Medical Microbiology
Department of Microbiology,HMU
掌握要点:
天然免疫 获得性免疫
抗胞外菌免疫 抗胞内菌免疫
干扰素 中和抗体第 7章 抗感染免疫机 体防御机制
天然免疫
又 称非特异性免 疫
在种 系发育和进化过程中建立起的防御病原菌等抗原的功能
特点:
与生俱来,作用广泛,发挥效应迅速
由屏障结构,非特异性免疫细胞和免疫分子组成 。
获得性免疫
又称特异性免疫
个体出生后在生活过程中与病原菌等抗原物质接触后产生的免疫防御功能。
特点:
后天获得,具有针对抗原的专一性,再次接触相同抗原时能迅速发生强烈的免疫应答
分类:
体液免疫( humoral immunity)
细胞免疫( cellular immunity)
抗感染免疫的构成因素
在抗感染免疫过程中,天然免疫与获得性免疫相互依赖与协作,共同发挥消除病原微生物感染的作用
天然免疫在获得性免疫产生之前,可限制病原微生物在体内迅速扩散,并能启动特异性免疫应答 。 获得性免疫能特异,
有效地清除病原微生物,其作用的发挥也有赖于天然免疫因素的参与,如细胞因子活化的巨噬细胞和补体等 。
第一节 抗细菌免疫
一,天然免疫
屏障结构
1,皮肤和粘膜屏障
( 1) 机械阻挡 皮肤由多层扁平细胞组成,完整的皮肤能阻挡病原菌的侵入 。 粘膜由单层柱状上皮细胞构成,屏障作用较弱,但其表面的附属结构和分泌液具有防御感染的作用 。
( 2) 分泌杀菌物质 皮肤粘膜可分泌许多种具有抗菌作用的化学物质
( 3) 正常菌群的拮抗 正常菌群与机体之间保持动态性平衡,对病原菌有抑制作用 。
2,血脑屏障
由软脑膜,脉络丛的脑毛细血管壁及包裹在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜组成 。 其结构致密,能阻挡病原微生物及其毒性产物进入脑组织或脑脊液,从而保护中枢神经系统 。
3,血胎屏障
由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞组成 。 可防止母体的病原微生物进入胎儿体内 。
吞噬细胞 phagocyte
大吞噬细胞
包括血中的单核细胞和组织中的巨噬细胞,两者组成单核吞噬细胞系统
小吞噬细胞
外周血中的中性粒细胞
当病原菌突破皮肤或粘膜屏障侵入组织中后,首先被聚集到病原菌所在部位的中性粒细胞吞噬消灭 。 一般只有数量多,毒力强的病原菌才有可能进一步侵入血流或其他器官,再由血液,肝,脾等处的吞噬细胞继续进行吞噬杀灭
吞噬和杀菌过程
( 1) 识别与结合
( 2) 吞噬
( 3) 消化吞噬细胞的吞噬和杀菌过程示意图
2,吞噬细胞杀菌机制
( 1) 依氧杀菌机制:
① 呼吸爆发 ( respiratory burst)
② 过氧化氢 — 髓过氧化物酶 -卤化物杀菌系统:
③ 一氧化氮 ( nitric oxide,NO) 系统:
( 2) 非依氧杀菌机制
3,吞噬作用的后果
病原菌被吞噬后被杀死,破坏,称为完全吞噬 。
病原菌虽被吞噬,但不能被杀死,称为不完全吞噬 。
非特异性免疫分子
1,补体 ( complement)
2,溶菌酶 ( lysozyme)
主要来源于吞噬细胞,广泛存在于血清,唾液,泪液,
尿液,乳汁和肠液等体液中 。
3,急性期蛋白 ( acutephase protein
抗细菌感染主要的早期天然免疫应答
二,获得性免疫
根据病原菌与宿主细胞的关系,可将病原菌分为胞外菌 ( extracellular bacteria) 和胞内菌
( intracellular bacteria) 。 抗胞外菌和胞内菌的获得性免疫的作用方式有所不同,对胞外菌感染多以体液免疫为主,对胞内菌感染则主要是由细胞免疫发挥作用 。
抗胞外菌感染免疫
感染机体后,主要寄居于宿主细胞外的血液,
淋巴液和组织液中的病原菌,称为胞外菌 。
1,粘膜免疫系统的作用
粘膜免疫系统 ( mucosal immune system,MIS),
