第 41章 朊 粒
Prion
Hong Ling,Ph.D.
Department of Microbiology,HMU
问题
什么是朊粒（ Prion）？
朊粒能引起什么疾病？
如何预防朊粒感染？
朊粒（ prion）
名称
来源于蛋白性感染颗粒（ proteinaceus infection
particle）的字头组合，曾译作朊病毒
定义
个体微小（ <300nm），不含核酸，其主要成分是一种蛋白酶抗性蛋白，对各种理化作用的抵抗力强，具有传染性，属一种非寻常病毒
PrPRES
Prion主要成份是一种 蛋白酶抗性蛋白（ proteinase
resistant protein,PrPRES）,由于 PrPRES是从羊瘙痒病因子感染的仓鼠脑组织内分离到的一种蛋白
，故又称 PrPSC（ Scrapie isoform of PrP），是组成
prion的基本成分
PrPRES分子量为 27～ 30?103，称为 PrP27～ 30，能抵抗蛋白酶的消化作用。正常人和动物的神经细胞能编码一种与 PrPRES相似的 PrP前体分子，分子量为 33～ 35?103，称为 PrP33～ 35，命名 PrPC（
cellular isoform of PrP）,它对蛋白酶敏感。 PrPC和
PrPRES的一级结构完全相同，但其空间结构不同根据 PrPC的氨基酸一级结构，推测肽链的三维结构上含有 4个?-螺旋区域，几乎没有?-折叠
，即 PrPC含有 42%的?-
螺旋，仅含 3%的?-折叠；而 PrPRES肽链上 4个
-螺旋区域中有 2个转换成 4个?-折叠,即
PrPRES含有 43%的?-折叠和 30%的?-螺旋
PrPC转变为 PrPRES的机制尚不清楚
Prion对理化因素的抵抗力强
对甲醛,?-羟丙酸,?-内脂、乙醇、蛋白酶、
脱氧胆酸和放射性核素等具有抵抗力
对酚类、漂白剂、乙醚、丙酮、尿素、强洗涤剂（ SDS）和高压灭菌等敏感
消毒常用 5%次氯酸钠或 1mol/L的氢氧化钠浸泡手术器械 1小时,高压灭菌 需用 202kPa、
134℃ 处理 1小时,以彻底灭活 prion
致病性
prion致 中枢神经系统退化性病变,大脑和小脑的神经细胞融合、消失，形成多数小空泡（ 10～ 200?m）并伴有星状胶质细胞增生，出现 海绵状改变为特征,病变部位无炎症反应，而是由朊粒蛋白（ prion protein，
PrP）大量堆积在神经组织里，形成 淀粉样斑块所致疾病
动物的传染性海绵状脑病（ transmissible
spongiform encephalopathies,TSE ）
羊瘙痒病
疯牛病
人的传染性海绵状脑病
Kuru病
克雅病羊瘙痒病（ scrapie）
是 prion引起的最常见疾病之一，是绵羊和山羊地方性、致死性、慢性消耗性疾病。该病由于动物瘙痒、磨擦，致大量脱毛而取名。潜伏期 60天至 2
年以上，引起动物运动失调和致残、致死
从瘙痒病动物脑组织的电镜观察，可见到异常的瘙痒病相关纤维（ Scrapie-associated fibrils,SAF）
，是 prion感染的标志之一，与 prion的感染滴度成正比，实质上，高度纯化的 SAF主要由 PrPSC组成牛海绵状脑病（ bovine
spongiform encephalopathy，
BSE）
俗称疯牛病（ mad cow disease），于 1985年在英国饲养的牛群中出现一种类似羊瘙痒症的病,1986年迅速流行，并扩大至十几个国家。追查这一突发事件发现牛饲料中添加了羊和牛的内脏、骨粉等，认为引起疯牛病的病原可能来自羊瘙痒病,PrPSC在神经组织中大量沉积而产生海绵状退行性变和神经胶质增生颤抖病（ Kuru Disease）
第一个被认为由 prion引起人的传染性海绵状脑病
，发生于巴布亚新几内亚高原上的土著部落
病人小脑受损，产生共济失调和震颤。,Kuru”一词是当地方言，用来形容本病颤抖和跳动的特征
患者多为妇女和儿童，成年男子很少患病。 Kuru
