第十章
细胞凋亡与疾病
apoptosis＆ disease
讲授内容
一、概述
二、细胞凋亡的生物学特征
三、细胞凋亡过程与调控
四、细胞凋亡的发生机制
五、细胞凋亡与疾病
一、概述
细胞是组成机体的基本单位，其生命过程包括增殖、
分化和凋亡。
细胞通过分裂增加细胞的数量；通过分化形成在形态
和功能上各异的细胞,组成不同的组织和器官；通过凋亡
确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此，细胞增殖、分化
和凋亡都是主动而有序的生命过程，任何一个环节发生变
化均可引起疾病。
研究历史：
长期以来，生命科学的研究重点是细胞的增殖与分化，
即细胞如何“活”的问题。
20世纪 80年代后期，免疫学研究发现，在胸腺中大量
细胞死亡（凋亡），是一种选择性地去除自身反应 T细胞
的过程。如果这种凋亡受阻，自身反应 T细胞不能清除，
就会产生自身免疫病。
20世纪 90年代以来，对细胞凋亡的研究成为生命科学
的重要课题，即研究细胞如何“死”的问题。
细胞凋亡的概念
凋亡（ apoptosis） 一词来自希腊语,apo指分离,ptosis指落下，
Apoptosis即花瓣或树叶的枯落。
1972年 Kerr等人首先提出了细胞凋亡的概念：细胞凋亡
（ apoptosis） 是由基因调控的主动而有序的细胞死亡，又称程序性
细胞死亡（ programmed cell death,PCD）。
细胞凋亡的意义：
1.清除无用、多余的细胞。
2.清除受损、突变或衰老的细胞。
二、细胞凋亡的生物学特征
（一）形态学特征
1.细胞核的变化
核固缩、核染色质凝聚、边集，最后解离形成核碎
片。
2.细胞质的变化
细胞表面微绒毛消失，并逐渐与周围细胞脱离。
胞质脱水、体积缩小、空泡化；内质网不断扩张并
与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，即出芽
（ buding）。
胞膜皱缩内陷，分割胞质，形成具有完整膜结构、
内
含细胞器和 /或核碎片的凋亡小体（ apotosis body）,它是
凋亡细胞特征性的形态学改变。
溶酶体膜相对完整，故无局部炎症反应。
空泡化 固缩 出芽 胞膜内陷
凋亡小体凋亡细胞的形态学改变
（二）生化特征
1.DNA的片段化
即 D NA双链片段化断裂。其断裂部位发生在染
色质核小体的连接部，此处易受内源性核酸内切酶
的攻击而断裂。
DNase
DNA链上每隔 200个核苷酸就有 1个核小体，当
核酸内切酶在核小体连接部切开 DNA时，即可形
成 180～ 200bp或其整倍数的 DNA片段。这些片段在
琼脂糖凝胶电泳中可呈特征的阶梯状条带，是判
断细胞凋亡的客观指标之一。
在正常情况下，内源性核酸内切酶以无活性的形成存
在于细胞核内。如被激活就可切断染色质 DNA。
核酸内切酶 (无活性 )
Ca2+
Mg2+
核酸内切酶 (有活性 ) 切开 DNA(核小体连接部 )
2.蛋白质降解
凋亡蛋白酶 (caspases)即半胱天冬蛋白酶，其中
Caspases8,9,10起凋亡启动子作用,Caspases
3,6,7,9,12起凋亡效应子作用，能分解细胞
蛋白，起凋亡执行器作用。
凋
亡
蛋
白
酶
原
死亡信号 + 受体
（受体激活途径）
死亡信号 损伤线粒体
（线粒体激活途径）
凋
亡
蛋
白
酶
凋亡蛋白酶 (caspases)作用
(1)水解蛋白质，分割胞质，形成凋亡小体
(2)灭活凋亡抑制物（ Bcl-2）
(3)参加凋亡级联反应，水解凋亡相关活性蛋白
细胞坏死与凋亡的区别
——————————————————
————————————————————
———————————————————
坏死 凋亡
性质
诱导因素 强烈刺激，严重损伤 较弱刺激，轻度损伤
形态变化
DNA降解
炎症反应
基因调控
细胞结构全面溶解、破坏、
成群细胞死亡
胞膜及细胞器相对完整,形
成凋亡小体,个别细胞死亡
不规则,电泳不呈梯状分布 规则,电泳呈梯状分布
溶酶体破裂，局部有炎
症反应
溶酶体相对完整，局部无炎症
反应
有,主动而有序的有控降解
病理性细胞死亡 生理性或病理性细胞死亡
无,被动而无序的随机降解
蛋白质合成 无 有
三、细胞凋亡过程与调控
（一）细胞凋亡过程（四个阶段）