是广泛分布于粘膜固有层的淋巴组织,由集合粘膜淋巴组织和弥散的相关淋巴组织组成 。
MIS中的 M细胞 ( membranous cell,microfold
cell) 在运输病原菌,启动免疫应答中发挥作用 。
在 肠 淋 巴 滤 泡 上 覆 盖 着 特 殊 的 滤 泡 相 关 上 皮
( follicle-associated epithelium,FAE),FAE
中有一种特殊的抗原转运细胞,称为 M细胞 。 M细胞表面有少量的毛刷状的微绒毛,胞质内溶酶体很少,
其基底面内陷形成胞内中央袋,内有巨噬细胞和淋巴细胞游走进出 。 在 M细胞表面具有特殊的糖结合物,
有利于与各种病原菌的相互作用 。 一些共生微生物只粘附于肠道吸收细胞,而许多病原菌可粘附 M细胞,
这可能与病原菌含有特殊的结构成分有关 。 粘附于 M
细胞的病原菌可被 M细胞内吞,由于胞内溶酶体少,
病原菌可完整地穿越 M细胞 。 这样,M细胞可将病原菌递呈给中央袋内的抗原递呈细胞,再由抗原递呈细胞活化淋巴细胞,由此启动免疫应答,引起以产生
sIgA为主的特异性体液免疫应答 。
2,抗体的作用
阻止细菌粘附:
病原菌要侵入机体首先要粘附于宿主细胞表面 。 这种粘附是细菌表面粘附素与宿主细胞膜上受体的特异性结合 。 粘膜免疫系统分泌的 sIgA对阻止病原菌的粘附起着尤为重要的作用 。 sIgA可与细菌菌毛等粘附素结合,从而封闭粘附素与上皮细胞上相应受体的相互作用 。
调理吞噬作用:
① 通过 IgG Fc段结合吞噬细胞,IgG Fab段与细菌表面抗原结合,其 Fc段与吞噬细胞结合; ② 通过激活补体产生
C3b结合吞噬细胞,IgG,IgM与细菌抗原结合形成免疫复合物可激活补体,复合物上形成的 C3b可与吞噬细胞上的
C3b受体结合 。
中和细菌外毒素:
抗体与细菌外毒素结合,可使外毒素失去毒性作用 。 细菌外毒素多由 A和 B两种亚单位构成,B亚单位有与靶细胞相应受体结合的表位,抗毒素与外毒素 B亚单位结合后改变了毒素分子的构型,使毒性部位 A亚单位不能发挥作用 。 抗毒素与外毒素形成的复合物,易被吞噬细胞吞噬清除 。 对以外毒素为主要致病因素的病原菌如白喉棒状杆菌等的感染,
机体产生抗毒素是主要的免疫保护机制 。
细胞免疫在某些胞外菌感染的防御中也起一定作用 。 对胞外菌发生免疫作用的主要是 CD4+ T细胞,其通过分泌细胞因子辅助 B细胞产生抗体 ﹑ 诱导局部炎症反应以及激活巨噬细胞的吞噬杀菌功能 。
抗胞内菌感染免疫
感染机体后,主要寄居于细胞内的细菌称为胞内菌 。
胞内菌感染的特征:细胞内寄生,低毒性,呈慢性过程,
往往有肉芽肿形成,并多伴有迟发型超敏反应 。
主要是靠细胞免疫 。 发挥抗胞内菌感染免疫作用的主要是 αβT细胞 。
1,CD4+ T细胞的作用
胞内菌主要寄居在单核吞噬细胞中,易于通过 MHCⅡ 类分子的抗原递呈途径发生免疫应答,
2,CD8T细胞的作用
CD8+ T细胞被胞内菌抗原活化需受 MHCⅠ 类分子制约 。
第二节 抗病毒免疫
天然免疫在病毒感染早期起限制病毒迅速繁殖及扩散的作用,但并不能将病毒从体内彻底清除 。
获得性免疫在抗病毒感染过程中发挥更重要的作用,是最终清除病毒的主要因素 。
一、天然免疫
干扰素
由病毒或其他 IFN诱导剂诱导人或动物细胞产生的一类糖蛋白,它具有抗病毒,抑制肿瘤及免疫调节等多种生物活性 。
1,IFN的诱生 病毒及其他细胞内繁殖的微生物,细菌内毒素,
原虫及人工合成的双链 RNA等均可诱导细胞产生干扰素,其中以病毒和人工合成的双链 RNA诱生能力最强 。 受干扰素诱生剂作用的巨噬细胞,淋巴细胞及体细胞均可产生干扰素 。
干扰素是小分子量的糖蛋白,4℃ 可保存较长时间,-20℃ 可长期保存活性,50℃ 被灭活,可被蛋白酶破坏 。
2,生物学活性 干扰素具有广谱抗病毒活性,
作用特点是,① 只能抑制病毒,而不能杀灭病毒; ② 作用具有相对的种属特异性,一般在同种细胞中的活性大于异种细胞;
