第三十四章肾上腺皮质激素类药物武汉大学医学院药理学系内分泌药理的回顾（ 20世纪）
早期的替代疗法内分泌系统疾病
– 甲状腺制剂：粘液性水肿
– 胰岛素：糖尿病非内分泌系统疾病
– 胰岛素：精神分裂症
– 甲状腺制剂：肥胖
– 糖皮质激素：抗炎，抗过敏内分泌药理的回顾类固醇激素类似物的研究（五十年代）
性激素类似物及避孕药的研究
– 性激素类似物：睾丸素（同化作用）
苯丙酸诺龙康力龙
– 避孕药：控制人口内分泌抑制剂：硫脲类化合物口服降糖药：磺酰脲类激素对抗剂
– 安体舒通：醛固酮
– 三苯氧胺：雌激素
– 米非司酮：黄体酮影响内分泌药物作用的因素激素与血浆蛋白结合激素受体的变化：激素耐受现象激素抗体其他药物的影响激素的给药方式激素的脉冲式分泌 (episodic secretion,ES)
一、肾上腺皮质激素分类
(adrenocortical hormones)-甾体类化合物盐皮质激素 —球状带分泌
（醛固酮；去氧皮质酮等）
糖皮质激素 —束状带分泌
（氢化可的松；可的松等）
性激素 —网状带分泌
（雄激素；少量雌激素）
外内肾上腺皮质二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核
C3的酮基
C4-5的双键
C20的羰基盐皮质激素化学结构
C17上无 -OH,C11上无 O或有 O与 C18相联糖皮质激素化学结构
C17上有 -OH,C11上有 = O或 -OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱
C9引入 -F,C16引入 -CH3或 -OH则抗炎作用更强、
水盐代谢作用更弱第一节 糖皮质激素一、作用机制经典甾体激素作用原理
– 基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理
– 快速效应糖皮质激素受体 (GR)
由约 800个氨基酸构成其 C端与 GCS结合；
中央两个锌指各结合 4个半胱氨酸，为
DNA结合区
N端的功能区 τ1与 DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区 τ 2与进入核内及形成二聚体有关
GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合
– 组成：两个分子的热休克蛋白 90 (Hsp90)；
抑制性蛋白
– 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与 GR结合；
避免 GR未活化时与靶基因 DNA发生反应
GR受体激活后的反应
GCS与 GR结合 Hsp90被解离
GCS-GR复合物活化 进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（ GRE）
负性糖皮质激素反应成分（ nGRE）
结合 相应转录增加或减少通过 mRNA影响蛋白质合成图 34-2 糖皮质激素对基因转录的影响非经典作用原理 —快速效应非基因受体介导效应
– 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）
– 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应
– 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离
– 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内 ATP产生）
课间休息二、药理作用
1,允许作用 (permissive action)
糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，
但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；
如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；
增强胰高血糖素的升血糖作用
2,抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、
免疫等）
炎症初期红、肿、热、痛症状减轻 ;
炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、
阻碍创口愈合作用机制
– 抑制炎性介质的产生与释放
(PGE2,PGI2,LTX4)
增加淋巴细胞合成脂皮素 lipocortin-1
抑制 PLA2
导致 PGs(扩管 )与 LTs(趋化 )生成减少；
诱导血管紧张素转化酶（ ACE）
降解缓激肽
– 抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制 (慢性炎症 );
促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性,成纤维细胞增生，刺激 LC增殖、
分化
GCS抑制 IL-1,2,5,6,8; TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应
– 抑制粘附因子的产生 (ICAM-1,E-选择素等 );
从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用
– 抑制一氧化氮合酶 (NO synthase,NOS)
的活性 ;
NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤
– 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因 (C-myc,C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡
（作用可被 GR拮抗剂 RU38486所阻断）
3,免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用机制
– 诱导淋巴细胞 DNA降解 ;
– 对淋巴细胞物质代谢的影响,抑制 DNA,RNA蛋白质的合成 ; 减少 LC中 RNA聚合酶活力和 ATP的生成。
– 诱导淋巴细胞凋亡（ T,B淋巴细胞） ;
– 抑制核转录因子 NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成） ;
NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关抗过敏作用机制
– 抑制抗原 -抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、
5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
4,抗毒抗休克作用作用机制
– 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加 ;
– 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性 —扩管，改善微循环 ;
– 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 MDF的形成 ;
MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩
– 提高机体对细菌内毒素的耐受力。
5,其他作用退热作用
– 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；
血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；
提高中性白细胞数量，但其功能下降；
LC、嗜酸性粒细胞数量减少中枢神经系统
– 减少脑中 γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性 ;
消化系统
– 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，
促进消化
– 大剂量可诱发或加重溃疡骨骼
– 骨质脱钙，骨质疏松三、体内过程口服、注射均可吸收
– 短效制剂口服 1-2小时起效，作用持续 8
-12小时
90%以上与血浆蛋白结合
– 77%与皮质激素转运蛋白（ CBG）结合
– 15%与白蛋白结合影响 CBG合成的因素雌激素促进 CBG在肝中合成
– 妊娠、雌激素治疗时 CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时 CBG合成减少，游离型皮质激素增多主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效
– 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量课间休息四、临床应用替代疗法：
急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）
脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除严重感染或炎症（合用足量抗生素）
– 严重急性感染，伴毒血症；
– 防止某些炎症后遗症。