1.凋亡信号转导
2.凋亡基因激活
3.凋亡的执行（由 DNase 和 caspases执行）
4.凋亡细胞的清除。
凋亡过程 Ⅰ
受体
cAMP
Ca2+
神经酰胺
凋亡相关
基因激活
信
号
转
导
细胞膜
细胞核
凋亡诱导因素
+
Dnase激活
Caspases激活
死亡信号
凋亡过程 Ⅱ
执行凋亡 凋亡细胞的清除
Dnase激活
Caspases激活
凋亡过程小结
+受体
cAMP
Ca2+
神经酰胺
凋亡
诱导
因素
死
亡
信
号
凋亡相关基因激活Dnase激活
Caspases激活
巨噬细胞吞噬
分解凋亡细胞
信号转导
基因激活
执行凋亡
凋亡细胞的清除
（二）细胞凋亡的调控
1.细胞凋亡的诱导因素与抑制因素
(1)诱导因素 （启动细胞凋亡）
理化因素,电离辐射、高温、强酸、强碱、细胞毒
性抗癌药等。
激素和生长因子失衡,二者过多或缺乏均可应起细
胞凋亡。例：强烈应激反应 糖皮质激素
淋巴细胞凋亡。
病原体,细菌、病毒等。例,HIV CD4+T细胞
凋亡。
(2)抑制因素 （抑制细胞凋亡）
细胞生长因子,如 IL-2, 神经生长因子。
激素 例,ACTH 肾上腺皮质细胞凋亡。
其他,如 Zn2+,药物、某些病毒等。
2.细胞凋亡信号的转导
凋亡诱导因素 作用于 细胞 转化为 凋亡信号
胞内信号转导途径 激活细胞死亡程序
细胞凋亡（ DNA片段化及蛋白解体）。
凋亡信号转导系统的特点：
（ 1）多样性：即不同种类的细胞有不同的信号转导
系统。
（ 2）偶联性：即死亡信号的转导系统与细胞增殖、
分化过程中的信号转导系统在某些环
节上有交叉、偶联。同一个信号，在
不同条件下既可引起凋亡，也可引起
增殖。
（ 3）同一性：即不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转
导系统引起细胞凋亡。
（ 4）多途性：即同一凋亡诱导因素，可通过多条信息转
导途径引起的细胞凋亡。
3.细胞凋亡的相关基因。
（ 1）抑制凋亡基因,Bcl-2,EIB, IAP等。
Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia -2)基因：
分布：造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、多种瘤
细胞。
功能：抑制多种凋亡诱导因素（如电离辐射、化学药物）
所引起的细胞凋亡。
机制：
*直接抗氧化而抑制细胞调亡；
*抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质；
*抑制促凋亡调节蛋白的细胞毒作用；
*抑制凋亡蛋白酶的激活；
*维持细胞钙稳态。
（ 2）促进凋亡基因,p53,ICE,Fas,Bax等。
野生型 p53基因 —— 编码 p53蛋白，故名。
功能：促使恶性肿瘤细胞、衰老细胞或损伤较重的
细胞凋亡，修复受损的细胞（分子警察）。
机制：射线、毒素 DNA损伤 +P53 蛋白
启动 DNA修复机制 DNA修复
启动细胞凋亡机制 细胞凋亡
P53 基因突变后反而抑制细胞凋亡,值得注意。
（ 3）双向调控基因,C.myc
双向调节：
诱导细胞增殖（有生长因子）
诱导细胞凋亡（无生长因子）
四、细胞凋亡的发生机制
(一 ) 氧化应激与自由基的损伤作用
1.氧自由基对 DNA损伤导致聚 ADP核糖转移酶活化
和 P53基因的激活。前者引起 NAD快速耗竭，
ATP 大量消耗，使细胞凋亡。后者具有促进细胞
凋亡的功能。
2.氧自由基攻击细胞膜上不饱和脂肪酸，引起脂质过
氧化直接造成细胞膜损伤，导致细胞凋亡。
3.氧化应激可激活 Ca2+/Mg2+ 依赖的核酸内切酶及活
化核转录因子如 NF-kB,诱导细胞凋亡。
4.氧化应激引起细胞膜结构的破坏，使 Ca2+ 内流增加，
诱导细胞凋亡。
(二 ) 钙稳态失衡
1.激活 Ca2+ / Mg2+ 依赖的核酸内切酶，降解 DNA链；
2.激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内肽链间的酰基转移，
在肽链间形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广
泛交联，有利于凋亡小体形成。
(三 ) 线粒体损伤
