第三十七章抗微生物药物概论汪晖（ 武汉大学医学院药理学系）
202.114.104.243/jpkc/ylx/index.htm
一、抗微生物药与化学治疗学
(1) 定义,细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。
包括,抗微生物药 (antimiczobial drug)
抗寄生虫药 (antiparasitic drug)
抗癌药 (anticancer drug)
(2) 化疗目的
1,化学治疗学 (chemotherapy,化疗 )
药 物 机 体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机 体
(3) 评价指标化疗指数 (chemotherapeutic index,CI)
LD50/ED50 或 LD5/ED95
临床价值 ↑CI↑
药物治疗效果 ↑
对机体的毒性 ↓
2、抗微生物药物 (antimicrobial drugs)
(1) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。
包括,抗菌药 (antibacterial drugs)
抗真菌药 (antifungal drugs)
抗病毒药 (antiviral drugs)
(2) 评价指标
a,抗菌谱 (antibacterial spectrum)
窄谱抗菌药与广谱抗菌药
b,抗菌活性 (antibacterial activity)
抑菌药与杀菌药体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓度二、抗菌作用机制
1,抑制细胞壁的合成
2,影响胞浆膜通透性
3．影响胞浆内生命物质的合成
—— 影响叶酸代谢
—— 抑制核酸合成
—— 抑制蛋白质合成
N-乙酰胞壁酸前体
N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶 粘肽合成酶
N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽五肽复合物 脂载体 二糖复合物
—— 抑制细菌细胞壁的合成 ——
胞浆内 胞浆膜 细胞膜外磷霉素 →
环丝氨酸 ↗
↘ 万古霉素 ↓ 杆菌肽
↓
-内酰胺类
↓
—— 影响胞浆膜通透性 ——
氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药
→ 通过离子吸附作用
→ 与 G- 菌胞浆膜磷脂结合
→ 与真菌胞浆膜固醇类物质结合
→ 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成谷氨酸 食物
+ 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸
+
对氨苯甲酸 一碳单位
(PABA)
核酸合成
—— 影响叶酸代谢 ——
↑
磺胺砜类对氨水杨酸
↑
甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶喹诺酮类抑制 DNA回旋酶 → 复制受阻 → DNA合成 ↓
利福平抑制依赖 DNA的 RNA多聚酶 →转录受阻 →mRNA↓
—— 抑制核酸合成 ——
氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类 氯霉素类林可霉素类
︱
抑制细菌蛋白质合成
︱
氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合大环内酯类三,耐药性 (resistance)
耐 药 性 细菌对药物的敏感性较低或不敏感,致使药物疗效低或无效 。
分 固有耐药 和 获得耐药耐药机制 产生灭活酶改变药物靶位结构降低胞浆膜通透性改变代谢途径第三十八章
-内酰胺类抗生素汪晖（ 武汉大学医学院药理学系）
包括
1、青霉素类抗生素
2、头孢菌素类抗生素
3、非典型的?-内酰胺类抗生素第 一 节抗菌机制、影响因素及耐药性
1,与青霉素结合蛋白 (PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。
2,激活细菌自溶酶。
一、抗菌机制二、抗菌类型及影响因素影响因素
1,穿透屏障
2,酶水解屏障
3,和 PBPs 的亲和力
1,?-内酰胺酶的水解机制
2,?-内酰胺酶的牵制机制
3,PBPs发生改变
4,细菌细胞壁或外膜通透性改变
5,细菌自溶酶减少三、细菌耐药机制第 二 节青霉素类抗生素抗菌作用与抗菌谱 杀菌药
G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌
G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌厌氧杆菌等
G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体 苍白密螺旋体、钩端螺旋体天然青霉素体内过程 不耐酸主要分布细胞外液及组织间液主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用临床应用 链球菌感染性疾病
（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）
脑膜炎奈瑟菌等 引起的脑膜炎螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）
G+杆菌感染（破伤风、白喉等）
不良反应 毒性低常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）
预防措施
① 询问病史（用药史、过敏史、家族史）；
② 溶液现配 (过敏原,青霉噻唑蛋白、青霉烯酸 )；
③ 皮试；
④ 准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗 H1药等）。
哪些情况下不做皮试？