病的潜伏期为 5～ 30年，早期症状为运动失调、颤抖，晚期出现痴呆。病程一般不超过 1年，大多在 6～ 9个月内死亡
当地有宗教性食尸恶习，这是感染本病的原因克雅病（ CJD)
Creutzfeld-Jakob disease
又称 传染性痴呆病 （ transmissible dementia）
或 早老性痴呆病 （ presenile dementia），是一种致命性人海绵状脑病
潜伏期可达数十年，发病开始出现精神和感觉方面的症状，随后出现运动失调，晚期出现肌肉痉挛并伴有痴呆，多在 5～ 12个月内死亡
发病率是百万分之一，年龄均在 50岁以上克雅病的神经病理特点
大脑海绵样变性,类似于瘙痒病，在脑组织中可见一种非常类似瘙痒病 PrPSC的蛋白
，推测 CJD传染因子来源于羊瘙痒病
1968年成功地将 CJD转移给实验动物，随后又将 GSS综合征（ 1981）和致死性家族性不眠症（ 1995）等均转移给实验动物
现已证实此病是由朊粒蛋白 PrPRES大量沉积在神经组织里，形成淀粉样斑块，引起致死性中枢神经系统慢性退化性疾病
有传染型、家族遗传型和散发型等三型
传染型,占 10%，主要由医源性传播，如角膜移植和硬脑膜移植等，或使用污染的手术器械
，或使用人垂体制备的生长激素等，多于手术后 18个月发病
家族遗传型,占 10%～ 15%，包括 GSS（
Gerstemann-Str?nssler syndrome）综合征以及致死性家族性失眠（ fatal familial insomnia）。前者的主要临床特征是小脑运动失调，眼球震颤和步态异常，后期出现痴呆；而后者是一种特别罕见的遗传性失调，临床特点是睡眠紊乱与智力下降，神经的损伤常累及丘脑
散发型,最为常见，占 75%~80%
克雅病新变种（ new variant of
CJD）
近年提出的新概念。 1996年在英国出现了一种新的 CJD的变异型，在发病年龄上与 CJD不同,新变种发生于青年人
（平均年龄 26岁），病程长至 14个月，而且临床特点也与之不同，开始出现精神和感觉方面异常的症状，随后运动失调，最后阶段才出现肌肉痉挛和痴呆 。其神经病理特点是全脑呈现大量 PrPRES累积，并形成多发性淀粉样斑块被海绵样变组织包围（与 BSE和 Kuru病的病理相似）
BSE显示的神经海绵样变为多发性淀粉样斑块的变化，与
CJD新变异型的特征一致，这些发现有力支持着 CJD新变异型和 BSE是由同一致病因子引起的假说，但这一假说的成立仍需最后证据的出现
实验室诊断：主要依赖 神经病理学检查
海绵状病变稀疏地分布于整个大脑皮层，神经元消失
，星状细胞增生，典型病变为融合性海绵状空泡，空泡周围有大量淀粉样斑块，在 HE和 PAS染色中清晰可见
基因诊断方法
PrP基因全长 759bp，编码 253个氨基酸，仅含一个外显子和一个 ORF，很适于用 PCR法扩增出 PrP的全基因
分离
可用猴、羊、貂、猫及豚鼠等动物进行感染试验，但成功率较低，且时间的较长，一般需 200天以上，不适于实验室检查微生物学检查防治原则
朊粒感染所致疾病目前均无治疗方法
应及早建立长期监督、监测和报道疫情的机构，
采取有效措施，杜绝 PrP的传入和扩散
杜绝医源性感染：克雅病的传播可因角膜移植、神经外科手术，尸体解剖和应用人垂体激素等
禁止用任何动物脏器（尤其脑、脊髓、视网膜等）加工成牛或其他动物的饲料，加强进口牛、羊制品和饲料的检疫
强化消毒：由于朊粒对理化因子的抵抗力强，高压灭菌时需 134℃,处理 1小时，手术器械如需化学消毒时选用有效制剂（如 5%次氯酸钠等）浸泡 1小时以上
1997年诺贝尔生理学和医学奖
1997年 Prusiner因首先提出朊粒是 TSE的病原
，并对 PrP的生化和分子生物学特性以及与
TSE的相关性等进行了大量细致的研究，因此获 1997年诺贝尔生理学和医学奖
关于 prion在病原生物学领域中的定位至今尚未解决
Prion
Hong Ling,Ph.D.
