体重；
? 低血糖发生率较 SU低，且多在白天发生，
而 SU则趋于晚上发生。
抑制肝葡萄糖生成的药物
双胍类药物
作用机制
?抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血
糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制
糖异生的结果。
?改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏
感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；
?减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要
是抑制食欲、减少能量摄取的结果
?其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延
缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常
适应症
?2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选
?对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用
?在非肥胖型 2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增
强降糖效应
?1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作
用，减少胰岛素剂量；
?在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血
糖波动性下降，有利于血糖的控制
用法和用量
?初始剂量为每日三次，每次 250mg。 治疗 3-5
天后空腹血糖开始下降,1至 2周调整剂量。
?每日剂量 1500mg可获得最大降糖疗效的
80%-85%。
?国内推荐最大剂量不超过每日 2000mg,国
外常用至每日 2550mg（ 850mg,每日三次）
、最大剂量每日 3000mg。
二甲双胍禁忌症
?糖尿病酮症酸中毒, 需用胰岛素治疗；
?严重肝病 （ 如肝硬化 ）, 肾功能不全, 慢性严重肺
部疾病, 心力衰竭, 贫血, 缺氧, 酗酒；感染, 手
术等应激情况 。
?妊娠期妇女；年龄 >65岁；进食过少的患者 。
?有乳酸酸中毒史, 明显的视网膜病 。
?由于抑制线粒体的氧化还原能力, 二甲双胍不适用
于线粒体糖尿病患者 。
二甲双胍在 2型糖尿病治疗中的作用
?控制血糖
● 不增加体重
● 不产生低血糖
● 无高胰岛素血症
?增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性
● 肝脏：降低空腹血糖
● 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平
?降低多种心血管危险因素
● 脂质异常
● 血凝异常
● 直接血管作用
减少碳水化合物吸收的药物
糖苷酶抑制剂
?阿卡波糖：主要抑制 α -淀粉酶，作用于大分子
多糖的消化过程；
?伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、
蔗糖酶）
?米格列醇：同上
作用机制
?可逆性 （ 竞争性 ） 抑制小肠上皮细胞刷状缘的 α -糖苷
酶, 延缓其将淀粉, 寡糖, 双糖分解为葡萄糖, 从而
减慢葡萄糖的吸收速度, 使餐后血糖高峰低平, 降低
餐后血糖 。
?作用部位在小肠上段, 持续约 4-6小时 。
?对葡萄糖的吸收过程没有影响 。 对空腹血糖无直接作
用, 但可通过降低餐后高血糖, 减轻葡萄糖的毒性作
用, 改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖
适应症
?空腹血糖在 6.1-7.8mmol?L-1, 餐后血糖升高为主
的患者，是单独使用 AGI的最佳适应症
?空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降
糖药或胰岛素合用
?治疗糖耐量异常，可延缓或减少 T2D的发生
用法及用量
?小剂量开始, 逐渐加量可减少副作用 。
?开始剂量 25mg,每天一到二次, 2-4周增加 25mg，
直至血糖良好控制或到最大剂量 。
?一般最大剂量每天为 300毫克 。
?必须与第一口饭同时嚼碎服下 。
副作用
? 常见腹胀不适, 腹泻, 胃肠排气增多等胃肠道副反
应, 可随治疗时间的延长而减弱, 大多二周后缓解
,极少部患者出现可逆性肝功能异常
?单独使用 AGI不会引起低血糖 。 当与其他药物合用时
出现低血糖, 只能用葡萄糖口服或静脉注射, 口服
其它糖类或淀粉无效 。
?不宜与助消化的淀粉酶, 胰酶合用 。
禁忌症
?炎症性肠病
?血肌酐大于 177μmol ?L-1 （ 2.0mg/dl）
?18岁以下
?妊娠及哺乳者禁用
TZDs是 80年代初研制
? 环格列酮 (Ciglitazone)
? 曲格列酮 (Troglitazone,TRG)
? 罗格列酮 (Rosiglitazone,RSG)
? 吡格列酮 (Pioglitazone,PIO)
统称噻唑烷二酮类, 或称格列酮类 (G1itazones)
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（ TZDs)
? 降糖作用,作用于肌肉、脂肪组织的 核受体 -过氧化物酶
体增殖物激活受体 γ（ PPARγ） 后，增加众多影响糖代谢
的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的
作用。
? 非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的
改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细
胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增
加 HDL-C和 LDL-C浓度,降低血浆游离脂酸 (FFA)、降
低尿白蛋白排泄量。
作用机制
噻唑烷二酮
对心血管危险因素的影响
?高血糖 ? 40-60 mg/dl
?胰岛素抵抗 25%
?血管作用 有益
?甘油三酯 ? 10-25%
?LDL的氧化 减少
?LDL/HDL比例 无改变
?LDL-C ? 5-15%
?sd LDL-C 减少
?体重 ? 2-5%
噻唑烷二酮类的作用机制
噻唑烷
二酮类
Cusi,1999
脂肪细胞 ? ? 胰岛素敏感性 =?葡萄糖转化? 脂肪合成
? ? 脂肪分解和 FFA排出
? ? 脂肪细胞数目
? ? leptin 和 TNF-a 分泌 (?)
? 血浆 FFA
Muscle
肝脏
b-细胞
肌肉
? 葡萄糖摄取
? 肝糖产生
? 胰岛素分泌?
适应症
?适用于肥胖 /超重的 T2D患者 。
?TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和 SU,但与其它
降糖药物合用则表现出其独特的疗效 。 加用 TZD可
显著改善 SU继发失效患者的血糖 。
?与胰岛素联用治疗肥胖的 T2D患者时, TZD在进一
步降低血糖的同时, 减少外源性胰岛素的用量 。
?虽然同为促进胰岛素作用的药物, 二甲双胍的主要
作用部位是肝脏, 而 TZD则是骨骼肌, 两者合用显
示良好的效果 。
? 水肿, 水潴留和贫血：常见的副作用 。
? 体重增加, 与水潴留, 脂肪含量增加, 改善血糖控制有
关 。 TZD导致体内脂肪含量再分布, 增加的脂肪主要积
聚在皮下
? TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害, 故在
TZD使用前后应定期检查肝功能 。
? 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率, 匹格列酮升高
肌酸激酶, 机理不明 。
副作用
? 慎用或禁用于心功能不全的患者, 尤其和胰岛素合用或
使用大剂量时 。
? 对心肌梗塞, 心绞痛, 心肌病和高血压性心脏病等, 可
能引起心力衰竭 (伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心
力衰竭 )。 以最小有效剂量开始, 逐渐增加剂量可能有助
于了解患者对水潴留的敏感性 。
? 肝功能或肾功能障碍, 严重贫血 。
禁忌症
2型糖尿病的药物治疗策略
2型糖尿病肥胖者 2型糖尿病非肥胖者
二甲双胍 或 TZDs
或 糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂
联合 2-3口服药物，或
加用 胰岛素促泌剂
多剂量胰岛素
睡
前
加
用
中
效
胰
岛
素
+ 二甲双胍 或 TZDs
或 糖苷酶抑制剂
口服药物 + 多剂量胰岛素
调整胰岛素促泌剂剂量
调整胰岛素促
泌剂剂量
2型糖尿病药物治疗中的问题
? 应该首选什么样的药物？
? 剂量应该以什么样的速度增加？
? 希望达到控制的血糖水平是什么？
? 何时开始联合治疗？
? 2-3种药物如何联合治疗较好？
? 这些药物的安全性如何？