线粒体功能受损，导致 ATP不足，引起跨膜电位下降
、氧自由基的产生、胞内 pH值下降及 Ca2+ 浓度升高
均可启动细胞凋亡。
3.激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；
4.Ca2+ 在 ATP的配合下使 DNA链舒展，暴露出核小体
之间的连接区内的酶切位点，有利 DNA内切酶切割
DNA。
五、细胞凋亡与疾病
（一）细胞凋亡不足
1.肿瘤
细胞增殖过度、细胞凋亡不足。
实验研究：
P53基因（促凋亡基因）缺失或突变
Bcl-2基因（抑制凋亡基因）表达过度
临床应用：
放疗、化疗 诱导瘤细胞凋亡
细胞凋亡不足
肿瘤
2.自身免疫病
机体对自身抗原发生免疫应答 自身组织损伤。
针对自身抗原免疫细胞凋亡不足 自身免疫病。
例,SLE,1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、
慢性甲状腺炎。
临床应用：
糖皮质激素 诱导自身免疫性淋巴细胞凋亡。
（二）细胞凋亡过度
1.心血管疾病
（ 1）急性心肌梗死，坏死与凋亡同时存在
（ 2）心力衰竭
与心肌细胞功能异常及凋亡有关
实验研究：
心肌细胞肥大
压力负荷 心力衰竭
心肌细胞凋亡
临床新思路：
阻断心肌细胞凋亡，预防心力衰竭。
2.神经元退行性疾病
Alzheimer disease,AD; Parkinson disease ;肌萎缩性侧索硬
化症等。
AD病理特点：
脑实质内 β-淀粉状蛋白沉积，脑萎缩。
AD发病机制：
凋亡诱导因素（氧自由基） 神经元 Ca2+内流 激活
编码 β-淀粉状蛋白基因 β-淀粉状蛋白合成 神经
元 凋亡。
临床应用：
尼莫地平（钙拮抗剂） 降低细胞内 [Ca2+]
VitE（ 抗氧化剂） 清除氧自由基
减缓神经元凋亡
3,感染性疾病
（ 1）病毒感染
（ 2）细菌与寄生虫感染
（三）细胞凋亡不足与过度并存
动脉粥样硬化症 (内皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞
增殖＞凋亡 )
心律失常
细胞凋亡与疾病
apoptosis＆ disease
讲授内容
一、概述
二、细胞凋亡的生物学特征
三、细胞凋亡过程与调控
四、细胞凋亡的发生机制
五、细胞凋亡与疾病
一、概述
细胞是组成机体的基本单位，其生命过程包括增殖、
分化和凋亡。
细胞通过分裂增加细胞的数量；通过分化形成在形态
和功能上各异的细胞,组成不同的组织和器官；通过凋亡
确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此，细胞增殖、分化
和凋亡都是主动而有序的生命过程，任何一个环节发生变
化均可引起疾病。
研究历史：
长期以来，生命科学的研究重点是细胞的增殖与分化，
即细胞如何“活”的问题。
20世纪 80年代后期，免疫学研究发现，在胸腺中大量
细胞死亡（凋亡），是一种选择性地去除自身反应 T细胞
的过程。如果这种凋亡受阻，自身反应 T细胞不能清除，
就会产生自身免疫病。
20世纪 90年代以来，对细胞凋亡的研究成为生命科学
的重要课题，即研究细胞如何“死”的问题。
细胞凋亡的概念
凋亡（ apoptosis） 一词来自希腊语,apo指分离,ptosis指落下，
Apoptosis即花瓣或树叶的枯落。
1972年 Kerr等人首先提出了细胞凋亡的概念：细胞凋亡
（ apoptosis） 是由基因调控的主动而有序的细胞死亡，又称程序性
细胞死亡（ programmed cell death,PCD）。
细胞凋亡的意义：
1.清除无用、多余的细胞。
2.清除受损、突变或衰老的细胞。
二、细胞凋亡的生物学特征
（一）形态学特征
1.细胞核的变化
核固缩、核染色质凝聚、边集，最后解离形成核碎
片。
2.细胞质的变化
细胞表面微绒毛消失，并逐渐与周围细胞脱离。
胞质脱水、体积缩小、空泡化；内质网不断扩张并
与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，即出芽
（ buding）。
胞膜皱缩内陷，分割胞质，形成具有完整膜结构、
内
含细胞器和 /或核碎片的凋亡小体（ apotosis body）,它是
凋亡细胞特征性的形态学改变。