1,口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素 Ⅴ (penicillin V)
非奈西林 (phenethicillin)
特点：耐酸，不耐酶
2,耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素苯唑西林 (oxacillin)
氯唑西林 (cloxacillin)
双氯西林 (dicloxacillin)
氟氯西林 (flucloxacillin)
特点：耐酶，耐酸半合成青霉素
3,广谱青霉素类氨苄西林 (ampicillin),匹氨西林 (pivampicillin)
阿莫西林 (amoxycillin)
特点：广谱，耐酸，不耐酶
4,抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林 (carbenicillin),磺苄西林 (sulbenicillin)
替卡西林 (ticarcillin)
呋苄西林 (flubenicillin),阿洛西林 (azlocillin)
哌拉西林 (piperacillin),美洛西林 (mezlocillin)
特点：广谱（ G-杆菌、绿脓杆菌）
5,抗 G-菌青霉素美西林 (mecillinam)
匹美西林 (pivmecillinam)
替莫西林 (temocillin)
特点：窄谱（ G-菌）。
第三节头孢菌素类抗生素药 物 抗 菌 谱 对?-内酰胺酶稳定性肾毒性 临床用途第一代
~噻吩,~唑啉
~氨苄,~拉啶
G+菌 部分稳定 较大 耐药金葡菌感染第二代
~呋辛,~孟多
~克洛
G+菌,G-菌厌氧菌 稳定 低 G
-菌感染第三代
~噻腭,~他定
~曲松,~哌酮
G+菌,G-菌厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定 无尿路感染严重感染第四代
~吡腭,~匹罗 G
-杆菌 较高稳定 无 替代第三代用于 G-菌感染一、药物发展趋势
1,抗菌谱广，杀菌力强
2,对?-内酰胺酶 稳定，不易产生耐药性
3,t?长，分布广，穿透力强
4,无肾毒性，过敏反应少
5,临床用途广泛二、第三代 头孢菌素类 的特点
1,作用机制相同
2,对?-内酰胺酶 稳定性高，不易产生耐药
3,抗菌谱广，抗菌作用强
4,过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (5~10%)
三、与青霉素类相比第四节非典型?-内酰胺 类抗生素头孢西丁 (cefoxitin)
拉氧头孢 (latamoxef)
亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 → 泰宁氨曲南 (aztreonam)
克拉维酸 (clavulanic acid)
+ 阿莫西林 → 奥格门汀,+ 替卡西林 → 泰门汀舒巴坦 (sulbactam)
+ 氨苄 → 优立新,+ 头孢哌酮 → 舒巴哌酮三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林第三十九章大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类汪晖（ 武汉大学医学院药理学系）
第一节 大环内酯类抗生素红霉素 (erythromycin) 麦迪霉素 (medecamycin)
吉他霉素 (kitasamycin) 交沙霉素 (josamycin)
乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin)
阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素 (roxithromycin)
克拉霉素 (clarithromycin)
共同特点抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：与核蛋白体 50 S亚基结合，抑制蛋白质合成耐 药 性：同类不完全交叉耐药与?-内酰胺类无 交叉耐药临床应用：呼吸道感染 (替代 )、软组织感染不良反应：毒性低二、常用药物
1,红霉素 (erythromycin) 代表药不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物广泛分布于组织、体液中难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄临床应用：呼吸道感染、软组织感染幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎不良反应：局部刺激性肝损害伪膜性肠炎麦迪霉素 (medecamycin)
吉他霉素 (kitasamycin)
交沙霉素 (josamycin)
乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin)
临床应用：
G+菌致呼吸道、软组织感染替代?-内酰胺类和红霉素
对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强
对支原体、衣原体等作用明显增强
耐酸、生物利用度高、血药浓高,t1/2延长新一代大环内酯类特点第二节 林可霉素类抗生素林可霉素 (lincomycin)和克林霉素 (clindamycin)
抗菌作用：抗 G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体 50S亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。
临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎含：万古霉素 (cancomycin)
去甲万古霉素 (demethylcancomycin)
替考拉宁 (teicoplanin)
抗菌作用：抗 G+菌、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染不良反应：毒性较大，严重为听力损害。