自身免疫性疾病及过敏性疾病：
– 风湿、类风湿性疾病
– 其他自身免疫性疾病
– 枯草热、血清热
– 血管神经性水肿
– 过敏性鼻炎、支气管哮喘
– 过敏性休克等过敏性疾病抗休克治疗：
感染中毒性休克（合用足量抗生素）,及早、短时、
大剂量突 击治疗；
过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；
心源性休克，须结合病因治疗；
低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素血液病：
急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等局部应用
– 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等
– 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎皮质调节系统五
、
下丘脑-
垂体前叶-
肾上腺反馈调节通路正反馈调节
– CRH,ADH促进垂体前叶分泌 ACTH；
– ACTH，肾素 -血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；
– 肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节
– 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌 CRH
垂体前叶分泌 ACTH
– 短负反馈,ACTH可抑制自身与 CRH的释放六、生理效应糖代谢
– 升高血糖（糖原合成 ）
蛋白质代谢
– 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，
合成抑制）
脂肪代谢
– 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇,脂肪重新分布水电解质代谢
– 潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢
– 诱导特殊 mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取七、不良反应长期大量应用引起的不良反应
– 类肾上腺皮质功能亢进综合症；
– 诱发或加重感染；
– 消化系统并发症；
– 心血管系统并发症；
– 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；
– 精神失常。
其他：负氮平衡；
骨质疏松；
食欲增加；
低血钾；
高血糖倾向；
消化性溃疡；
欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）
停药反应
– 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩
（ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，
停药后应激情况下补充给药）
– 反跳现象：原病复发或加重
（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）
八、禁忌症严重精神病和癫痫；
活动性消化性溃疡；
骨折、创伤修复期；
肾上腺皮质功能亢进；
严重高血压，糖尿病，孕妇；
抗菌药不能控制的感染等。
九、用法与疗程大剂量突击疗法
– 严重中毒性感染、休克一般剂量长期疗法
– 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等小剂量替代疗法
– 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失隔日疗法第二节 促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素 (ACTH)
在下丘脑 CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；
ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、
分泌功能减退；
可控制自身释放口服失效，只能注射应用临床用于诊断肾上腺皮质功能水平易致过敏二、皮质激素抑制药米托坦
– 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带美替拉酮
– 抑制 11β– 羟化反应，干扰 11-去氧皮质酮转化为皮质酮及 11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松
Thanks
早期的替代疗法内分泌系统疾病
– 甲状腺制剂：粘液性水肿
– 胰岛素：糖尿病非内分泌系统疾病
– 胰岛素：精神分裂症
– 甲状腺制剂：肥胖
– 糖皮质激素：抗炎，抗过敏内分泌药理的回顾类固醇激素类似物的研究（五十年代）
性激素类似物及避孕药的研究
– 性激素类似物：睾丸素（同化作用）
苯丙酸诺龙康力龙
– 避孕药：控制人口内分泌抑制剂：硫脲类化合物口服降糖药：磺酰脲类激素对抗剂
– 安体舒通：醛固酮
– 三苯氧胺：雌激素
– 米非司酮：黄体酮影响内分泌药物作用的因素激素与血浆蛋白结合激素受体的变化：激素耐受现象激素抗体其他药物的影响激素的给药方式激素的脉冲式分泌 (episodic secretion,ES)
一、肾上腺皮质激素分类
(adrenocortical hormones)-甾体类化合物盐皮质激素 —球状带分泌
（醛固酮；去氧皮质酮等）
糖皮质激素 —束状带分泌
（氢化可的松；可的松等）
性激素 —网状带分泌
（雄激素；少量雌激素）
外内肾上腺皮质二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核
C3的酮基
C4-5的双键
C20的羰基盐皮质激素化学结构
C17上无 -OH,C11上无 O或有 O与 C18相联糖皮质激素化学结构
C17上有 -OH,C11上有 = O或 -OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱
C9引入 -F,C16引入 -CH3或 -OH则抗炎作用更强、
水盐代谢作用更弱第一节 糖皮质激素一、作用机制经典甾体激素作用原理
– 基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理
– 快速效应糖皮质激素受体 (GR)
由约 800个氨基酸构成其 C端与 GCS结合；
中央两个锌指各结合 4个半胱氨酸，为
DNA结合区
N端的功能区 τ1与 DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区 τ 2与进入核内及形成二聚体有关
GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合
– 组成：两个分子的热休克蛋白 90 (Hsp90)；
抑制性蛋白
– 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与 GR结合；
避免 GR未活化时与靶基因 DNA发生反应
GR受体激活后的反应
GCS与 GR结合 Hsp90被解离
GCS-GR复合物活化 进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（ GRE）
负性糖皮质激素反应成分（ nGRE）
结合 相应转录增加或减少通过 mRNA影响蛋白质合成图 34-2 糖皮质激素对基因转录的影响非经典作用原理 —快速效应非基因受体介导效应
– 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）
– 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应
– 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离
– 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内 ATP产生）
课间休息二、药理作用
1,允许作用 (permissive action)
糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，
但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；
如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；
增强胰高血糖素的升血糖作用
2,抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、
免疫等）
炎症初期红、肿、热、痛症状减轻 ;
炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、
阻碍创口愈合作用机制
– 抑制炎性介质的产生与释放
(PGE2,PGI2,LTX4)
增加淋巴细胞合成脂皮素 lipocortin-1
抑制 PLA2
导致 PGs(扩管 )与 LTs(趋化 )生成减少；
诱导血管紧张素转化酶（ ACE）
降解缓激肽