Department of Microbiology,HMU
问题
什么是朊粒（ Prion）？
朊粒能引起什么疾病？
如何预防朊粒感染？
朊粒（ prion）
名称
来源于蛋白性感染颗粒（ proteinaceus infection
particle）的字头组合，曾译作朊病毒
定义
个体微小（ <300nm），不含核酸，其主要成分是一种蛋白酶抗性蛋白，对各种理化作用的抵抗力强，具有传染性，属一种非寻常病毒
PrPRES
Prion主要成份是一种 蛋白酶抗性蛋白（ proteinase
resistant protein,PrPRES）,由于 PrPRES是从羊瘙痒病因子感染的仓鼠脑组织内分离到的一种蛋白
，故又称 PrPSC（ Scrapie isoform of PrP），是组成
prion的基本成分
PrPRES分子量为 27～ 30?103，称为 PrP27～ 30，能抵抗蛋白酶的消化作用。正常人和动物的神经细胞能编码一种与 PrPRES相似的 PrP前体分子，分子量为 33～ 35?103，称为 PrP33～ 35，命名 PrPC（
cellular isoform of PrP）,它对蛋白酶敏感。 PrPC和
PrPRES的一级结构完全相同，但其空间结构不同根据 PrPC的氨基酸一级结构，推测肽链的三维结构上含有 4个?-螺旋区域，几乎没有?-折叠
，即 PrPC含有 42%的?-
螺旋，仅含 3%的?-折叠；而 PrPRES肽链上 4个
-螺旋区域中有 2个转换成 4个?-折叠,即
PrPRES含有 43%的?-折叠和 30%的?-螺旋
PrPC转变为 PrPRES的机制尚不清楚
Prion对理化因素的抵抗力强
对甲醛,?-羟丙酸,?-内脂、乙醇、蛋白酶、
脱氧胆酸和放射性核素等具有抵抗力
对酚类、漂白剂、乙醚、丙酮、尿素、强洗涤剂（ SDS）和高压灭菌等敏感
消毒常用 5%次氯酸钠或 1mol/L的氢氧化钠浸泡手术器械 1小时,高压灭菌 需用 202kPa、
134℃ 处理 1小时,以彻底灭活 prion
致病性
prion致 中枢神经系统退化性病变,大脑和小脑的神经细胞融合、消失，形成多数小空泡（ 10～ 200?m）并伴有星状胶质细胞增生，出现 海绵状改变为特征,病变部位无炎症反应，而是由朊粒蛋白（ prion protein，
PrP）大量堆积在神经组织里，形成 淀粉样斑块所致疾病
动物的传染性海绵状脑病（ transmissible
spongiform encephalopathies,TSE ）
羊瘙痒病
疯牛病
人的传染性海绵状脑病
Kuru病
克雅病羊瘙痒病（ scrapie）
是 prion引起的最常见疾病之一，是绵羊和山羊地方性、致死性、慢性消耗性疾病。该病由于动物瘙痒、磨擦，致大量脱毛而取名。潜伏期 60天至 2
年以上，引起动物运动失调和致残、致死
从瘙痒病动物脑组织的电镜观察，可见到异常的瘙痒病相关纤维（ Scrapie-associated fibrils,SAF）
，是 prion感染的标志之一，与 prion的感染滴度成正比，实质上，高度纯化的 SAF主要由 PrPSC组成牛海绵状脑病（ bovine
spongiform encephalopathy，
BSE）
俗称疯牛病（ mad cow disease），于 1985年在英国饲养的牛群中出现一种类似羊瘙痒症的病,1986年迅速流行，并扩大至十几个国家。追查这一突发事件发现牛饲料中添加了羊和牛的内脏、骨粉等，认为引起疯牛病的病原可能来自羊瘙痒病,PrPSC在神经组织中大量沉积而产生海绵状退行性变和神经胶质增生颤抖病（ Kuru Disease）
第一个被认为由 prion引起人的传染性海绵状脑病
，发生于巴布亚新几内亚高原上的土著部落
病人小脑受损，产生共济失调和震颤。,Kuru”一词是当地方言，用来形容本病颤抖和跳动的特征
患者多为妇女和儿童，成年男子很少患病。 Kuru