第三节 万古霉素类
202.114.104.243/jpkc/ylx/index.htm
一、抗微生物药与化学治疗学
(1) 定义,细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。
包括,抗微生物药 (antimiczobial drug)
抗寄生虫药 (antiparasitic drug)
抗癌药 (anticancer drug)
(2) 化疗目的
1,化学治疗学 (chemotherapy,化疗 )
药 物 机 体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机 体
(3) 评价指标化疗指数 (chemotherapeutic index,CI)
LD50/ED50 或 LD5/ED95
临床价值 ↑CI↑
药物治疗效果 ↑
对机体的毒性 ↓
2、抗微生物药物 (antimicrobial drugs)
(1) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。
包括,抗菌药 (antibacterial drugs)
抗真菌药 (antifungal drugs)
抗病毒药 (antiviral drugs)
(2) 评价指标
a,抗菌谱 (antibacterial spectrum)
窄谱抗菌药与广谱抗菌药
b,抗菌活性 (antibacterial activity)
抑菌药与杀菌药体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓度二、抗菌作用机制
1,抑制细胞壁的合成
2,影响胞浆膜通透性
3．影响胞浆内生命物质的合成
—— 影响叶酸代谢
—— 抑制核酸合成
—— 抑制蛋白质合成
N-乙酰胞壁酸前体
N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶 粘肽合成酶
N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽五肽复合物 脂载体 二糖复合物
—— 抑制细菌细胞壁的合成 ——
胞浆内 胞浆膜 细胞膜外磷霉素 →
环丝氨酸 ↗
↘ 万古霉素 ↓ 杆菌肽
↓
-内酰胺类
↓
—— 影响胞浆膜通透性 ——
氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药
→ 通过离子吸附作用
→ 与 G- 菌胞浆膜磷脂结合
→ 与真菌胞浆膜固醇类物质结合
→ 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成谷氨酸 食物
+ 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸
+
对氨苯甲酸 一碳单位
(PABA)
核酸合成
—— 影响叶酸代谢 ——
↑
磺胺砜类对氨水杨酸
↑
甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶喹诺酮类抑制 DNA回旋酶 → 复制受阻 → DNA合成 ↓
利福平抑制依赖 DNA的 RNA多聚酶 →转录受阻 →mRNA↓
—— 抑制核酸合成 ——
氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类 氯霉素类林可霉素类
︱
抑制细菌蛋白质合成
︱
氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合大环内酯类三,耐药性 (resistance)
耐 药 性 细菌对药物的敏感性较低或不敏感,致使药物疗效低或无效 。
分 固有耐药 和 获得耐药耐药机制 产生灭活酶改变药物靶位结构降低胞浆膜通透性改变代谢途径第三十八章
-内酰胺类抗生素汪晖（ 武汉大学医学院药理学系）
包括
1、青霉素类抗生素
2、头孢菌素类抗生素
3、非典型的?-内酰胺类抗生素第 一 节抗菌机制、影响因素及耐药性
1,与青霉素结合蛋白 (PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。
2,激活细菌自溶酶。
一、抗菌机制二、抗菌类型及影响因素影响因素
1,穿透屏障
2,酶水解屏障
3,和 PBPs 的亲和力
1,?-内酰胺酶的水解机制
2,?-内酰胺酶的牵制机制
3,PBPs发生改变
4,细菌细胞壁或外膜通透性改变
5,细菌自溶酶减少三、细菌耐药机制第 二 节青霉素类抗生素抗菌作用与抗菌谱 杀菌药
G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌
G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌厌氧杆菌等
G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体 苍白密螺旋体、钩端螺旋体天然青霉素体内过程 不耐酸主要分布细胞外液及组织间液主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用临床应用 链球菌感染性疾病
（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）
脑膜炎奈瑟菌等 引起的脑膜炎螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）
G+杆菌感染（破伤风、白喉等）
不良反应 毒性低常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）
预防措施
① 询问病史（用药史、过敏史、家族史）；
② 溶液现配 (过敏原,青霉噻唑蛋白、青霉烯酸 )；
③ 皮试；
④ 准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗 H1药等）。
哪些情况下不做皮试？
1,口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素 Ⅴ (penicillin V)