– 抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制 (慢性炎症 );
促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性,成纤维细胞增生，刺激 LC增殖、
分化
GCS抑制 IL-1,2,5,6,8; TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应
– 抑制粘附因子的产生 (ICAM-1,E-选择素等 );
从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用
– 抑制一氧化氮合酶 (NO synthase,NOS)
的活性 ;
NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤
– 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因 (C-myc,C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡
（作用可被 GR拮抗剂 RU38486所阻断）
3,免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用机制
– 诱导淋巴细胞 DNA降解 ;
– 对淋巴细胞物质代谢的影响,抑制 DNA,RNA蛋白质的合成 ; 减少 LC中 RNA聚合酶活力和 ATP的生成。
– 诱导淋巴细胞凋亡（ T,B淋巴细胞） ;
– 抑制核转录因子 NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成） ;
NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关抗过敏作用机制
– 抑制抗原 -抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、
5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
4,抗毒抗休克作用作用机制
– 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加 ;
– 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性 —扩管，改善微循环 ;
– 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 MDF的形成 ;
MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩
– 提高机体对细菌内毒素的耐受力。
5,其他作用退热作用
– 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；
血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；
提高中性白细胞数量，但其功能下降；
LC、嗜酸性粒细胞数量减少中枢神经系统
– 减少脑中 γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性 ;
消化系统
– 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，
促进消化
– 大剂量可诱发或加重溃疡骨骼
– 骨质脱钙，骨质疏松三、体内过程口服、注射均可吸收
– 短效制剂口服 1-2小时起效，作用持续 8
-12小时
90%以上与血浆蛋白结合
– 77%与皮质激素转运蛋白（ CBG）结合
– 15%与白蛋白结合影响 CBG合成的因素雌激素促进 CBG在肝中合成
– 妊娠、雌激素治疗时 CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时 CBG合成减少，游离型皮质激素增多主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效
– 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量课间休息四、临床应用替代疗法：
急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）
脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除严重感染或炎症（合用足量抗生素）
– 严重急性感染，伴毒血症；
– 防止某些炎症后遗症。
自身免疫性疾病及过敏性疾病：
– 风湿、类风湿性疾病
– 其他自身免疫性疾病
– 枯草热、血清热
– 血管神经性水肿
– 过敏性鼻炎、支气管哮喘
– 过敏性休克等过敏性疾病抗休克治疗：
感染中毒性休克（合用足量抗生素）,及早、短时、
大剂量突 击治疗；
过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；
心源性休克，须结合病因治疗；
低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素血液病：
急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等局部应用
– 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等
– 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎皮质调节系统五
、
下丘脑-
垂体前叶-
肾上腺反馈调节通路正反馈调节
– CRH,ADH促进垂体前叶分泌 ACTH；
– ACTH，肾素 -血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；
– 肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节
– 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌 CRH
垂体前叶分泌 ACTH
– 短负反馈,ACTH可抑制自身与 CRH的释放六、生理效应糖代谢
– 升高血糖（糖原合成 ）
蛋白质代谢
– 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，
合成抑制）
脂肪代谢
– 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇,脂肪重新分布水电解质代谢
– 潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢
– 诱导特殊 mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取七、不良反应长期大量应用引起的不良反应
– 类肾上腺皮质功能亢进综合症；
– 诱发或加重感染；
– 消化系统并发症；
– 心血管系统并发症；
– 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；
– 精神失常。
其他：负氮平衡；
骨质疏松；
食欲增加；
低血钾；
高血糖倾向；
消化性溃疡；
欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）
停药反应
– 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩
（ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，
停药后应激情况下补充给药）
– 反跳现象：原病复发或加重
（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）
八、禁忌症严重精神病和癫痫；
活动性消化性溃疡；
骨折、创伤修复期；
肾上腺皮质功能亢进；
严重高血压，糖尿病，孕妇；
抗菌药不能控制的感染等。
九、用法与疗程大剂量突击疗法
– 严重中毒性感染、休克一般剂量长期疗法
– 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等小剂量替代疗法
– 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失隔日疗法第二节 促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素 (ACTH)
在下丘脑 CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；
ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、
分泌功能减退；
可控制自身释放口服失效，只能注射应用临床用于诊断肾上腺皮质功能水平易致过敏二、皮质激素抑制药米托坦
– 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带美替拉酮
– 抑制 11β– 羟化反应，干扰 11-去氧皮质酮转化为皮质酮及 11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松
Thanks