溶酶体膜相对完整，故无局部炎症反应。
空泡化 固缩 出芽 胞膜内陷
凋亡小体凋亡细胞的形态学改变
（二）生化特征
1.DNA的片段化
即 D NA双链片段化断裂。其断裂部位发生在染
色质核小体的连接部，此处易受内源性核酸内切酶
的攻击而断裂。
DNase
DNA链上每隔 200个核苷酸就有 1个核小体，当
核酸内切酶在核小体连接部切开 DNA时，即可形
成 180～ 200bp或其整倍数的 DNA片段。这些片段在
琼脂糖凝胶电泳中可呈特征的阶梯状条带，是判
断细胞凋亡的客观指标之一。
在正常情况下，内源性核酸内切酶以无活性的形成存
在于细胞核内。如被激活就可切断染色质 DNA。
核酸内切酶 (无活性 )
Ca2+
Mg2+
核酸内切酶 (有活性 ) 切开 DNA(核小体连接部 )
2.蛋白质降解
凋亡蛋白酶 (caspases)即半胱天冬蛋白酶，其中
Caspases8,9,10起凋亡启动子作用,Caspases
3,6,7,9,12起凋亡效应子作用，能分解细胞
蛋白，起凋亡执行器作用。
凋
亡
蛋
白
酶
原
死亡信号 + 受体
（受体激活途径）
死亡信号 损伤线粒体
（线粒体激活途径）
凋
亡
蛋
白
酶
凋亡蛋白酶 (caspases)作用
(1)水解蛋白质，分割胞质，形成凋亡小体
(2)灭活凋亡抑制物（ Bcl-2）
(3)参加凋亡级联反应，水解凋亡相关活性蛋白
细胞坏死与凋亡的区别
——————————————————
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坏死 凋亡
性质
诱导因素 强烈刺激，严重损伤 较弱刺激，轻度损伤
形态变化
DNA降解
炎症反应
基因调控
细胞结构全面溶解、破坏、
成群细胞死亡
胞膜及细胞器相对完整,形
成凋亡小体,个别细胞死亡
不规则,电泳不呈梯状分布 规则,电泳呈梯状分布
溶酶体破裂，局部有炎
症反应
溶酶体相对完整，局部无炎症
反应
有,主动而有序的有控降解
病理性细胞死亡 生理性或病理性细胞死亡
无,被动而无序的随机降解
蛋白质合成 无 有
三、细胞凋亡过程与调控
（一）细胞凋亡过程（四个阶段）
1.凋亡信号转导
2.凋亡基因激活
3.凋亡的执行（由 DNase 和 caspases执行）
4.凋亡细胞的清除。
凋亡过程 Ⅰ
受体
cAMP
Ca2+
神经酰胺
凋亡相关
基因激活
信
号
转
导
细胞膜
细胞核
凋亡诱导因素
+
Dnase激活
Caspases激活
死亡信号
凋亡过程 Ⅱ
执行凋亡 凋亡细胞的清除
Dnase激活
Caspases激活
凋亡过程小结
+受体
cAMP
Ca2+
神经酰胺
凋亡
诱导
因素
死
亡
信
号
凋亡相关基因激活Dnase激活
Caspases激活
巨噬细胞吞噬
分解凋亡细胞
信号转导
基因激活
执行凋亡
凋亡细胞的清除
（二）细胞凋亡的调控
1.细胞凋亡的诱导因素与抑制因素
(1)诱导因素 （启动细胞凋亡）
理化因素,电离辐射、高温、强酸、强碱、细胞毒
性抗癌药等。
激素和生长因子失衡,二者过多或缺乏均可应起细
胞凋亡。例：强烈应激反应 糖皮质激素
淋巴细胞凋亡。
病原体,细菌、病毒等。例,HIV CD4+T细胞
凋亡。
(2)抑制因素 （抑制细胞凋亡）
细胞生长因子,如 IL-2, 神经生长因子。
激素 例,ACTH 肾上腺皮质细胞凋亡。
其他,如 Zn2+,药物、某些病毒等。
2.细胞凋亡信号的转导
凋亡诱导因素 作用于 细胞 转化为 凋亡信号
胞内信号转导途径 激活细胞死亡程序
细胞凋亡（ DNA片段化及蛋白解体）。
凋亡信号转导系统的特点：
（ 1）多样性：即不同种类的细胞有不同的信号转导
系统。
（ 2）偶联性：即死亡信号的转导系统与细胞增殖、
分化过程中的信号转导系统在某些环
节上有交叉、偶联。同一个信号，在
不同条件下既可引起凋亡，也可引起
增殖。
（ 3）同一性：即不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转
导系统引起细胞凋亡。
（ 4）多途性：即同一凋亡诱导因素，可通过多条信息转
导途径引起的细胞凋亡。
3.细胞凋亡的相关基因。
（ 1）抑制凋亡基因,Bcl-2,EIB, IAP等。
Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia -2)基因：