非奈西林 (phenethicillin)
特点：耐酸，不耐酶
2,耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素苯唑西林 (oxacillin)
氯唑西林 (cloxacillin)
双氯西林 (dicloxacillin)
氟氯西林 (flucloxacillin)
特点：耐酶，耐酸半合成青霉素
3,广谱青霉素类氨苄西林 (ampicillin),匹氨西林 (pivampicillin)
阿莫西林 (amoxycillin)
特点：广谱，耐酸，不耐酶
4,抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林 (carbenicillin),磺苄西林 (sulbenicillin)
替卡西林 (ticarcillin)
呋苄西林 (flubenicillin),阿洛西林 (azlocillin)
哌拉西林 (piperacillin),美洛西林 (mezlocillin)
特点：广谱（ G-杆菌、绿脓杆菌）
5,抗 G-菌青霉素美西林 (mecillinam)
匹美西林 (pivmecillinam)
替莫西林 (temocillin)
特点：窄谱（ G-菌）。
第三节头孢菌素类抗生素药 物 抗 菌 谱 对?-内酰胺酶稳定性肾毒性 临床用途第一代
~噻吩,~唑啉
~氨苄,~拉啶
G+菌 部分稳定 较大 耐药金葡菌感染第二代
~呋辛,~孟多
~克洛
G+菌,G-菌厌氧菌 稳定 低 G
-菌感染第三代
~噻腭,~他定
~曲松,~哌酮
G+菌,G-菌厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定 无尿路感染严重感染第四代
~吡腭,~匹罗 G
-杆菌 较高稳定 无 替代第三代用于 G-菌感染一、药物发展趋势
1,抗菌谱广，杀菌力强
2,对?-内酰胺酶 稳定，不易产生耐药性
3,t?长，分布广，穿透力强
4,无肾毒性，过敏反应少
5,临床用途广泛二、第三代 头孢菌素类 的特点
1,作用机制相同
2,对?-内酰胺酶 稳定性高，不易产生耐药
3,抗菌谱广，抗菌作用强
4,过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (5~10%)
三、与青霉素类相比第四节非典型?-内酰胺 类抗生素头孢西丁 (cefoxitin)
拉氧头孢 (latamoxef)
亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 → 泰宁氨曲南 (aztreonam)
克拉维酸 (clavulanic acid)
+ 阿莫西林 → 奥格门汀,+ 替卡西林 → 泰门汀舒巴坦 (sulbactam)
+ 氨苄 → 优立新,+ 头孢哌酮 → 舒巴哌酮三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林第三十九章大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类汪晖（ 武汉大学医学院药理学系）
第一节 大环内酯类抗生素红霉素 (erythromycin) 麦迪霉素 (medecamycin)
吉他霉素 (kitasamycin) 交沙霉素 (josamycin)
乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin)
阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素 (roxithromycin)
克拉霉素 (clarithromycin)
共同特点抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：与核蛋白体 50 S亚基结合，抑制蛋白质合成耐 药 性：同类不完全交叉耐药与?-内酰胺类无 交叉耐药临床应用：呼吸道感染 (替代 )、软组织感染不良反应：毒性低二、常用药物
1,红霉素 (erythromycin) 代表药不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物广泛分布于组织、体液中难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄临床应用：呼吸道感染、软组织感染幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎不良反应：局部刺激性肝损害伪膜性肠炎麦迪霉素 (medecamycin)
吉他霉素 (kitasamycin)
交沙霉素 (josamycin)
乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin)
临床应用：
G+菌致呼吸道、软组织感染替代?-内酰胺类和红霉素
对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强
对支原体、衣原体等作用明显增强
耐酸、生物利用度高、血药浓高,t1/2延长新一代大环内酯类特点第二节 林可霉素类抗生素林可霉素 (lincomycin)和克林霉素 (clindamycin)
抗菌作用：抗 G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体 50S亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。
临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎含：万古霉素 (cancomycin)
去甲万古霉素 (demethylcancomycin)
替考拉宁 (teicoplanin)
抗菌作用：抗 G+菌、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染不良反应：毒性较大，严重为听力损害。
第三节 万古霉素类