病的潜伏期为 5～ 30年，早期症状为运动失调、颤抖，晚期出现痴呆。病程一般不超过 1年，大多在 6～ 9个月内死亡
当地有宗教性食尸恶习，这是感染本病的原因克雅病（ CJD)
Creutzfeld-Jakob disease
又称 传染性痴呆病 （ transmissible dementia）
或 早老性痴呆病 （ presenile dementia），是一种致命性人海绵状脑病
潜伏期可达数十年，发病开始出现精神和感觉方面的症状，随后出现运动失调，晚期出现肌肉痉挛并伴有痴呆，多在 5～ 12个月内死亡
发病率是百万分之一，年龄均在 50岁以上克雅病的神经病理特点
大脑海绵样变性,类似于瘙痒病，在脑组织中可见一种非常类似瘙痒病 PrPSC的蛋白
，推测 CJD传染因子来源于羊瘙痒病
1968年成功地将 CJD转移给实验动物，随后又将 GSS综合征（ 1981）和致死性家族性不眠症（ 1995）等均转移给实验动物
现已证实此病是由朊粒蛋白 PrPRES大量沉积在神经组织里，形成淀粉样斑块，引起致死性中枢神经系统慢性退化性疾病
有传染型、家族遗传型和散发型等三型
传染型,占 10%，主要由医源性传播，如角膜移植和硬脑膜移植等，或使用污染的手术器械
，或使用人垂体制备的生长激素等，多于手术后 18个月发病
家族遗传型,占 10%～ 15%，包括 GSS（
Gerstemann-Str?nssler syndrome）综合征以及致死性家族性失眠（ fatal familial insomnia）。前者的主要临床特征是小脑运动失调，眼球震颤和步态异常，后期出现痴呆；而后者是一种特别罕见的遗传性失调，临床特点是睡眠紊乱与智力下降，神经的损伤常累及丘脑
散发型,最为常见，占 75%~80%
克雅病新变种（ new variant of
CJD）
近年提出的新概念。 1996年在英国出现了一种新的 CJD的变异型，在发病年龄上与 CJD不同,新变种发生于青年人
（平均年龄 26岁），病程长至 14个月，而且临床特点也与之不同，开始出现精神和感觉方面异常的症状，随后运动失调，最后阶段才出现肌肉痉挛和痴呆 。其神经病理特点是全脑呈现大量 PrPRES累积，并形成多发性淀粉样斑块被海绵样变组织包围（与 BSE和 Kuru病的病理相似）
BSE显示的神经海绵样变为多发性淀粉样斑块的变化，与
CJD新变异型的特征一致，这些发现有力支持着 CJD新变异型和 BSE是由同一致病因子引起的假说，但这一假说的成立仍需最后证据的出现
实验室诊断：主要依赖 神经病理学检查
海绵状病变稀疏地分布于整个大脑皮层，神经元消失
，星状细胞增生，典型病变为融合性海绵状空泡，空泡周围有大量淀粉样斑块，在 HE和 PAS染色中清晰可见
基因诊断方法
PrP基因全长 759bp，编码 253个氨基酸，仅含一个外显子和一个 ORF，很适于用 PCR法扩增出 PrP的全基因
分离
可用猴、羊、貂、猫及豚鼠等动物进行感染试验，但成功率较低，且时间的较长，一般需 200天以上，不适于实验室检查微生物学检查防治原则
朊粒感染所致疾病目前均无治疗方法
应及早建立长期监督、监测和报道疫情的机构，
采取有效措施，杜绝 PrP的传入和扩散
杜绝医源性感染：克雅病的传播可因角膜移植、神经外科手术，尸体解剖和应用人垂体激素等
禁止用任何动物脏器（尤其脑、脊髓、视网膜等）加工成牛或其他动物的饲料，加强进口牛、羊制品和饲料的检疫
强化消毒：由于朊粒对理化因子的抵抗力强，高压灭菌时需 134℃,处理 1小时，手术器械如需化学消毒时选用有效制剂（如 5%次氯酸钠等）浸泡 1小时以上
1997年诺贝尔生理学和医学奖
1997年 Prusiner因首先提出朊粒是 TSE的病原
，并对 PrP的生化和分子生物学特性以及与
TSE的相关性等进行了大量细致的研究，因此获 1997年诺贝尔生理学和医学奖
关于 prion在病原生物学领域中的定位至今尚未解决