分布：造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、多种瘤
细胞。
功能：抑制多种凋亡诱导因素（如电离辐射、化学药物）
所引起的细胞凋亡。
机制：
*直接抗氧化而抑制细胞调亡；
*抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质；
*抑制促凋亡调节蛋白的细胞毒作用；
*抑制凋亡蛋白酶的激活；
*维持细胞钙稳态。
（ 2）促进凋亡基因,p53,ICE,Fas,Bax等。
野生型 p53基因 —— 编码 p53蛋白，故名。
功能：促使恶性肿瘤细胞、衰老细胞或损伤较重的
细胞凋亡，修复受损的细胞（分子警察）。
机制：射线、毒素 DNA损伤 +P53 蛋白
启动 DNA修复机制 DNA修复
启动细胞凋亡机制 细胞凋亡
P53 基因突变后反而抑制细胞凋亡,值得注意。
（ 3）双向调控基因,C.myc
双向调节：
诱导细胞增殖（有生长因子）
诱导细胞凋亡（无生长因子）
四、细胞凋亡的发生机制
(一 ) 氧化应激与自由基的损伤作用
1.氧自由基对 DNA损伤导致聚 ADP核糖转移酶活化
和 P53基因的激活。前者引起 NAD快速耗竭，
ATP 大量消耗，使细胞凋亡。后者具有促进细胞
凋亡的功能。
2.氧自由基攻击细胞膜上不饱和脂肪酸，引起脂质过
氧化直接造成细胞膜损伤，导致细胞凋亡。
3.氧化应激可激活 Ca2+/Mg2+ 依赖的核酸内切酶及活
化核转录因子如 NF-kB,诱导细胞凋亡。
4.氧化应激引起细胞膜结构的破坏，使 Ca2+ 内流增加，
诱导细胞凋亡。
(二 ) 钙稳态失衡
1.激活 Ca2+ / Mg2+ 依赖的核酸内切酶，降解 DNA链；
2.激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内肽链间的酰基转移，
在肽链间形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广
泛交联，有利于凋亡小体形成。
(三 ) 线粒体损伤
线粒体功能受损，导致 ATP不足，引起跨膜电位下降
、氧自由基的产生、胞内 pH值下降及 Ca2+ 浓度升高
均可启动细胞凋亡。
3.激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；
4.Ca2+ 在 ATP的配合下使 DNA链舒展，暴露出核小体
之间的连接区内的酶切位点，有利 DNA内切酶切割
DNA。
五、细胞凋亡与疾病
（一）细胞凋亡不足
1.肿瘤
细胞增殖过度、细胞凋亡不足。
实验研究：
P53基因（促凋亡基因）缺失或突变
Bcl-2基因（抑制凋亡基因）表达过度
临床应用：
放疗、化疗 诱导瘤细胞凋亡
细胞凋亡不足
肿瘤
2.自身免疫病
机体对自身抗原发生免疫应答 自身组织损伤。
针对自身抗原免疫细胞凋亡不足 自身免疫病。
例,SLE,1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、
慢性甲状腺炎。
临床应用：
糖皮质激素 诱导自身免疫性淋巴细胞凋亡。
（二）细胞凋亡过度
1.心血管疾病
（ 1）急性心肌梗死，坏死与凋亡同时存在
（ 2）心力衰竭
与心肌细胞功能异常及凋亡有关
实验研究：
心肌细胞肥大
压力负荷 心力衰竭
心肌细胞凋亡
临床新思路：
阻断心肌细胞凋亡，预防心力衰竭。
2.神经元退行性疾病
Alzheimer disease,AD; Parkinson disease ;肌萎缩性侧索硬
化症等。
AD病理特点：
脑实质内 β-淀粉状蛋白沉积，脑萎缩。
AD发病机制：
凋亡诱导因素（氧自由基） 神经元 Ca2+内流 激活
编码 β-淀粉状蛋白基因 β-淀粉状蛋白合成 神经
元 凋亡。
临床应用：
尼莫地平（钙拮抗剂） 降低细胞内 [Ca2+]
VitE（ 抗氧化剂） 清除氧自由基
减缓神经元凋亡
3,感染性疾病
（ 1）病毒感染
（ 2）细菌与寄生虫感染
（三）细胞凋亡不足与过度并存
动脉粥样硬化症 (内皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞
增殖＞凋亡 )
心律失常