③ 对不同病毒的作用效果不同 。 虽 IFN对多种 DNA和 RNA病毒都有作用,但病毒的敏感性有差别,如 RNA病毒的披膜病毒,
DNA病毒的痘苗病毒很敏感,而 DNA病毒的单纯疱疹病毒则不甚敏感 。 干扰素除具有抑制病毒作用外,还有免疫调节和抗肿瘤作用 。
3,分类 由人类细胞诱生的干扰素根据其抗原性不同分为 IFN-α,IFN-β,IFN-γ三种 。
4,抗病毒作用机制 包括干扰素诱生机制和干扰素抗病毒机制 。
IFN的诱生和作用示意图抗病毒蛋白抑制病毒作用示意图
NK细胞
是存在于人外周血和淋巴组织中的一类淋巴细胞,具有杀伤病毒感染的靶细胞和肿瘤细胞的作用 。
NK细胞对靶细胞的杀伤与其释放的细胞毒性物质及细胞因子有关,① 穿孔素:可溶解病毒感染细胞; ②
丝氨酸酯酶:从穿孔素在靶细胞上形成的孔洞进入细胞,通过激活核酸内切酶,使细胞 DNA断裂,引起细胞凋亡; ③ 肿瘤坏死因子:改变靶细胞溶酶体的稳定性,使多种水解酶外漏,导致细胞死亡 。
二、获得性免疫
MHCⅠ 类分子递呈途径
MHCⅡ 类分子递呈途径
也称为外源性抗原递呈 。 细胞外的病毒经吞噬细胞吞饮后,形成吞噬小体,被附着于吞噬小体膜上的酶水解成小片段,并随吞噬小体转运到溶酶体,被降解为短肽后与内质网合成的 MHCⅡ 类分子结合成复合物,表达于细胞表面,被 CD4+ T细胞识别,启动 Th细胞应答,释放
IFN-γ,TNF-α和 IL-2等细胞因子,并辅助 B细胞合成抗体 。 因病毒在细胞内复制,故多数病毒主要以内源性抗原递呈,但当感染细胞被杀伤后,病毒体或病毒抗原被释放,又可被吞噬细胞吞饮后以外源性抗原递呈 。
体液免疫
主要是 IgM,IgG和 IgA。
抗体对游离病毒的作用
这种能与病毒结合,消除病毒感染能力的抗体称为中和抗体
( neutralizing antibody) 。 相应的将能刺激中和抗体产生的病毒表面抗原称为中和抗原 。
抗体对病毒感染细胞的作用
主要有以下方式,① 胞膜病毒感染细胞后,细胞膜上可出现病毒编码的蛋白,抗体与其结合后,在补体的参与下,可使细胞裂解或起调理作用,促进巨噬细胞吞噬病毒感染细胞; ② 抗体与病毒感染细胞结合,通过 NK细胞,巨噬细胞及中性粒细胞发生 ADCC作用 ( 表 7-1) 。
抗体的抗病毒作用作用对象 作用方式 作用机制游离病毒 抗体单独 ① 阻止病毒吸附和侵入细胞;②与病毒形成免疫复合物;③被巨噬细胞吞噬;④阻止病毒脱壳抗体 +补体 裂解包膜病毒溶解病毒感染细胞抗体 +补体 ① 病毒感染细胞溶解;②发挥调理作用抗体与病毒感染细胞结合发生 ADCC
细胞免疫
CTL的作用
病毒抗原诱生的 CTL一般于 7天左右开始发挥杀伤作用 。 大多数 CTL是 CD8+的 T细胞,受 MHCⅠ 类分子限制,但有少数 CD4+的 T细胞也可行使 CTL功能,受
MHCⅡ 类分子限制 。 CTL与病毒感染细胞的,CTL
已可识别并杀伤表面表达有病毒抗原的靶细胞 。 因此,
CTL可起到阻断病毒复制的作用 。 靶细胞被破坏后释放出的病毒,在抗体配合下,可由吞噬细胞清除 。
CTL的作用被认为是使病毒感染恢复的主要机制 。
Th细胞的作用
在抗病毒免疫中,活化的 Th可释放多种细胞因子刺激 B细胞增殖分化及活化 CTL和巨噬细胞 。 在小鼠的研究中已明确,Th1细胞可分泌 IL-2和 IFN-γ,与引起迟发型超敏反应即 细胞为主时,疾病则进展,因 Th1
细胞功能降低可影响 CTL效应的发挥 。
免疫病理作用
损伤宿主细胞:
超敏反应:
自身免疫病,
抗体增强病毒致病作用:
天然免疫
皮肤粘膜屏障,完整的正常皮肤粘膜,皮肤的皮脂腺分泌的饱和与不饱和的脂肪酸,正常菌群
体液中存在有一些天然具有抗真菌作用的可溶性物质 。
中性粒细胞,巨噬细胞 。
获得性免疫
多数真菌能刺激产生特异性抗体,尚无抗体能在防止或遏制真菌感染中起作用的确切证据 。
细胞免疫对真菌感染发挥重要作用 。 一般认为真菌感染的恢复主要靠细胞免疫的作用第三节 抗真菌免疫